神经科疑难病例——隐球菌脑膜炎.docx

病例4
病 史
女，69岁，右利手，近端肌无力、记忆减退、眩晕5年。
大约5年前患者出现爬楼梯困难，坐位站起费力，症状缓慢加重，过去几年中，提重物困难，但是仍能走动。4年前丈夫注意到患者出现间断的意识错乱和进行性记忆力减退，常常将物品放错地方，重复问题，对本来熟悉的环境陌生。近来，对许多以前喜好的活动丧失了兴趣。2年来，出现发作性旋晕，每次持续5分钟，每周发作2次，与体位变换无关，不伴呕吐、耳鸣、复视、构音障碍、吞咽困难和听力丧失等。
患者第一次就医是在一次教堂集会跌倒后，当时在走路中突然出现短暂眩晕，倒地，意识丧失几秒钟，继之意识错乱约10分钟，不伴自主神经症状，无尿便失禁、肢体动作和舌咬伤，被送往外院接受以下检查：血常规除白细胞3.6*109/L外余未见明显异常；生化检查CPK为375U/L；维生素B12和甲状腺功能正常；ANA（-）；RPR（-）；头颅MRI平扫示临近小脑蚓部双侧性长T2信号，解释为代谢异常或变性改变；颈椎MRI示轻度颈椎病改变；肌电图和神经传导测定未发现肌病证据。病人被送往我院进一步诊治。

既往史：20年前肺水肿，住院一周，胸部X光检查异常，被告知与小时候肺部疾病有关，其次可能与麻疹、百日咳有关， PPD（-），一名肺病学家考虑可能为结节病，但是没有活动性疾病的证据。因子宫内膜异位症行经腹全子宫双附件切除术，长期服用倍美力625mg/d。磺胺过敏。
个人史：否认吸烟及饮酒史，无药物滥用史。
家族史：周围血管病史，否认其他家族遗传病史。
系统回顾：无体重减轻，无咳嗽，否认血尿、黑便，无头痛。

内科系统体格检查
生命体征：BP156/72mmHg, HR72次/分 T99.1F（37.3℃） R12次/分。
全身查体：体型偏瘦，外表略显蓬乱。颈软，无淋巴结病和皮肤异常。心、肺、乳房等全身查体均正常。

神经系统专科检查
精神状态：神志清楚，注意力集中，查体合作。简易智能评分26/30分。言语流利，语言复述和理解力正常，无构音障碍，无观念性失用。
颅神经：
II：双侧视盘完整无异常。
III、IV、VI：眼外肌运动正常，未见眼球震颤。
V：正常。
VII：无面瘫征。
VIII：Weber、Rinne和Barany试验正常。
IX、X：正常。
XI：双侧胸锁乳突肌肌力4/5级。XII：正常。
运动系统：普遍性肌容积减少。上肢轻度齿轮样改变。肌力对称:四肢近端肌力4/5级，双上肢远端肌力4+/5级、屈肌较伸肌力弱，双下肢远端肌力4+/5级。
反射：肱二头肌、桡骨膜和膝反射对称活跃，双踝反射1+/4，双侧Babinski征阴性，下颌反射（－），眉间反射（＋），吸吮反射（－），掌颏反射（－）。
感觉系统： 针刺觉、轻触觉、振动觉和本体感觉正常。
共济运动：双侧轻度轮替运动障碍，余检查正常。
步态：不稳，双臂摆动略减少，转身困难，无慌张步态，无走路拖地，无反退步态，无翻身困难。
实 验 室 检 查
血常规：WBC3.33 k/ul（4.5-11.00 k/ul）, Lymphs21%（25-45%）, Baso2%（0-1 %）。生化：CL98meq/l（101-111 meq/l），余均正常。血管紧张素转化酶：11.0U（19.0-79.0 U）。ANA：（－）。载脂蛋白E基因型：E3/E3。维生素B12：957 pg/ml （180-960）。凝血时间：正常。叶酸：16.3 ng/ml（ >1.5 ng/ml）。抗原抗体血清学：曲霉菌抗体1:8（＜1:8）, 芽生菌抗体1:8（＜1:8）, 球孢子菌属抗体1:2（＜1:2）, 组织胞浆菌菌丝体1:8（＜1:8）, 组织胞浆菌酵母+ 1:64（＜1:8）。Lyme检测：Lyme EIAS：0.03（0.00-1.20）, Lyme PCR（-）,CSF Lyme IgG、IgM及GM均（-）。PPD：（-）。类风湿因子：<20IU/ml（0.0-20.0 IU/ml）。血沉：15mm/h（0-12 mm/h）。血清蛋白电泳：正常。梅毒血清学RPR：（-）。甲状腺功能：正常。
ECG：不正常，非特异性T波异常改变。HOLTER：窦性心动过缓，窦性心动过速，窦性心律不齐。QRS时限短。偶发房早伴二联律。3次阵发性室上性心动过速发作。偶发多源室早伴二联律。
超声心动图：左右心房房腔轻度增大，主动脉根直径正常上限，升主动脉直径正常上限，二尖瓣瓣膜轻度肥大。中度心包积液。
脑脊液检查：1、曲霉菌抗体1:32（＜1:8）, 芽生菌抗体1:2（＜1:8）, 球孢子菌属抗体1:2（＜1:2）, 组织胞浆菌菌丝体1:8（＜1:8）, 组织胞浆菌酵母1:32（＜1:8），念珠菌抗原（-）,隐球菌抗原（-）。2、生化、常规和VDRL：黄色，糖22（40-70 mg/dL）, 蛋白1031（15-55 mg/dL）, 红细胞48（/mm3）, 白细胞20（0-5/mm3）, 单核细胞:可见（/mm3）, 中性粒细胞比例4%,淋巴细胞比例84%,单核细胞比例12%, VDRL（-）, ACE 11（19.0-79.0U）。3、F抗酸杆菌培养：（-）。CSF真菌培养：分离出新型隐球菌。CSF普通菌培养：1） 少量白细胞，2） 未见微生物，3） 无菌生长。4、细胞学：未见恶性肿瘤细胞。可见淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和红细胞。 淋巴细胞分类:大部分为T淋巴细胞。CD4/CD8比例略增高。B淋巴细胞太少以致不能发现一个克隆种群，很可能不存在B淋巴细胞。
CSF电泳：

CSF电泳
正常参考范围范围
病人测定值
总蛋白
15.0-55.0 mg/dL
1031
球/白蛋白比例
0.00-0.23
0.94
IgG指数
0.01-0.60
4.27
IgG合成率
0.00-3.30 mg/d
1317.13
Q-白蛋白
2.40-8.10
76.04
脑脊液IgG
mg/dL
293
脑脊液Alb
mg/dL
311.0
血IgG
696-1488 mg/dL
902
血Alb
3640-5304 mg/dL
4090
外观
无色透明
浅黄色
总结：脑脊液检查明显异常，血脑屏障完全破坏改变，总蛋白升高至1031 mg, 前白蛋白明显减少,Q白蛋白明显升高至76，此外，γ球蛋白也明显升高，IgG合成率和IgG指数提示局部IgG生成增加， HRE检查至少可见3-4条多克隆和寡克隆γ球蛋白区带。

EEG：枕部背景活动9-10Hz，前部导联可见18-22Hz低波幅活动。睡眠：未见局灶和偏侧特征，在短时轻睡期间未见异常波形。印象：正常变异范围。
肌电图：双下肢，左上肢，双侧躯干肌电图检查正常。

纤颤电位
正锐波
束颤电位
波形
其它
右下肢

股内侧肌，胫前肌，腓肠肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2 mV

股外侧肌，半腱肌
0
0
0
大力收缩完全正常
等电位、正常时限多相波
臀小肌
0
0
0
缺少自愿用力评价受限

右侧躯干

胸脊旁肌中段
0
0
0

左上肢

三角肌，肱桡肌，第一背侧骨间肌，指总伸肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2 mV

二头肌
0
0
0
大力收缩完全正常
等电位正常时限多相波
三头肌
0
0
0
大力收缩完全正常
10-25% 正常时限多相波
中斜方肌
0
0
0
轻度减小，单个firing 单位，速率小于30/sec

左下肢

胫前肌，拇短展肌
0
0
0
完全正常，大力收缩波幅1-2 mV

趾短伸肌
0
+1
0
大力收缩完全正常

左侧躯干

中胸段脊旁肌
0
0
0

神经传导测定：右侧正中神经、腓总神经、胫神经运动神经传导速度正常。右侧腓肠神经、背侧腓肠神经感觉神经传导速度正常。
右侧运动
F wave
D lat
P lat
Dist
D Amp
P Amp
MCV
正中神经

2.40
6.60
23.00
7.00
7.00
54.76
腓总神经

3.70
12.10
40.00
2.00
2.00
47.62
胫神经

4.70
13.60
39.00
4.00
4.00
43.82
右侧感觉
D lat
P lat
D Amp
P Amp
D Dist
P Dist
SCV
正中神经 II
3.00

15.00

13.00

正中神经-掌
1.80

60.00

8.00

尺神经 V
2.60

10.00

11 .00

腓肠神经
3.20

15.00

14.00

43.75
背侧腓总神经
3.40

10.00

14.00

41.18
胸部X光片：双肺门和右肺上叶密度增高，广泛纤维化、瘢痕化和局部淋巴结钙化。胸片所见提示陈旧性疾病，尤其是尘肺。无活动性浸润或活动性疾病的迹象，但指出需要与老片或CT对比进一步评估。左室突出，心脏肥大。（见图4-2）

图4-1 胸部X光片

颈椎X光片：C4-5和C5-6椎间隙慢性退行性变窄，伴重叠性椎关节强硬骨刺形成，无颈椎椎管狭窄。相应水平重叠性双侧椎骨钩突强硬骨刺形成。
胸椎X光片：无压缩性骨折和骨组织破坏。纵隔和肺野可见大量的钙化淋巴结。
腰椎X光片： 轻度脊柱侧弯凸面向右。L4相对于L5前滑脱，看起来像自然退化，L5-S1椎间隙中度狭窄。 双侧L4-5和L5-S1关节面慢性退行性骨关节炎改变，右侧严重。
胸部CT增强：1、中上肺可见广泛融合性肺密度增高改变，符合致密性肺纤维化和瘢痕化。左上叶可见肺大泡，相应的肺容积丧失。肺门和纵隔可见广泛的结节状钙化。在所有的可能性中，以上改变最类似间尘肺和陈旧性肺结核。2、未发现急性浸润，无团块和新生物。3、中度心包积液。印象：中度心包积液；慢性肺疾病。（见图4-2）

图4-2 胸部CT增强
头颅MRI：1）整个蛛网膜下腔可见一定程度的弥漫性软脑膜增强，脑干周围和下丘脑周围鞍上池为著。 2） 颅内软脑膜增强支持慢性弥漫性软脑膜病变，炎症，肉芽肿，或者低分化肿瘤（可能性较小）。3） 右侧基底节下方可见一腔隙。（见图4-3）

平扫（轴位）
增强（轴位）
增强（冠状位）

图4-3 头部MRI
增强（冠状位）
增强（轴位）

颈椎MRI：C3-4 和C5-6 水平非特异性椎关节改变，无椎间盘突出和脊髓压迫。无小脑扁桃体下疝畸形（Arnold-Chiari畸形）和脊髓空洞。下段颈髓至T4水平胸椎椎管背面可见软脊膜增强，提示慢性软脊膜炎症病变和/或蛛网膜粘连。
胸椎MRI：椎管后部T7至T9水平胸髓软脊膜呈现斑片状，并有一定程度的模糊增强，未造成椎管狭窄和胸髓压迫。同一水平胸髓内可见局灶纵行异常信号，无肿瘤性膨胀改变。鉴别诊断包括慢性软脊膜病变、炎症或者肉芽肿、播散性肿瘤性疾病以及可能性较小的脊膜瘤（见图4-4）。
腰椎MRI： 腰椎骨髓非特异性信号改变，最可能是骨质减少和退行性病变的混合改变。L4-5水平非特异性椎关节强硬肥大改变，很可能与关节面的退行性病变、滑膜肥大和弥漫性纤维环膨胀有关。L3-4椎间盘纤维环非特异性强硬膨胀，无椎间盘突出。

平扫（矢状位）
增强（矢状位）
增强（轴位）
图4-4 胸椎MRI
.
总 结 和 讨 论
诊断：新型隐球菌脑膜炎（Cryptococcus Neoformans Meningitis）
本例病人最初就医是由于记忆减退和可能的肌病，没有提供最初就诊医生的评估资料。
记忆力减退和痴呆的一个常见原因是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），一种神经退行性疾病，表现为进行性智能和社会功能衰退，根据隐袭起病进行性记忆力减退的临床病史，神经心理测验的证实，病史和检查无其他可以解释痴呆的疾病，包括其他神经系统变性病，可以诊断很可能的AD。鉴别诊断包括科萨科夫综合征（Korsakoff's psychosis）、假性痴呆、恶性贫血、甲状腺疾病、AIDS痴呆以及感染，例如神经梅毒、脑肿瘤和多发脑梗死性痴呆等。多发脑梗死状态是痴呆的第二个常见原因，常见于高血压、糖尿病和其他有血管病危险因素的病人，与AD不同，多发性脑梗死症状常呈现阶梯状进展，然而，本例病人有一过性眩晕和晕厥发作的病史，因此必须考虑到缺血性因素。由于她的临床症状表现为慢性进行性，缺乏中风的任何病史和体格检查证据，鉴别诊断考虑到可能的AD，进一步的神经心理测验符合AD，常规实验室检查正常除外了其他导致痴呆的原因。
根据肌无力的病史和体格检查，也考虑了肌病和痴呆的双重诊断。AD和包涵体肌炎有共同的神经病理特点，例如ß淀粉状蛋白多肽沉积。但是，肌电图和神经传导测定无肌病的证据，MRI和脑脊液的异常所见不支持AD。
头颅MRI所见脑干周围和鞍上池脑膜增强提示慢性软脑膜疾病，例如炎症、肉芽肿或肿瘤性疾病。腰穿示脑脊液黄色、蛋白高、糖低、淋巴细胞增多，结合MRI所见可以考虑结节病、淋巴瘤或慢性感染（例如结核或组织胞浆菌病）。胸部X光片示双侧肺门周区密度增高纤维化瘢痕形成，符合慢性肉芽肿性疾病，CT扫描证实以上所见，未发现任何活动性疾病。追问病史，病人透露因为可能的结节病被一名肺脏学家随访多年，尽管没有任何活动性疾病的证据，也没有正式的诊断和治疗。作为晕厥评价的一部分，超声心动图示中度心包积液，与鉴别诊断一致，诊断性心包穿刺未发现感染和结节病的证据。在进行PPD试验同时进行了念珠菌、破伤风毒素和发癣菌试验，结果只有念珠菌呈阳性反应，不支持结核和结节病（结节病病人往往缺乏细胞免疫反应性）。
还考虑过淋巴瘤，但是体格检查、血常规、胸部CT和脑脊液细胞学不支持。曾打算行支气管镜检加肺活检术，但由于潜在的风险，我们选择了等待最终的脑脊液培养结果。组织胞浆菌病抗体血清1:64（阳性），脑脊液1:32（阳性），血清和脑脊液隐球菌抗体均阴性。然而，2次腰穿都仅培养出新型隐球菌。当然病人可能过去患过肺组织胞浆菌病，并伴有血-脑脊液屏障改变，脑脊液效价升高。但是目前没有活动性组织胞浆菌病证据。另一种可能性是效价反应了交叉反应性和假阳性结果。有报道经活检证实，免疫活性的病人，在慢性低度感染或疾病早期，可以存在隐球菌抗原假阴性。可以用宿主应答抑制了荚膜形成可察觉的抗原反应解释。
根据以上结果，病人收入院，静脉注射两性霉素治疗。已知结节病影响免疫系统，降低免疫功能，是隐球菌脑膜炎的危险因素之一。结合病人肺脏病史、胸部CT检查和肌无力，考虑病人伴随结节病，但由于没有活动性疾病的证据，血和脑脊液ACE正常，没有给予治疗，如果需要，这类病人可以考虑给予强的松治疗。一些研究表明，在抗真菌治疗结束以前，停止每日皮质类固醇治疗或改为隔日疗法，不增加感染复发的风险，如果抗真菌治疗结束以后，每日应用20mg或以上剂量的强的松治疗，感染常常复发。
总之，病人的症状可以很好的用慢性隐球菌脑膜炎解释，认知功能障碍是本病常见的症状，眩晕和其他局灶性神经功能缺损也常见，多发神经根受累可以导致弥漫性无力。本病尽管有30％发生于有免疫能力的病人，但是必须密切随访注意潜在的危险因素。最重要的是，本例病人提示对于痴呆病人，进行全面的评估包括影像学检查和腰穿以寻找任何可治病因的重要性。
综述：隐球菌脑膜炎
Kathryn Copeland, M.D.
流行病学和病理
新型隐球菌是一种有荚膜的酵母样真菌，广泛存在于自然环境中。生存环境包括土壤、桉树属树林、鸽子排泄物等。人类通过吸入感染，但是肺部的孢子数量通常由细胞介导的免疫反应控制，是什么决定吸入的颗粒物导致感染尚不清楚，认为与吸入颗粒物的量、荚膜的大小以及特殊菌株的毒力等相关,当酵母侵入组织形成巨大的粘液样荚膜保护菌体避开宿主防御系统时，感染发生。隐球菌病常常发生于细胞免疫系统低下的病人，例如AIDS、类固醇激素治疗、器官移植后的免疫抑制、淋巴增殖性疾病、糖尿病、结核、结节病等。但是仍有30％的隐球菌病发生于无已知危险因素的病人。
感染可能一直局限于肺部，但是播散并不少见，一般为血源性播散，任何器官均可受累，但是易侵犯中枢神经系统，据推测这与微生物利用神经组织内儿茶酚胺的能力相关。脑膜炎是隐球菌病最常见的表现类型。
机体对隐球菌感染的病理反应不一。在中枢神经系统，可以是大脑内孤立的酵母细胞聚集，看起来像粘液样囊肿；也可以无细胞反应；也可以有活动性炎症，如从多形核白细胞增多到肿瘤样肉芽肿和纤维反应，中枢神经系统血管周隙可以充满酵母细胞不伴或伴轻微的炎症。
临床表现
脑膜炎通常开始于病原体侵入蛛网膜下腔时。典型的隐球菌脑膜炎表现为亚急性脑膜炎，自发加重和缓解或表现为脑膜脑炎。慢性头痛是最常见的症状，伴发热和不适。明显的脑膜刺激症状和体征如颈强直比较少见，约见于1/3的病人。40％的病人有恶心、呕吐。少部分病人有嗜睡、精神症状、人格改变、记忆丧失和颅神经麻痹等症状。局灶性神经症状或癫癎发作约见于10％的病人。偶尔，可能呈急性病程，迅速发展至昏迷。由于临床表现往往为非特异性，因此常常在明确诊断前延误几周或几个月。
诊断
脑脊液指标：隐球菌脑膜炎一般通过腰穿诊断，压力往往升高，脑脊液指标往往不正常。白细胞计数中度升高，但很少超过800 /mm3，分类通常显示单核细胞占优势，少数病人嗜酸粒细胞增多。蛋白升高，往往达500 mg/dl以上，糖通常降低（10-40 mg/dl），疾病的早期这些指标可以正常。AIDS病人患有隐球菌脑膜炎时，在整个病程中脑脊液指标可以完全正常，但是病原体特异性检查几乎总是异常。50-70％的病例墨汁染色阳性，几乎所有的病例脑脊液培养阳性。
抗原效价：90％以上的病例血清和脑脊液隐球菌抗原效价升高。感觉上血清抗原远较脑脊液抗原更敏感，总体上报道99％的病例呈阳性。有报道少部分免疫缺陷的病人，在病程的早期、慢性低度感染或治疗后，抗原呈假阴性。有人提出正常宿主反应可以产生多形核白细胞反应，充分阻止荚膜的形成，从而掩盖了可测抗原。
随访
尽管抗原效价与酵母菌的数量直接相关，但是动态观察脑脊液和血清隐球菌抗原效价的意义一直存在争论。在AIDS病人，大部分数据显示经治疗后抗原水平不能预测复发的风险，并且抗原效价的降低和预后也没有相关性。经过急性或抑制治疗后，尽管脑脊液抗原效价降低，也常常出现临床恶化。但是，所有病人在急性期治疗过程中，如果抗原效价不变或升高，则提示真菌对治疗反应差，或者经过免疫抑制治疗后复发时抗原效价增高提示临床预后不良。总体说来，经过急性期的治疗，重复腰穿检查非常重要，观察指标包括压力、细胞数、糖和隐球菌负荷。然而，尽管复发的病例往往是具有症状的病例，但是，仅仅对于有症状的病例进行复查腰穿还存在争议。
预后
高死亡率的相关因素包括：异常精神状态，病初脑脊液抗原效价大于1:1,024。同样，通过对比治愈和死亡的病例，发现病初脑脊液参数包括压力升高、墨汁染色阳性、糖低于20 mg/100 ml，白细胞低于20 /mm3等提示预后不好。脑脊液糖低持续超过4周是对治疗没有反应的独立预测因子。
治疗
如果不予治疗，隐球菌脑膜炎几乎总是致命的。在一组1952例未经治疗的病人，70％在诊断后3个月内死亡，86％在1年内死亡，共有15人存活2年以上，仅1例病人生存了13年。
除了免疫抑制病人之外，治疗选择6周的二性霉素联合氟胞嘧啶。在AIDS病人，治愈是不可能的，需要长期治疗，治疗药物同前，理想的疗程尚不确定，根据病人的临床状态决定，大部分治疗6-10周或者长期口服氟胞嘧啶维持治疗直至总量达1克。
（卢强 翦凡）
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