光动力治疗肿瘤.pdf

http:/-1-光动力治疗肿瘤 王洪武 北京煤炭总医院肿瘤微创治疗中心 摘 要：摘 要：光动力治疗(PDT)是利用光敏剂在体内特异地潴留于肿瘤组织内,再在特定激光的激发下发生光化学反应,从而靶向破坏肿瘤细胞。PDT 已广泛应用于空腔器官、皮肤及脑肿瘤的治疗，能快速缓解梗阻症状，减少肿瘤复发。关键词：关键词：光动力治疗 肿瘤 光动力治疗（Photodynamic Therapy,PDT）是 20 世纪 70 年代末开始形成的一项治疗肿瘤新技术，目前在美国、英国、法国、德国、日本等不少国家已经获得国家政府相关部门的正式批准，成为治疗肿瘤的一项常规手段。光动力疗法属光医学范畴，其作用基础是光动力效应。在光化学反应中，有一种分子只吸收光子，并将能量传递给那些不能吸收光子的分子，促使其发生化学反应，而本身则不参与化学反应，恢复到原先的状态，这种分子称为光敏剂。由光敏剂引发的光化学反应称为光敏反应。通常，人们把有氧分子参与的伴随生物效应的光敏反应称为光动力反应，而把可引发光动力反应破坏细胞结构的药物称为光动力药物，即光敏药物。目前已有四种光敏药物获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，即 Photofrin（通用名 porfimer sodium）、Visudyne（通用名 verteporfin，或化学结构简称 BPD-MA）和 5-氨基酮戊酸（5-aminolaevulinic acid，ALA）和 Foscan。光动力效应的三要素是光敏剂、照射光和氧。由于 PDT 是在活体上进行的，活体组织又是含氧的，所以在临床实际工作中对 PDT 的主要影响因素是光敏剂和照射光。照射光常采用可见红光，目前常用 630nm 或 650nm 激光。目前在肿瘤光动力治疗中临床常用的激光器为半导体激光器。如CeralasTM PDT 630半导体激光仪系德国生产，已于2003年在我国注册。现国产高功率 630 氦氖光动力激光治疗仪也在临床广泛应用。1、PDT 杀伤肿瘤的体内作用机制杀伤肿瘤的体内作用机制 PDT 对体内肿瘤的杀伤机制较为复杂，它与光敏剂的种类、生物学特性、组织含氧的程度以及光敏剂与肿瘤相结合的状态等多种因素有关。（1）PDT 对肿瘤细胞的影响：PDT 对肿瘤细胞有直接杀伤作用，但在 PDT 治疗肿瘤时，有的以直接杀伤肿瘤为主，有的可导致癌细胞凋亡。（2）PDT 对微血管的影响：PDT 的光敏反应可造成微血管破坏，激活血小板及炎性细胞，导致炎性因子释放，引起血管收缩、血细胞滞留凝集、血流停滞造成组织水肿、缺血、缺氧，从而杀伤肿瘤。（3）PDT 对间质的影响：间质是肿瘤细胞生长的“瘤床”，对物质扩散、运输核新生血管形成具有重要作用，间质中光敏剂含量很高，PDT 对间质的破坏，对于防止肿瘤的残留或复发很重要。（4）PDT 尚可继发抗肿瘤免疫反应。光照 1 天后，病变组织开始变性坏死。在食管癌或支气管癌的 PDT 治疗中，坏死脱落的组织碎块有可能使本已梗阻的支气管腔或食管腔的梗阻加重甚至完全堵塞，加重患者的呼吸困难和进食困难。所以在光照后的第二、三天应对患者进行一次内镜下清创，将坏死组织取出，使管道通畅，同时对疑有残留的区段再进行一次强化光照。病变小而薄的，照光后 12 周内就可完全愈合。1 周后复查，如仍有肿瘤残存，可加半量光敏剂重复照光 12次。病变大而深的，往往需要 12 个月的时间方能逐渐愈合。1 个月后复查，如仍有病灶残留或缓解后又复发，可进行第 2 个疗程治疗，其药量和照光剂量与第 1 个疗程相同。在 PDT 光照区内的肿瘤组织，由于光敏剂浓度高、光剂量足，产生很强的细胞毒效应，http:/-2-受到严重破坏。但这种细胞毒效应仅仅发生在光照区内，持续时间短，不会向体内其它部位散逸，在实际应用中较安全。PDT 引发的病变组织破坏，作用过程相当缓和，对痛感神经的理化刺激是很轻的，一般只引起轻度的不适，无疼痛感觉。PDT 使用的激光器，虽然总输出功率相当高，但经专用光纤传输并散射开后，投照到病变组织表面时，光的功率密度已经减弱很多，不会直接灼伤组织，甚至不会引起热的感觉。2、治疗方法治疗方法 PDT 分两步完成。首先给患者光敏剂（必要时给药前需做过敏试验），给药后避光。然后，对病灶区进行激光照射。3、照射剂量、照射剂量 照射功率密度一般为 100250mW/cm2，能量密度为 100500J/cm2，视肿瘤的类型、大小、部位等具体情况而定。4、适应证 4、适应证 PDT 是基于特定病变组织能较多地摄取和存留光敏剂，光辐照后发生强烈的光动力效应，彻底破坏病变组织。只要这些病灶处于激光光纤能够抵达照射的范围，就可成为 PDT的适应证，特别适用于年老体迈或有手术、放、化疗禁忌的病人，或术后、放疗后复发的病人：1）消化科：食管癌、胃癌、结肠癌及癌前病变、胆管癌，但管腔未完全梗阻者，效果较好。2）呼吸科：中央型肺癌，支气管腔内生长为主或术后残端复发者效果较好。3)五官科：鼻咽癌放疗后局部复发者，口腔癌，喉癌及黏膜白斑，重度不典型增生 4)泌尿科：膀胱癌，前列腺癌。5)妇科：官颈癌，子宫内膜癌，尖锐湿疣。6)神经外科：脑部恶性肿瘤切除术中的术野照射，各部位恶性肿瘤切除术后的残端复发或术野的预防性照射。7)皮肤科：皮肤癌，银屑病。5、禁忌证、禁忌证（1）血卟啉症及其它因光而恶化的疾病。（2）已知对卟啉类或对任何赋形剂过敏者。（3）肿瘤已侵犯大血管及邻近主要血管。（4）计划在 30 天内行手术治疗者。（5）存在眼科疾病需在 30 天内需要灯光检查者。（6）现在正在用光敏剂进行治疗。（7）光纤无法到达部位的肿瘤。（8）气管肿瘤致重度狭窄者。（9）食管癌合并食管静脉曲张者。6、光动力疗法的优点：、光动力疗法的优点：与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，光动力疗法具有如下重要优点：（1）创伤性小：）创伤性小：借助光纤、内窥镜和其它介入技术，可将激光引导到体内深部进行 治疗，避免了开胸、开腹等手术造成的创伤和痛苦。治疗时间短，4872h 即可发生作用。（2）适用性好：）适用性好：对肿瘤细胞具有相对选择性和组织特异性，但对不同细胞类型的 癌组织都有效，适用范围宽；而不同细胞类型的癌组织对放疗、化疗的敏感性可有较大的差异，应用受到限制。（3）靶向性准：）靶向性准：PDT 的主要攻击目标是光照区的病变组织，对病灶周边的正常组 http:/-3-织损伤轻微，这种选择性的杀伤作用是许多其它治疗手段难以实现的。（4）可重复治疗：）可重复治疗：癌细胞对光敏药物无耐药性，病人也不会因多次 PDT 而增加毒 性反应，所以可作多疗程，无药物耐受性。（5）可姑息治疗：）可姑息治疗：对晚期肿瘤患者，或因高龄、心、肺、肝、肾功能不全、血友病而 不能接受手术治疗的肿瘤患者，PDT 是一种能有效减轻痛苦、提高生活质量、延长生命的姑息性治疗手段。（6）可协同手术治疗：）可协同手术治疗：冷光化学反应，不影响其它治疗，与手术、放疗和化疗有相辅 相成作用。放疗、化疗或手术均不排除 PDT，所有接受 PDT 的病人均可同时应用传统治疗。对某些肿瘤，先进行外科切除，再施以 PDT，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会，提高手术的彻底性；对另一些肿瘤，有可能先做 PDT，使肿瘤缩小后再切除，扩大手术的适应证，提高手术的成功率。如如果果病病人人已已作作过过放放疗疗,需需等等 2 2 4 4 周周后后再再作作 P PD DT T。如如果果病病人人做做 P PD DT T后后需需再再作作放放射射治治疗疗，需需要要等等 1 1 个个月月以以后后进进行行。P PD DT T 可可以以和和化化疗疗同同时时或或序序贯贯进进行行。（7）可消灭隐性癌灶：）可消灭隐性癌灶：临床上有些肿瘤，如膀胱移行细胞癌，在主病灶外可能有散在 的肉眼看不见的微小癌巢，常规治疗手段只能去除主病灶，对隐性癌巢无能为力，但用 PDT采取全膀胱充盈后表面照射的方法，消灭可能存在的所有微小病变，从而大大减少肿瘤复发的机会。（8）可保护容貌及重要器官功能：）可保护容貌及重要器官功能：对于颜面部的皮肤癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌、视网膜母细胞瘤等，应用 PDT 有可能在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少对发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后容貌少受影响、保持器官外形完整和正常的生理功能。（9）毒性低微：）毒性低微：毒性低，安全，不会引起免疫抑制和骨髓抑制。进入组织的光动力药 物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤肿瘤细胞，是一种靶向治疗的方法。人体未受到光辐照的部分，并不产生这种反应，其它部位的器官和组织都不受损伤，也不影响造血功能，因此光动力疗法的毒副作用是很低微的，治疗后病人恢复迅速，缩短住院时间。7、临床应用、临床应用（1）食管、胃肠道肿瘤）食管、胃肠道肿瘤 PDT 疗法为消化道的早、晚期肿瘤的根治、姑息治疗都提供了新手段。对上消化道较大的肿瘤的 PDT 前，可采用高功率激光切除病灶，减少病灶厚度，再行 PDT，常可提高疗效。对于经超声胃镜检查确认为浅层损害的食管癌病灶，采用内镜下 PDT 可能达到完全治愈。对于无法实施外科切除的中晚期梗阻性病变，采用内镜下 PDT，必要时以放疗协同，或辅以食管支架，可达到缓解梗阻、消除或减轻吞咽困难、控制病情、延长生命的目的，是一种较好的姑息疗法。据观察，胃癌 PDT 治疗 1 周后，镜下见肿瘤组织及其周边组织高度充血、水肿，原有管腔反而狭窄（与组织水肿有关），肿瘤表面溃烂。2 周及 4 周后镜下见肿瘤及周边正常组织充血水肿好转，肿瘤表面溃烂，上敷厚白苔，触之有腐烂组织脱落，管腔明显扩大。病理可见癌细胞普遍变性坏死，有空泡形成。目前认为，PDT 尤其适用于治疗结直肠腺瘤和小的癌肿。PDT 治疗结直肠癌的优点是愈合过程中不会引起疤痕性狭窄，因为胶原未被破坏，故不会减少结肠的机械性张力。临床研究表明，在内镜下或经皮放置光导纤维，可控制胰癌、胆管癌等。（2）呼吸系统肿瘤）呼吸系统肿瘤 鼻咽癌：鼻咽癌：鼻咽癌是常见的头颈部恶性肿瘤，目前放疗为其首选方法。有少数患者出现癌复发或癌残留，不宜再做放疗或手术，PDT 则可以作为很好的补充手段。支气管癌：支气管癌：支气管癌是呼吸道的高发肿瘤，对于经纤维支气管镜检查确认的早期非小细胞肺癌，采用镜下 PDT 可达到完全治愈。对部分中晚期癌，采用该疗法可达到疏通管腔改善呼吸http:/-4-功能的姑息目的，有些患者可获得病情控制，为外科切除创造条件。胸膜、腹膜间皮瘤：胸膜、腹膜间皮瘤：PDT 与外科切除结合，可明显提高疗效。（3）口腔颜面部癌：）口腔颜面部癌：PDT 由于其良好的选择性杀伤特点，用于口腔颌面部癌的治疗可收到很好的效果，特别适用于病灶局限、浅表、无淋巴结转移,全身情况较差而不能耐受手术的高龄患者。（4）膀胱癌：）膀胱癌：PDT 对空腔动力器官生理特点的影响较小、术后不留瘢痕,可用于治疗膀胱原位癌和难治性、复发性表浅膀胱癌等，在进行手术切除全膀胱之前,有必要先进行PDT。近年来采用 PDT 防止膀胱癌的术后复发，通过光动力作用杀灭微小的甚至肉眼尚难以观察到的癌灶或癌前病变，从而减少复发的机会，效果显著，一般能将术后 2 年复发率降低到 15%20%，甚至接近 10%。（5）脑瘤：）脑瘤：临床上大多将 PDT 作为手术切除的辅助治疗措施。PDT 对胶质瘤有特殊治疗作用，因为肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力，PDT 能明显延长脑胶质瘤患者的无瘤生存期和改善生存质量，是一种治疗恶性脑胶质瘤的有效方法。（6）体表癌：）体表癌：体表癌的治疗是光动力临床研究的开创性工作，目前皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌的治愈率可达 90%以上，痊愈后外表可获得较好修复。PDT 对发生于眼睑、口鼻周围等颜面部的恶性肿瘤，常可收到既治愈疾病又保全或尽量少影响容貌的效果。对于早期阴茎癌，PDT 也已成为清除癌病灶又能保全生殖器官结构和功能完整的最佳选择之一。对于乳腺癌切除术后皮下转移结节、肛周肿瘤扩大切除术后的癌残留、爱滋病相关Kaposi 肉瘤等体表恶性肿瘤，也获得良好效果。（7）妇科肿瘤：（7）妇科肿瘤：应用 PDT 可治疗阴道和外阴部癌、子宫颈原位癌、阴道转移癌等。（8）癌前病变：）癌前病变：PDT 以其选择性杀伤的独特优点，已成为治疗癌前病变的首选方法之一。它具有很强的针对性和可很好的可操作性，也容易避免对所在器官组织的过度损伤。国内外的临床实践证明，PDT 治疗食管的癌前病变如食管鳞状上皮不典型增生或 Barrett 食管改变、胃黏膜的异常化生、支气管黏膜上皮的不典型增生、膀胱黏膜上皮的移行细胞不典型增生，都能大大降低癌变的发生率，成为一种积极预防癌症发生的有效方法。（9）良性疾病：）良性疾病：某些良性疾病的受损组织，也具有较强的摄取 PDT 药物的特性，从而为 PDT 的应用提供了可能性，如老年性眼底黄斑病变、鲜红斑痣、银屑病、红斑狼疮和某些病毒性皮损等，初步结果有效，应用前景看好。8、并发症预防与处理、并发症预防与处理 光动力疗法的主要不良反应是光过敏。所有接受 Photofrin 患者的皮肤在 30 天内均呈现光敏性。一般认为，光过敏反应发生率 22%，水肿 22%，支气管狭窄 11%，咳嗽 9%，溃疡 9%，呼吸困难 7%。程度均属轻微至温和。参考文献参考文献 1 Mathur PN,Edell E,Sutedja T,et al。Treatment of Early Stage Non-small Cell Lung Cancer Chest.2003;123:176S-180S 2 Litle VR,Luketich JD，Christie NA，et al.Photodynamic therapy as palliation for esophageal cancer:experience in 215 patients Ann Thorac Surg 2003;76:1687-1693 http:/-5-3 Fritsch C,GoerzG,Ruzicka T。Photodynamic Therapy in Dermatology Arch Dermatol.1998;134:207-214.4 Meads C and Hyde C。Photodynamic therapy with verteporfin is effective,but how big is its effect?Results of a systematic review。Brit J Ophthalmol 2004;88:212-217 Photodynamic therapies in malignancies Wang Hongwu Beijing Coal General Hospital Abstract Photodynamic therapy(PDT)utilizes a photosensitizing agent,light,and oxygen to endoscopically ablate cancer cells.It is a therapeutic option available for both palliation of late obstructing endoluminal cancer,and primary treatment of early radiographically occult cancers.It could be widely used to maintain palliation of malignant dysphagia,dyspnea,and a multimodality treatment approach in respiratory tract,digest tract and other luminal,brain and skin cancers.Keywords:Photodynamic therapy Therapeutic option Neoplasmas