水通道蛋白AQP4在中枢神经系统和脑水肿.pdf

2 3 4 s p e c i f i cD N Ao fb e r p e s v i m s e sb ym u l t i p l C Xg e n o m ea m p l i f i c a t i o n J JV i r o lM e t h o d s 1 9 9 7，6 6(1)：3 9 5 0 1 8M o s q u e r aM D M，O r yF D，M o r e n oM，e ta 1 S i m u l t a n e o u sd e t e c t i o no fm e a s l e sv i r u s r u b e l l av i r u s a n dp a r v o v i r u sB 1 9b yu s i n gm u l t i F I l e xP C RlJJ JC l i nM i c r o l，2 0 0 2，4 0(1)：1 1 1 1 1 6 1 9 D o m i n g u e sR B，L a k e m a nF D，M a y oM S，e tu Z A p p l i c a t i o no fc o m p e t i-l i v eP C R t oC e r e b r e s p i n a lf l u i ds a m p l e sf r o mp a t i e n t sw i t hH e r p e ss i m 堕堂堡姿!Q 鲤至箜!鲞箜!塑丛!i 型垦!业地!熊!Q 塑!：!塑!：!p l e xe n c e p h a l i t i s l JJ jC l i nM i c r o l，1 9 9 8，3 6(8)：2 2 2 9 2 2 3 4 2 0 IV a l l e yM，N a nM E，B a r r i c kS，e ta 1 P e r f o r m a n c eo ft h eA f f y m e t r i xg e n e c h i pP R T 4 4 0p l a t f o r mf o ra n t i r e t r o v i r a ld r u gr e s i s t a n c eg e n o t y p eo fh u m a ni u l l n n n o d e f i c i e n c yv i r u st y p e1c l a d e sa n dv i r a li s o l a t e sw i t hl e n g t hp o l y m p o r p h i s m s J j JC l i nM i c r o b i o l，1 9 9 9，3 7(8)：2 5 3 3-2 5 3 7 收稿日期：2 0 0 3 0 9 0 4 修回日期：2 0 0 3 1 2 2 7水通道蛋白A Q P 4 在中枢神经系统和脑水肿关键词：脑水肿；水通道蛋白；水通道中图分类号：R 7 4 2文献标识码：A文章编号：1 0 0 6 2 0 8 4(2 0 0 4)0 4 0 2 3 4 0 2杨晓文(综述)，肖桃元(审校)(中国人民解放军第三军医大学中心实验室，重庆4 0 0 0 3 8)一般认为水的跨膜转运有两种方式：一是弥散通过脂质双分子层；二是细胞膜存在选择性通透水的通道蛋白。自1 9 9 1 年A g r e 等克隆了大鼠的c D N A 后，并于次年成功地转染非洲蟾卵母细胞显示了其选择性水通透的功能，即第一个水通道蛋白被克隆，经人类基因委员会命名为a q u a p o r i n(A Q P)，迄今已发现有1 0 种水通道(A Q P o A Q P 9)。A Q P 广泛分布于动物、植物、微生物中，它们存在于不同的组织器官中，对于维持机体的水平衡起着重要作用，并且与水平衡紊乱所造成的一些疾病有密切关系。1A Q P 4 的分子结构和基因特性A Q P 4 是1 9 9 4 年被克隆确认的水通道蛋白家族中的一员，最初命名为M I W C(m e r c u r i a l i n s e n s i t i v ew a t e rc h a n n e l)。其相对分子质量为3 0X1 0 3，在A Q P 家族中相对分子质量较高，一级结构为跨越细胞膜6 次的单肽链，其直线序列是由近似的半个多肽氨基和羧基末端的2 个前后排列重复的结构组成，氨基与羧基末端位于细胞内，含有3 个胞外环(A、c、和E)和2 个胞内环(B、D)，每一结构含3 个主要为天冬一脯一丙氨酸的氨基酸，侧面为2 个疏水环，即B 环和E 环的保留残基，B环和E 环重叠位于脂质双分子层之间，产生一个使水分子单线通过的通道，这种结构称为沙漏(h o u r g l a s s)模式比1，整个分子前后两部分在序列上相似，呈1 8 0 0 定位的正面对称结构。A Q P 4 的M r n a 长度为5 5 k b，N 连接糖基化(一)，m R N A 变异剪切(+)，A Q P 家族在人类染色体上均为单一拷贝基因，A Q P 4基因定位于1 8 号染色体q 1 1 2 与q 1 2 1 连接处，具有该蛋白家族基因的共同特性，包含4 个外显子，编码氨基酸第1 2 7、5 5、2 7 和9 2 位氨基酸序列，其问3 个内含子的长度为0 8、0 3和5 2 k b，A Q P 4 基因的转录产物为2 7 k b，编码A Q P 4 的基因也含有1 个额外的外含子(外含子0)，外含子0 与其他水通道蛋白没有同源性；其转录物在氨基端有2 个重叠的多肽，这种A Q P 4m R N A 替代剪接所产生的蛋白变异可能决定了A Q P 4 汞不敏感性。F r i g e r i 33 研究证实，大多数A Q P 膜上存在一种对汞制剂敏感的水通道蛋白，即在第1 8 9 位氨基酸残基是半胱氨酸，可与汞结合从而堵塞水通道，A Q P 4 在该位置无半胱氨酸，故对汞制剂不敏感。2A Q P 4 在各组织中的分布及生理意义人们利用免疫组化，N o r t h e r n 印迹，原位杂交技术及R T P C R 等方法确认A Q P 4 在机体的分布是广泛的，A Q P 4 具有高度选择水通透性，即除水之外不转运其他小分子溶质。在呼吸系统中，A Q P 4 分布于小呼吸道上皮细胞基底侧质膜，该部分呼吸道包括终末支气管和呼吸性支气管，在肺组织中，水通道蛋白在妊娠晚期胎儿开始表达，一直持续至成年，在研究大鼠A Q P 4m R N A 表达时，发现A Q P 4 在妊娠期胎儿仅有微弱的表达，但出生后表达迅速增强，出生后第2 dm R N A水平增加8 倍，达最高峰。Y a s u i 发现，A Q P 4 出生后表达迅速增强，但持续时间短HJ。A Q P 表达水平的变化提示某些水通道可能参与出生早期肺内液体的快速转运，在这一时期，以A Q P。和A Q P 4 的作用尤为突出，这对于尽早恢复正常呼吸功能可能具有重要意义。在消化系统中，研究表明A Q P a 在消化系统分布于胃粘膜主细胞和壁细胞基底侧质膜bJ，以及结肠近端表面上皮细胞和腹膜组织。A Q P a 在胃肠道水转运中具有重要作用，其表达量与胃液的分泌密切相关。M a 等o 研究对敲除A Q P 4 基因鼠发现，在野生鼠和敲除A Q P,。基因鼠盲肠末端的食物残渣内水含量并无差异，而二者的大便内水含量差异有显著性，敲除A Q P a 基因鼠大便含水量显著高于野生鼠，这就提示：A Q P 4 在结肠的高表达与肠道水吸收有密切关系。在泌尿系统中，肾集合管(C D)是尿液分泌最后的决定部位，A Q P 4 位于肾脏C D 上皮细胞基底侧质膜上，主要分布于外髓质内带及内髓质外l 3 的c D 中n ，在介导水通过肾脏C D 上皮细胞基底侧质膜转运上起重要作用，其功能不受血管加压素(A v P)调节。H o e k 等旧1 研究A Q P 4 还表达于肾近端小管s，段上皮细胞基底侧质膜，A Q P a 的表达量可以反映尿液浓缩量和机制，缺少A Q P 4 的小鼠，尿浓缩功能明显下降。在运动系统中，A Q P 4 分布在快肌纤维细胞膜上，可能在细胞的收缩中起重要作用。在眼球中，眼球的液体转运是非常活跃的，A Q P 4 分布于睫状体非色素上皮细胞的基底膜、虹膜色素细胞、视网膜内颗粒层和外颗粒层及神经节细胞层旧o，A Q P 4在视网膜血管的神经胶质细胞突起也有大量表达。3A Q P 4 在中枢神经系统和脑水肿在中枢神经系统中，迄今有两种水通道蛋白被确认，即A Q P。和A Q P 4。A Q P 4 在大脑中是一种显著的水通道蛋白，并且分布较广泛，早期研究显示A Q P 4 分布于脑表面软脑膜，导水管系统、室管膜和脑脊液重吸收部位一致，提示A Q P 4 可能与脑脊液代谢有关。A Q P 4m R N A 在前脑主要分布于嗅觉神 万方数据堕堂堡适!Q 坚至箜!鲞箜!塑丛!i i 型垦!璺巳迪!坐!坚!：!：!经，主要表达在核心部，包括中央及前、后面，侧面表达较弱，原位杂交显示A Q P 4m R N A 显著表达于脑皮质，弱表达于额面皮质。在间脑A Q P 4 主要表达于软脑膜表面，A Q P 4m R N A 在中脑大部区域表达较显著，在小脑主要分布于浦肯野细胞层，脑干有少量A Q P 4m R N A 分布于室周膜及第4 脑室。A Q P 4 还存在于丘脑视上核和室旁核的渴中枢“，可能参与调节血浆的渗透性和控制垂体加压素的分泌，A Q P 4 通过对微小渗透压变化产生迅速且敏感的细胞容量改变而在下丘脑调节渗透压，通过合成和释放A V P 调节水排泄。N i s e l e n 等叫用免疫组化的方法发现A Q P 4 蛋白大量表达于神经胶质细胞突起，水在穿越血管过程中，神经元兴奋，突触小体释放水、K+，A Q P 4对维持细胞外渗透性有重要作用。K o b a y a s h i 等用免疫组化的方法研究A Q P 4 分布于大脑微血管的内皮细胞、室管膜上皮细胞基底侧质膜、神经胶质细胞足板，其对于血一脑的水转运具有重要的作用。A Q P 4 不但参与K+、水平衡及细胞渗透压的调节，并与脑水肿的发生及恢复有关。A Q P 4 调节可分为长时调节和短时调节，长时调节作用在转录水平使A Q P 4 合成增多，m R N A 和蛋白表达显著增强，Y a s u i 等H 1 亦发现皮质类固醇可诱导大鼠胎肺表达A Q P 4，提示内分泌激素可调节A Q P 4 表达。A Q P 4B 环含有蛋白激酶A(P K A)磷酸化同源顺序，认为磷酸化与A Q P 的运输和门控有关“。A Q P 磷酸化为c A M P 依赖性：即在某些因素作用下，腺苷酸环化酶被激活，使细胞内c A M P 增加，进而活化P K A，P K A催化水通道蛋白上的丝氨酸磷酸化，从而增加膜对水的通透性E 1 3 。Y a m a m o t o 等“4 1 认为，以蛋白激酶c(P K C)触发信号传导，可调节A Q P 4 的表达。总之，A Q P 4 磷酸化提示体内存在短时调节膜通透性的生理机制。近年研究星形胶质细胞(A c)足板表达丰富的A Q P 4，m R N A 的诱导表达与血脑屏障(B B B)有关，在脑水肿情况下水通道对脑通透性平衡的恢复起着关键作用，在用大鼠造成细胞毒性脑水肿实验中观察到细胞内水、钠滞留，B B B 没有破坏，9 0 m i n 后A Q P 4m R N A 表达减少，而在血管源性脑水肿中，毛细血管内皮细胞受损，B B B 发生障碍，4 4 8 hA Q P 4m R N A表达减少，A Q P 4 蛋白增多，此时A Q P 4 调节水转运亦加重了脑水肿的发生，在研究敲除A Q P 4 基因的小鼠中，其生存要比正常的小鼠高，观察到A C 缺乏A Q P 4 的小鼠发生脑水肿的程度大大轻于正常鼠，这为治疗脑水肿提供了新的选择。1 6 。脑水肿时，N a+一K+一A T P 酶失活，导致离子平衡破坏，星形胶质细胞与血管内皮细胞接触的神经胶质细胞突起，有A Q P 4m R N A 显著表达，K i e n i n g 等7 1 认为，在脑挫伤后8 h 内A Q P 4 表达下降是细胞毒性水肿的原因，反映了机体内在的防御机制，可减轻胶质细胞水肿。Y a m a m o t o 等副从培殖大鼠的缺氧和再氧两方面研究观测了星形胶质细胞A Q P 4 的变化，缺氧时A Q P 4m R N A 的表达减退，再氧时A Q P 4m R N A 的表达能恢复到原来的水平。K a r l 等列研究了颅内灌注的大鼠脑水肿形成之后A Q P 4m R N A 的表达减少。M a s s a a k i 等m 1 研究了大鼠大脑局部缺血的病理情况下，A Q P 4 积极参与了水的转运。各方面的研究均提示，A Q P 4 在正常大脑和各种病理情况下对水转运的显著作用，尤其是A Q P 4 在脑水肿的发生、发展及恢复阶段扮演2 3 5了一个重要角色。水通道蛋白的发现使人们能够在分子水平研究水的转运，目前A Q P 4 的结构功能及病理变化的研究，仅处于起步阶段，水通道蛋白对维持人体正常生理状态的作用不容忽视，随着A Q P 4 的深入研究，将促进人类对某些疾病(脑水肿)的发生、发展及治疗有进一步的认识，水通道快速转运水的功能亦为临床治疗脑水肿提供了一些思路，是否通过水通道蛋白抑制因子来抑制表达过多的水通道蛋白或通过控制水通道蛋白的调节机制来平衡液体的渗出与吸收，从而达到减轻或预防脑水肿的发生，尚待深入研究。参考文献：llJP r e s t o nG M，A g r eP I s o l a t i o no ft h ec D N Af o re r y t h r o c y t ei n t e r g r a lm e m b r a n ep r o t e i no f2 8k i l o d o h o n s：m e m b e ro fa na n c i e n tc h a n n e lf a m i l y I J P r o cN a t lA c a dS c iU S A，1 9 9 1，8(8)：l l l l O 1 1 1 1 4 1 2 jC h e n gA，v a nH o c kA N，Y e a g e rM，e ta Z T h r e e-d i m e n s i o n a lo r g a n i z a t i o no fah u m a nw a t e rc h a n n e l【J J N a t u r e，1 9 9 7，3 8 7(6)：6 2 7 6 3 0【3jF r i g e r iA，G r o p p e rM，T u r c kC W e ta 1 I m m u n o l o l 3 a l i z a f i o no ft h em e t e u r i a l s e n s i t i v ew a t e rc h a n n e la n dg l y c e r o li n t r i n s i cp r o t e i ni ne p i t I l e l i a lc e l lp l a s m am e m b r a n e s lJJ P r o cN a hA c a dS c iU S A，1 9 9 5，9(2)：4 3 2 8-4 3 3 1【4 JY a s u iM，S e r l a c h i u sE，L o f g r e nM，e ta 1 P e r i n a t a lc h a n g e si ne x p r e s s i o n o fa g u a p o m-4a n do t h e rw a t e ra n di o nt r a ns p o r e r si nr a tl u n g【J J JP h y s i o l，1 9 9 7，5 0 5(5)：3 1 1 1 5 jM i s a k aT，A b eK，1 w a b u c h iK，e ta 1 AW a t e re h a n n e sc l o s e l yr e l a t e dt or a tb r a i na q u a p o r i n4i se x p r e s s e di na c i da n dp e s i n o g e n s e c r e t o r yc e l l so fh u m a ns t o m a c h l J J F E B SL e t t，1 9 9 6，3 8 l(1)：2 0 8 2 1 2【6 JM aT，V e r k m a nA S A q u a p o r i nw a t e rc h a n n e l sj ng a s t r oi nt e s t i n a lp h y s i o l o g y【JJ JP h y s i o l(k n d)，1 9 9 9，5 1 7(1)：3 1 7-3 2 6【7JT e r r i sJ，E c e l b a r g e rD，M a r p l e sM，e ta 1 D i s t r i b u t i o no fa q u a p o r l n 一4w a t e rc h a r m e le x p r e s s i o nw i t hi nr a tk i d e n e y【JJ A mJP h y s i o lR e n a lF 1 u i dE l e c t r o l y t eP h y s i o l，1 9 9 5，6 9(2)：F 7 7 5 一F 7 8 5【8 jH o e kV a n，T o n g h u iM A，B a n x u eY，e t0 1 A q u a p o r i n 4i se x p r e s s e di nb a s o l a t e r a lm e m b r a n e so fp r o x i m a lt u b u l eS 3s e g m e n t si nm o u s ek i d n e y【J J A mJP h y s i o l，2 0 0 0，2 7 8(2)：F 3 1 0-3 1 6【9 jM aT，F r i g e r iA，H a s e g a w aH，e ta 1 C l o n i n go faw a t e rc h a n n e lh o m o l-o g ye x p r e s s e di nb r a i nm e n i n g e a lc e l la n dk i d n e yc o l l e c t i n gd u c tt h a tf u n c t i o n sa ss t i i b e n es e n s i t i v eg l y c e r o lt r a n s p o r t e rlJJ JB i o lC h e m，1 9 9 4，2 6 9(3)：2 1 8 4 5-2 1 8 4 9 11 0 jN i s e l e nS，N a g e l h u sE A，A m i t y M o g h a d d a mM，e ta 1 S p o c i a i l z e dm e m-b r a n ed o m a i n sf o rw a t e rt r a n s p o r ti ng l i a lc e l l s：h i 吐r e s o l u t i o ni m m u n o g o l dc y t o c h e m i s t r yo fa q u a p r o i m-4i nr a tb r a i n J JN e u r o s i c，1 9 9 7，1 7(7)：1 7 1 1 8 0【l ljK o b a y a s h iH，M i n a m iS，h o hS，e ta 1 A q u a p o r i ms u b t p o si nr a tc e r e b r a lm i c r o v e s s e l s【J J N e u r e s c iL e t t，2 0 0 l，2 9 7(6)：1 6 3 1 6 6【1 2 jR a i n aS，P r e s t o nG M，G u g g i n oW B，e ta 1 M o l e c u l a rc l o n i n ga n dc h a r a c t e r i z a t i o no fa na q I l a p o f i nc D N Af r o ms a l i v a r y，l a c r i m a la n dr e s p i r a t o r y l J j JB i o lC h e m，1 9 9 5，2 7 0(8)：1 9 0 8-1 9 1 2 11 3 H a s e g a w aH，M aT，S k a c hW，e ta 1 M o l e c u l a rc l o n i n go fam e r e u r i a l i n s e n s i t i v ew a t e rt r a n s p o r t i n gt i s s u e s【JJ JB i o lC h e m，1 9 9 4，2 6 9(7)：5 4 9 7 5 5 0 0 1 4Y a m a m o t oN，S o b u eK，M i y a c h iT，e ta 1 D i f i e r e n t i a lr e g u l a t i o no fa q I l a p o r i ne x p r e s s i o ni na s t r e c y t e sb yp y o t e i nK i n a s eClJJ M o lB r a i nR c s，2 0 0 1 9(5)：l l O 一1 1 6 11 5 JV i z u e t eM L，V e n e r oJ L，V a r g a sC，e ta 1 D i f f e r e n t i a le c p r e g u l a t i o no fa q u a p o r i n 一4m R N Ae x p r e s s i o ni ur e a c t i v ea s t r o c y t e sa f t e rb r a i ni n j u r y：P o t e n t i a lr o l ej nb r a i ne d e m a i J J N e u r o b i o lD i s，1 9 9 9，6(4)：2 4 5-2 5 8 1 1 6 M a n l e yG T，F u j i m u r aM，M aT，e ta 1 A q u a p o r i n-4d e l e t i o ni nm i c er e-d u c e sb r a i ne d e m aa f t e ra c u t ew a t e ri n t o x i c a t i o na n di s c h e m i cs t r o k eI J J N a tM e d，2 0 0 0，6(2)：1 5 9-1 6 3【1 7JK i e n i n gK L，F r a n kK H，L a n d e g h e mV，e ta 1 D e c r e a s e dh e m i s p h e r i ca q u a p o r i n 4i sl i n k e dt oe v o l v i n gb r a i ne d c m af o 1 0 w i n gc o n t r o l l e dc o r t i c a li m p a c ti j u r yi n r a t s JJ N e u r o s c iL e t t，2 0 0 2，3 2 4(2)：1 0 5【1 8JY a m a m o t oN，Y o n e d aK，A s a iK A h e r a t i o ni nt h ee x p r e s e i o r no ft l l eA Q PF a m i l yi nc u l t u r e dr a ta s t r o c y t e sd u r i n gh y p o x i aa n dr e x y g e n a t i o n【J J M o lB r a i nR e s，2 0 0 l，9(1 0)：2 6 3 8【1 9 jK a r lL，F r a n kK H，V a nL，e ta 1 D e c r e a s e dh e m i s p h e r i ca q u a p o r i n-4i sl i n k e dt oe v o l v i n gb r a i ne d e m af o l l o w i n gc o n t r o l l e dc o r t i c a li m p a c ti nj u r y i nr a t s【J j N e u r o s c iL e t t，2 0 0 1，3 2 4(5)：1 0 5-1 0 8 1 2 0 JM s a a k i T，T 0 s h i h i d eY，M i c h i oT，e ta 1 I n d u c t i o no fa q u a p o r i n-4w a t c rc h a n n e lm R N Aa f t e rf o e a lc e r b r a li s e b e m i ai nr a t fJ7 D e l m r t m e n to fA n a t o m ya n dN e u r o s c i e n c e，2 0 0 0，5(6)：1 6 9 1 7 4 收稿日期：2 0 0 3 0 6 2 1 修回日期：2 0 0 4 0 3 2 6 万方数据水通道蛋白AQP4在中枢神经系统和脑水肿水通道蛋白AQP4在中枢神经系统和脑水肿作者：杨晓文，肖桃元作者单位：中国人民解放军第三军医大学中心实验室,重庆,400038刊名：医学综述英文刊名：MEDICAL RECAPITULATE年，卷(期)：2004,10(4)被引用次数：2次 参考文献(20条)参考文献(20条)1.Preston GM;Agre P Isolation of the cDNA for erythrocyte intergral membrane protein of 28kilodoltons:member of an ancient channel family 19912.Cheng A;van Hoek AN;Yeager M Three-dimensional organization of a human water channel外文期刊1997(06)3.Frigeri A;Gropper M;Turck CW Immunolocalization of the mercurial-sensitive water channel andglycerol intrinsic protein in epithelial cell plasma membranes外文期刊 19954.Yasui M;Serlachius E;Lofgren M Perinatal changes in expression of aguaporn-4 and other water andion tran sporers in rat lung 19975.Misaka T;Abe K;Iwabuchi K A Water channes closely related to rat brain aquaporin 4 is expressed inacid and pesinogensecretory cells of human stomach外文期刊 1996(3)6.Ma T;Verkman AS Aquaporin water channels in gastro in 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