Ku蛋白与肿瘤.pdf

医学研究杂志2 0 0 7 年8 月第3 6 卷第8 期综述与进展K u 蛋白与肿瘤任振义王娇莉K n 蛋白是D N A 末端结合蛋白，最初它是作为自身抗原在多发性肌炎一硬皮病重叠综合狂(s c l e r o d e r m a p o l y m y o s i t i so v e r l a ps y n d r o m e)患者中被发现的，其命名是源于第1 个患者前两个字母K u。K u 蛋白广泛存在干不同组织中但其m R N A 吉量在胸腺和淋巴细胞中更丰富。K u 蛋白能与D N A末端及D N A 损伤导致的双链D N A 断裂(D N Ad o u b l e s t r a n dh r e a k s，D S B s)末端结合。K u 蛋白由K u 7 0 蛋白(又称K u T 0)与K u 8 0(在高级真核生物中为K u 8 6)两亚基紧密结合形成的异源二聚体结构，与D N A 依赫蛋白激酶催化亚基(D N A p r o r e i nk i n a s ec a t a l y t i cs u b u l l i t，D N A P K e s)结合形成D N A 依赖蛋白激酶全酶(D N A P K)。K u 蛋白是重组修复系统中最重要的组成部分，在D S B s 的同源性末端连接(h o m o l o g o u se n dj o i n i n g，H E J)和非同源性末端连接(n o n h o m o l o g o u se n dj o l n i n g，N H E J)修复途径中发挥重要作用，尤以N H E J 为著。K u 蛋白在同时维持端粒结构、免疫球蛋白(V(D)】)重组，井在D N A转录及细胞凋亡等方面也有着重要作用。近年来对K u 蛋白的基因结构和多种功能研究取得新进展，尤其是K u 蛋白的活性与肿瘤的发生发展相关引起人们的极大关注。K u 蛋白的D N A 末端连接功能与肿瘤对抗癌治疗抵抗相关。K u 蛋白可望作为一个治疗靶点克服肿瘤细胞对抗癌的抵抗而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。本文就K u 置白的结构、功能厦其与肿瘤相关的研究进展做一综述。一、K u 蛋白的结构K u 蛋白是由2 条多肚链通过非共价键紧密结合形成的异探二聚体结构，分别称为K u T 0 和K u 8 0。不同物种间K u 的氨基酸序列不同，但其长度却基本一致。人K u T O 基因位于染色体2 2 q 1 3，编码6 0 9 个氨基酸，分子质量为6 9k D。K t t S O 基因位于2 q 3 3 3 4，编码7 3 2 个氨基酸，分子质量约8 3k D。尽管两亚基有不同的生化特性，但是它们很可能起源于同一个基因在酵母中对K u 8 0 与K u T 0 两亚基比较研究发现，位于两亚基c 一端的氨基酸中2 2 是相同的，3 8 是相似的”1。每一个亚基均由3 个结构域组成：N 一端的n B 结构域，为形成D N A修复复合物的重要结构域；中间为B 带环域，为D N A 结合区域；c 一端为螺旋臂结构域，该结构域具有两个重要的作用：与其他亚基相应的B 带环域结合；结合D N A P K c s；故认为c 一端是形成异源二聚体及调节D N A P K c s 的部位。c 端及N 端与D N A 连接酶等蛋白结合形成D N A 修复复台物”】。基金项目：卫生部科研基金项目(w b 2 0 0 5 2 0 5 1)作者单位：3 1 0 0 0 6 杭州市第一人民医院研究认为K u 7 0 的C 一端2 0 k D 与K u 8 0 的c 一端3 2 k D 是形成异源二臻体的结台部位。进一步研究认为K u 8 0 的第4 4 9 4 7 7 位氨基酸是两亚基相互作用的重要部位”。K u 8 0c 一端的第1 7 9 7 3 2 位氨基酸对D N A 的末端结合是必要部位。K u 7 0 的第5 3 6 6 0 9 位氮基酸是与D N A 结合的核心结构域。K u 蛋白的稳定性有赖于两亚基的相互依存，在K u S 0 突变的m 一6 细胞系研究中，尽管K u 7 0m R N A 的表达正常，但很难测得K u 7 0 蛋白”1。另外也有研究认为K u S O 蛋白水平的下降并不影响K u 7 0 的表达”1。此外，有研究认为K u 蛋白的某些功能是各亚基所特有和独立的功能该研究认为调节K u 蛋白稳定性需同时具备：完整的K u 异源二聚体及免于其降解；K u 同源二聚体及单体的降解”1。而对体内K u 同源二檗体的存在目前还没有明确的阐述，而且体内不管是同源或异源二聚体及K u 蛋白的降解过程目前仍不清楚。=、K u 蛋白的功能1，K u 蛋白在D N A 损伤修复中的作用：D S B s 可由外源性损伤产生，如电离辐射、抗癌药物等，生理过程中也会产生，如V(D)J 重排即在淋巴细胞发育过程产生多态性抗体和T 细胞表面受体分子特异性基因重组过程。D S B s 是最致命的D N A损伤，不仅威胁到基因组的完整，也会导致机体的死亡。未修复的D S B s 可激活细胞周期阻滞机制或发出细胞死亡信号，未修复的D S B s 或不恰当修复或重组的D S B s 可引起基因结构的改变而导致肿瘤发生。D S B s 的修复主要存在两种形式，即单细胞生物的H E J 和多细胞生物的N H E J。在不同物种中两者所起的作用不同，哺乳细胞系中N H E J 途径占主导地位，而在酵母细胞则主要由H E J 途径修复为主“，H E l 主要由R a d 5 2 上位基因群的1 1 种蛋白质参与”。N H E J 过程至少包括3 个步骤，即：D N A 自由末端相互靠近核酸外切酶对自由末端的修饰和D N A 链弱同探区域的短暂杂交。目前对于其机制的了解还不十分清楚，已明确参与其中的蛋白质有D N AP K、X r c e 4、D N A 连接酶和N b s l 等，其中D N A P K 是这一过程中的关键酶。D N A P K 是由D N A 激活的核内蛋白激酶包含1 个大的具有丝氨酸苏氨酸澈酶活性的催化砸单位(D N A P K c s)和两个由D N A 结合蛋白K u 7 0 和K u 8 0 的调节亚单位组成。D N A P K c s 由4 1 2 7 个氨基酸组成，分子质量约4 7 0 k D 的大分子量蛋白，其基因位于8 q 1 1，是磷脂酰肌激酶3(P I，一K)家族中的一员。C 一末端结构域和参与信号传导的P 1 3 一K 有同源性，靠近激酶活性区的3 0 0 2 3 8 5 0 位氨基酸处是与K u 蛋白相互作用的部位，细胞凋亡时。D N A P K c s 在肽链中间部位断裂而失活。K u 蛋白作为D N A P K 的调节亚单1 0 3 万方数据综述与进展JM e dR e s，A u g2 0 0 7，V 0 1 3 6N o 8位依赖其与D N A 结合发挥作用。已经证实4 种X 线修复交叉互补(x r a yr e p a i rc r o s s i n g c o m p l c m e n t i n g，X R C C)变异的细胞(X R C C 4，5、6 7)有D N A 双链断裂修复缺陷”1。X R C C 5变异的细胞I R 5(x r s 一5)缺乏编码K u 8 0 蛋白的基因，X R C C 6变异的细胞I R 6(x r$一6)缺乏编码K u 7 0 蛋白的基因和X R C C 7 变异的细胞I R 7(x r B 一7)缺乏编码D N A P K c 蛋白的基因。它们对X 射线敏感性能分别被X R C C 5、X R C C 6 和X R C C 7 基因编码的K u 8 0 蛋白、K u 7 0 蛋白和D N A P K c s 蛋白所修正。这说明K u 和D N A P K e s 蛋白在D N A 双链断裂修复中起着重要的作用。K u 蛋白可结合游离的D N A 末端或一些特殊的D N A 结构包括单链向双链转变、环状D N A 分子内的1 个缺口或D N A单链上的1 个空隙或双链中因为碱基不互补而形成的“泡状”结构，但不能与D N A 单链末端结合，这些结合都非D N A 序列特异性的。可以推断，K u 蛋白能与细胞内的各种D N A 断裂结构相结合而识别各种类型的D N A 损伤。当D N A 的D S B s修复时，首先，两个K u 分子分别识别井结合刘一条D N A 链末端，然后以A T P 依赖的方式沿D N A 链分别向两端滑动一小段距离，同时K u 蛋白本身所具有弱解旋酶活性使2 十断端局部解链。K u D N A 复合物募集D N A P K c s 到损伤部位与之结合并澈活其激酶活性，而且还可招集其他蛋白质参与D N A 修复，磷酸化参与修复及损伤信号传导的一系列蛋白质“。然后。两D N A 末端通过在D N A P K 上的相互独立的结合位点或两D N A P K 相互联系而连系在一起，此后有些D S B s 可直接连接，多数情况下，D S B s 不能直接连接而需要加工。研究发现D S B s 修复时会切除D N A 末端的核苷酸直到可互补的16 个核苷酸同源处再通过碱基互补，没有互补的榱苷酸被核酸酶水解掉然后由D N A 聚台酶合成填补空缺，最后由X R C C 4 蛋白和连接酶连接D N A 末端形成D N A 分子川。在连接之前，D N A P K 发生自身磷酸化，使D N A P K e s 和K u蛋白从D N A 链解离下来。在哺乳类动物中N H E J 对D S B s 修复占主导作用但H E J也同样能修复D S B s。在K u S 0 突变的x 坤一5 细胞系中，发现H E J 在修复D S B s 起重要作用。L o m b a r d 等“研究发现在缺失D N A P K 的细胞系中，D S B s 仍可以通过其他途径修复多达5 0。新近的研究认为N H E R 主要修复G。和G 口期的n s rB s，虽然在其他细胞周期中也发挥作用，但作用很小，H E J 则是在细胞问期和G。期起作用”。2 K u 蛋白与端粒：端粒是位于染色体末端类似染色体“帽子”的特殊结构，由重复序列和一系列蛋白质构成能保护D N A 末端避免外切酶损伤而降解和阻止不合理的重组及末端融合，在维持染色体的稳定性方面发挥重要作用。在酵母细胞中端粒还可以抑制临近基因的表达被称为端粒沉默或端粒位置效应。在端粒修复时，K u 7 0 K u 8 0 结合到端粒序列，促进出端粒介导互补D N A 链的合成，从而避免D N A 末端融合。C h a i 等进一步研究显示K u T 0 K u 8 0 异源二聚体与端粒重复序列必须的人端粒酶反转录酶相结合。研究发现K u1 0 4-异源二聚体与端粒的结合不依赖D N A P K e s，且发现在缺乏D N A P K c s 的细胞中端粒融合的频率增加。先前的研究显示当编码K u 7 0 或K u 8 0 蛋白基因突变时不仅N H E J 受损而且端粒沉默和端粒长度明显受损。在哺乳类动物中D N A P K c s以及(T R f 一2)端粒重复序列激活因子共同作用形成染色体末端的t 环样结构而发挥人类染色体末端的帽子功能。在K u S 0一一小鼠中也出现与染色体末端相关韵广泛端粒缩短。K u S 0+一细胞表型呈中度程度的端粒缩短。在D N A P K 任一组分发生突变的小鼠，小鼠均出现染色体末端融合，而且D N A P K 括性部分丧失足以影响端粒的保护功能，可见D N A P K对端粒的保护是必要的。但也有相反的研究结果显示在K u S 0 一一小鼠中并未出现端粒的缩短，E s p e j e l 等研究认为K u 8 0 是端粒末端转移酶介导的端粒延伸的负调节蛋白。K u蛋白一方面促进D N A 损伤断端的连接而另一方面又能保护染色体末端的作用机制，还有待进一步的研究阐明。3 K u 蛋白与细胞凋亡：D N A 损伤后，细胞转导出1 个使P 5 3 蛋白蓄积和激活的信号，诱导其下游的细胞周期发生阻滞，修复受损D N A 或诱导细胞凋亡，清除过度损伤的细胞。由于P 5 3 是D N A P K 的重要靶蛋白，因此关于D N A P K 在D N A 损伤信号传导过程中与P 5 3 的相互作用引起人们广泛关注，D N A P K 可磷酸化P 5 3 的N 一末端区域，阻止1 5 3 与其负调控因子M d m 一2 的相互作用，使P 5 3 活化，产生损伤应答。虽然D N A P K 控制着D N A 损伤信号的传导，但辐射损伤后f 5 3 的激活并非D N A P K 依赖的。K u 基因与p 5 3 基因在肿瘤发生过程中存在着联系。在K u 一一小鼠中 5 3 蛋白水平下降可以导致小鼠癌症发病率的增加。研究表明D N A P K e s 一一小鼠的辐射后B a x 表达和凋亡受到明显抑制，而细胞周期阻滞正常。提示D N A P K 选择性的激活P 5 3 诱导的细胞凋亡途径，而对于细胞周期阻滞则是非必需的。S a w a d a等研究显示在体外K u 7 0 与促凋亡蛋白B A X 结合，通过其转移至线粒体从而抑制B A X 诱导凋亡，该研究还显示这种抗凋亡功能是通过K u T 0 的C 一端结构域完成的，且不需要K u 8 0的协同作用，但在体内可能需要K u 8 0 的协同作用。除此之外，K u 蛋白还参与多种重要的细胞活动，如V(D)J 重排、D N A 的复制、转录等。因D N A P K 最初一直作为1个转录调控因子被研究，因为体外研究结果显示，它可以磷酸化包括S P l、P 5 3、O e t l 以及R N A 聚合酶I I 在内的一系列转录因子。K u 蛋白还参与热休克蛋白(H S P)反应调节，与H S P 反应元件结合从而抑制H S P T O 的转录。随着对K u 蛋白的研究进展其许多新的作用及机制将被连渖 阐明。三K u 蛋白与肿瘤肿瘤是由于一系列的基因的政变导致控制细胞生长、分化、死亡机制的紊乱或基因组的不稳定而引发的多基因紊乱性疾病。D N A 修复机制和端粒结构在保护基因组的稳定性而抑制肿瘤发生和进展方面起着重要作用，K u 蛋白和D N A P K c s 在N H E J 修复中扮演着重要角色与端粒结构的维持也紧密相关，因此，K u 蛋白可能为一个肿瘤抑制蛋白。此外，由 万方数据医学研究杂志2 0 0 7 年8 胃第3 6 卷第8 期综述与进展于K u 蛋白和D N A P K e s 在D S B s 修复中的核心作用，癌细胞同样会利用其修复能力使得细胞对抗癌治疗产生抵抗作用。1 K u 基因表达与肿瘤相关研究：肿痂易感基因分为舯t h a k e r 和g a t e k e e p e r，c a r e t a k e r 基因主要在D N A 修复中发挥作用而维持基因组的稳定性；g a t e k e e p e r 主要控制细胞的死亡和增生，两种基因功能的共缺失会大大增加肿瘤的易感性。研究认为，和p 5 3 基因是一对c a r e t a k e r g a t e k e e p e r 基因，两者共缺失或异常将导致肿瘤的发生。D i f i l i p p a n t o n i o 等研究认为K u S O 是一个c a m t a k e r 基因，通过抑制染色体重排保持基因完整性；对K u S 0 一一小鼠研究表明，小鼠不自发产生肿瘤，但其成纤维细胞表现出明显的染色体畸形，8 3 基因断裂或易位，1 5 出现非整倍体。K u 7 0 一一小鼠也可造成成纤维细胞姐妹染色体互换率增高及淋巴瘤的发生。L i r a 等在K u S 0 一一P 5 3 一一小鼠研究中发现，小鼠出生3 个月后都因发生原B 细胞淋巴瘤而死亡。G 8 0 等在P 5 3 一一X R C C 4 一一小鼠研究显示，p 5 3 X R C C 4 基因在维持基因的完整性及抑制肿瘤的发生中起着重要作用。研究显示，不管K u 8 0 一一或X R C C 4 一一在同时伴有P 5 3 一一的小鼠，出理I g H 基因座和c m y c 癌基因的易位，促进B 细胞淋巴瘤的发生。另有研究显示K u S O 和P A R P j(D N A 损伤信号分子)作为c a r e t a k e r s 基因在抑制肝脏肿瘤的发生有协同作用K u 8 0 一一P A R P 一1一一小鼠在胚胎期第9 5 天死亡，K u 8 0+一P A R P 一1 一一小鼠肝脏肿瘤的发生率高达6 0。不过，人肿瘤组织的K u蛋白的研究结果并不完全一致。R i g a s 等对人正常结肠组织、结肠腺瘤、结肠癌和结肠癌周边的正常组织中的K u 蛋白及D N A P k c s 表达水平研究发现，在结肠腺瘤中K u 7 0 K u 8 0 水平只有结肠癌的1 3 1 2 水平，但两者均较正常结肠组织低，而D N A P k e s 下降不明显认为腺瘤阶段的K u 7 0 K u 8 0蛋白水平的明显下降很可能对结肠癌的发展起关键性的作用。K o r a b i o w s k a 等研究显示在结肠直肠肿瘤中K u 7 0 K u 8 0表达下调，而且在遗传性的肿瘤更多见。在恶性黑色素瘤中，K u 基因的表达随着肿瘤的进展而下调。此外，在K u T O K v B O D N A P K c s 基因缺失的研究中发现，任一基因的缺失都表现为一共同特征：对电离辐射的敏感性增高；出现免疫缺陷；K u 7 0 一一和K u 8 0 一一可出现染色体畸变和生长迟缓，生长迟缓在K u 8 0 一一小鼠中明显且以快速增生细胞(肠道隐窝细胞、淋巴细胞等)显著，这可能与K u 蛋白缺陷导致细胞辐射诱导的D S B s 修复能力的降低密切相关。2K u 蛋白变异体与肿瘤相关研究：K u 8 6 v 即表达K u 8 6的变异体，分子质量约6 9 k D，与K u 8 6 比较，其特征为有一截短的C 一端，在人类若干细胞系中存在，包括外周血的B 细胞、多发性骨髓瘤(M M)细胞、衰老的成纤维细胞等。K u 8 6 v作为K u$6 的变异体通过其3 种不同单克隆抗体(1 6 2，S L O B l，N 9 C I)形式被识别，与K u 7 0 结合。由于K u 8 6 v 含有截短的C一端故其D N A 损伤修复能力会显著降低，这可能与以下几点有关：K u 8 6 v 缺乏K u 8 6 蛋白的第6 7 7 6 8 9 位氨基酸古有D N A 依赖A T P 酶和A T P 依赖解螺旋酶的活性由于K u 8 6 v缺乏A T P 结合位点从而显著影响了K u 蛋白的A T P 酶和螺旋酶的活性；变异K u D N A 复合物结合D N A 末端的活性下降以及变异K u 两亚间缺乏协同作用使得变异K u D N A 复合物的胰棱糖核酸酶的敏感性增加；由于K u 8 6 v 缺乏K u 8 6与D N A P K c s 结合的C 一端，显著降低了D N A P K 的活性，此外，因K u 8 6 v 截短的C 一端改变了D N A P K c s 与其他结构域的作用。P u e c i 等对1 5 例膀胱癌和乳腺癌病人的癌组织中K u 的D N A 结合活性进行研究发现K u T 0 K u 8 0 的D N A 结合活性的调控与人肿瘤的进展相关，在开始阶段K u 的活性与癌细胞的的快速增生有关，在后期及转移阶段，K u 的D N A 修复活性失活抑制D N A 自发损伤的修复促使肿瘤的进展。T a i 等调查了1 4 例多发性骨髓瘤病人，发现其中1 2 人有K u 8 6 基因异常表达为K u 8 6 v 该研究显示这种多发性骨髓瘤中K u 8 6 v 降低了K u 与D N A 末端的结台能力，不能结台和激活D N A P K c s，该研究还显示K u 8 6 v 的细胞对放射、丝裂霉素、博来霉素的敏感性较正常K u 8 6 的多发性骨髓瘤或正常骨髓细胞高。3 K u 蛋白与肿瘤治疗敏感性关系的研究：由于K u 蛋白在辐射诱导的D S B s 修复中的核心作用，其功能的丧失必然导致细胞损伤修复能力的降低，对电离辐射和肿瘤化疗药物的敏感性增高，这一推断已经得到了越来越多体内外实验的证实，更多的研究表明其极有可能作为一个放射增敏治疗的新靶点。W i l s o n 等对7 7 例富颈癌患者放疗前K u 蛋白的表达水平及生存率的研究发现，K u T 0 K u 8 0 低表达的肿瘤细胞S F 2 值(放疗剂量为2G r a y 的生存分数)较低，对放射线更敏感，放疗敏感的肿瘤中D N A P k 的活性下降，肿瘤细胞中K u T 0 表达低的生存率高，因此，认为K u 7 0 在人官颈癌中可作为一个放疗疗救的预测指标。S h i n t a n i 等研究发现在口腔鳞状细胞癌细胞系和术前放疗患者中，D N A P K 复合物表达增高，增高的量与肿瘤的放疗抵抗性相关。K o m u r o 等对9 6 例术前行放疗的直肠癌患者的研究显示，K u 蛋白高表达的患者对放射线更耐受，K u T 0 K u S 0 的表达水平与肿瘤时放疗的敏感性有关，且与T 分期和无瘤生存率有关术前放疗可降低直肠癌的局部复发率提高患者的生存率。因此研究认为K u 蛋白可以作为肿瘤放疗敏感性的预测指标，台理选择适合放疗的肿瘤个体是非常必要的。K i m 等测定博来霉索、阿糖胞苷及长春新碱对K u 7 0 一一和K u S 0 一一小鼠细胞株的杀伤作用，与原型细胞比较呈高度的敏感性，K u T 0 K u 8 0 和D N A P K 的表达水平在经博来霉素、阿糖胞苷和跃春新碱治疗后均降低同样提示K u 蛋白影响着抗癌药物对肿瘤细胞的敏感性。U m 等研究发现D N AP K 在对化疗药物敏感细胞中的表达明显高于多重耐药(M D R)细胞，认为D N A P K 对化疗药物产生的细胞损伤起到保护和修复作用。其活性可能是药物敏感性的决定性因紊。J e n s e n 等发现顺铂杀伤细胞的机制是通过铂一D N A 加合物的生成，这种加合物可阱阻断D N A 的转录和复制，并经细胞间1 0 5 万方数据综述与进展JM e dR e s A u g2 0 0 7，V o l3 6N o，8的缝隙连接通过K u 7 0 K u 8 0 和D N A P K 的作用向周围传递一种死亡信号，因此认为D N A P K 的活性可能影响顺铂的临床疗效。可见K u 蛋白的表达以及结合活性与肿瘤的放化疗敏感性紧密相关。此外，在前列腺癌细胞中，发现K u 和P A R P 一1与转录因子C E B P a l p h a 相互作用可增强细胞对D N A 的损伤因子的敏感性和减弱K u 和P A R P 一1 的对D S B s 的修复能力，这对提高肿瘤对治疗的敏感性有着重要的指导意义。为此，许多学者通过各种方法抑制K u 8 0 K u 7 0 和D N A P K 的活性来致敏肿瘤细胞，提高肿瘤放化疗的特异性和靶向基因治疗的效果。L i 等用胨病毒介导热击诱导表达的反义K u 7 0R N A使内源性的K u 7 0R N A 表达下降，能明显地增高转染细胞的敏感性，同时使鼠肿瘤F s a I I 对电离辐射敏感性提高。K u 蛋白作为D N A 修复蛋白在D S B s 的修复途径中发挥重要作用。K u 蛋白在维持端粒结构等其他方面也有着重要作用。K u 蛋白缺失和活性改变与肿瘤的发生发展密切相关；另外，肿瘤细胞K u 蛋白活性的改变在理解肿瘤对放化疗反应的机制中具有重要意义。随着对K u 蛋白的功能及其作用机制的进一步研究，相信能更有效地通过抑制肿瘤细胞中K u 置白的活性，使K u 蛋白作为肿瘤治疗的一个新的靶点。参考文献1M i m o f iT，A k i z u k iM，Y a m a g a t aH，e ta lC h a r a e t e r i z a l l o no f8h i e,hm o l c e u l w e i g h ta c i d i cn u c l e a rp r o t e i nr e c o g n i z e db ya u t o a n l i b o d i e ai ne e r af r o mp a t i e n t sw i t hp o l y m y 惦i t i s s c l c r n d e r m ao v e r l a p JC l l nI n-v e n 1 9 8 1，6 8(3)：6 1 1 2 02F e a t h e m t o n eC，I a e k a o nS PK u，aD N Ar e p a i rp r o t e i nw i t hm u l t i p l ee e U u l a r f u n c t i o n s?M ur a tR e s，1 9 9 9，4 3 4(1)：3 一1 53N i c kM c E I h i n n yS A S n o w d e nC M M c C a r v i l l eJ，e la lK ur e e m l t st h eX R C C 4 一l i g a*eI Ve o m p l a xt oD N Ae n d s M o lC e l lB i o l，2 0 0 0，2 0(9)：2 9 9 6 3 0 0 34C h e nF，P e t e r s o nS R，S t o 叮M D，融血D i 蚰1 P 帅o fD N A P Ki nK u S 0m u t a n tx 雎一6a n dt h ei m p l i c a t i o n si nD N Ad o u b l e s t r a n db r e a k r e p o tM u t a tR e s，1 9 9 6，3 6 2(1)：9 一1 95B o u l t o nS K y l cS D u r k B WM e c h a n i s m so fe n h a n c e m e n to f t y r o-t o x i c i t yi ne t o p o e i d e 髓di o n i z i n gr a d i a t i o n t r e a t e de e l kht h ep m t e l uk i n a s ei n h i b i t o rw o r t m a n n l n E u rJC a n c e r 2 0 0 0 3 6(4)：5 3 5 5 4 16O c h e mA E S k o p a cD C o s t aM，e tmF u n e f i n n a lp r o p e r t i e s0 f t h e阳p a r a t es u b u n i uo fh u m a nD N Ah e l i e a s eI I K ut m t o a n t i g e uJB i o lC h e m，1 9 9 7 2 7 2(4 7)：2 9 9 1 9 2 9 9 2 67C o l l i sS J D e W e e 帕T L，J e s s eP A，e t 胡T h e l l f ea n dd e a t ho f D N A P K0 n c o g e n e，2 0 0 5，2 4(6)：9 4 9 9 6 18P 出i n iJ l-I，B r e u m nD A，Y o nM ST h eR A D 5 2e p i s t a s i sg m u pi nm a r a m a l i a nd o u b l es t r a n db r e a kr e p a j r S e m i n I m m a n 0 1 1 9 9 7，9(3)：1 8 I 1 8 89J a g g nP A，T a e c i o t iG E，J a c k nS PM e n a g eat r o i s：d o u b l es t r a n db r e a kr e p a i r，V(D)Jm c o m b l n a t i o na n dD N A P KB i c e a a a y s 1 9 9 5，1 7(1 1)：9 4 9 9 5 71 0L o m b a r dD B C h u aK F M o s t o s l a v s k yR e ta 1 D N Am p a l rg e n o m es t a b i l i t ya n da 画“gC e l l，2 0 0 5，1 2 0(4)：4 9 7 5 1 2(收稿：2 0 0 7 0 3 2 3)过敏性紫癜发病机制研究进展杨亚刘丽波过敏性紫瘢(h e n o e h s c h o n l e i np u r p u r a，H S P)，且前研究认为是一种由免疫复合物介导的系统性小血管炎，血管壁因免疫损伤而通透性增高，血液和淋巴液渗出，从而引起皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变。严重者影响到肾脏，导致肾脏病理性改变，称过敏性紫癜肾炎(h e n o e h s c h o n l e i np u r p u r aN e p h r i t i s H S P N)。研究显示过敏性紫瘴其发病机制主要为体液免疫异常，但也涉及细胞免疫，同时有细胞因子与炎症递质的参与，遗传免疫因素的作用也同时存在，现就其发病机制做以下综述。一、免疫学异常1 体液免疫异常：(1)免疫球蛋白：H S P 病人是各种致敏原刺激过敏体质的机体发生变态反应，产生自身抗原。体液免疫上凋，B 细胞多克隆活化，继而产生自身抗体，以I g A 为作者单位：1 5 0 0 4 0 哈尔滨，黑龙江中医药大学(杨亚)；黑龙江中医药大学附属第一医院 刘丽波)1 0 6 主。M o j n 等研究显示4 0 5 0 的H S P 病人总血清l g A 水平升高，主要为多聚p l g A(p l g A)，且以p l g A。为主。p I g A 免疫复合物主要沉积于表皮、胃肠、肾小球毛细血管上。l g A 的合成增加以及清除减少是 g A 免疫复合物沉积的原因，推测黏膜免疫系统对进人黏膜的抗原产生免疫反应而使p I 軎A增多是H S P 发病的机制。在H S P 肾炎中，肾小球系膜沉积物主要是与J 蛋白形成桥接的I g A，而没有分泌型的I g A。另有研究认为I g A 铰链区O 连接寡糖的糖基改变为关键发病因素并发现H S P 患者l g A 铰链医0 连接低聚糖的一N 一乙酰基半乳糖不完整与正常的I 醇有很大差别。因k A，糖基的改变，使I g A 可识别肾小球膜上内源性的凝集素并与之结合，引导l g A 的沉积。除I g A 之外，近几年的研究发现，I g E 介导的l 型速发型变态反应在发病机制中起一定作用。D a v i n 口1 等对免疫球蛋I g E 在H S P N 发病中所起的作用作了初步探讨。研究显示H S P N 患者血清I g E 水平显著升高，同时在皮肤郎格汉斯细胞及乳细胞中发现了l g E 沉积物，因而认为 万方数据