USPIO增强MRI在检测颈动脉易损斑块炎性反应中的作用.pdf

国际医学放射学杂志 I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f M e d i c a l R a d i o l o g y2 0 0 8J u l y 73 1(4)U S P I O增强 M R I 在检测颈动脉易损斑块炎性反应中的作用T h e r o l e o f e n h a n c e d MR I w i t h U S P I Oi n d e t e c t i n g i n f l a mma t i o n w i t h i n v u l n e r a b l e p l a q u e0王非耿道颖【摘要】动脉粥样硬化疾病是一种由血管壁损伤引起的慢性炎性反应。粥样硬化疾病的发生、发展都与单核巨噬细胞存在密切关系。斑块内的单核巨噬细胞的炎性增殖导致纤维帽变薄，进而发生各种易损斑块病变。巨噬细胞吞噬了超小超顺磁性氧化铁粒子（U S P I O）后产生强烈的顺磁效应，在 1.5TM R I 的 T1WI、T2WI 及T2*(梯度回波)序列上显示为低信号，可以发现炎性反应。故 U S P I O可作为诊断粥样硬化斑块的新型靶向对比剂。【关键词】动脉粥样硬化；单核巨噬细胞；磁共振成像；U S P I O作者单位：2 0 0 0 4 0 上海，复旦大学附属华山医院放射科D O I:1 0.3 7 8 4/j.i s s n.1 6 7 4-1 8 9 7.2 0 0 8.0 4.0 0 5头颈部放射学动脉粥样硬化疾病是一种由血管壁损伤引起的慢性炎性反应 1-2。内膜功能异常是动脉粥样硬化的最根本原因，然而引起内膜功能异常均是特殊动脉对炎性刺激的反应结果 3-5。低密度脂蛋白（l o wd e n s i t y l i p o p r o t e i n，L D L）氧化或糖基化形成的免疫复合物是造成内膜及平滑肌细胞损伤的主要原因。巨噬细胞吞噬 L D L复合物后成为泡沫细胞，最终导致内膜不断增厚，脂质沉积成为导致疾病的粥样斑块。整个炎性疾病的过程是由单核巨噬细胞和 T 淋巴细胞特殊亚型介导的。斑块的破裂是由于巨噬细胞浸润纤维帽后被激活而发生细胞凋亡所致，粥样斑块内的炎症增加了斑块破裂的不稳定性以及后继发生的血栓栓塞。总而言之，粥样硬化疾病的发生、发展都与单核巨噬细胞存在密切关系。1 易损斑块的定义易损斑块（v u l n e r a b l e p l a q u e）是指对各种损伤因素敏感、容易发生破裂形成栓子或引起血管狭窄而导致中风及冠心病急性事件发生的粥样硬化斑块，而不仅仅是软组织斑块、非钙化斑块以及美国心脏学会（A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n，A H A）分类型斑块或狭窄斑块 6。改良的 A H A病理学分类显示了各种易损斑块的病理学形态：内膜增厚。内膜脂质条纹。病理性的内膜增厚，内腔面血栓形成。纤维帽粥瘤，发生腐蚀时内腔面血栓形成。薄的纤维帽粥瘤形成，单核巨噬细胞浸润薄的纤维帽。结节状钙化。纤维钙化斑块。其中内膜增厚及内膜脂质条纹属于非粥样硬化内膜病变，但内膜增厚会发展为病理性内膜增厚，内膜脂质条纹会进展为纤维帽粥瘤 7。7 种基本病变经过演变引起急性心脑血管事件的发生。如图 1 所示。2 易损斑块的发生机制如上所述，这些易损斑块的各种基本病理改变均能反映粥样斑块发生、发展的病理机制，一些重要的损伤因素（如斑块表面腐蚀、破裂，纤维帽变薄以及促进凝血、形成血栓）可使斑块由早期病变发展到晚期。基本病变的分类是以纤维帽的状态为基础的。目前对纤维帽发生各种改变而形成各种易损斑块的主要调节机制还有争议，但多数研究者认为，可能系斑块内的单核巨噬细胞的炎性增殖导致纤维帽变薄，进而造成各种易损斑块的病变 7。3 评价颈动脉斑块的影像学方法目前评价粥样斑块的影像学方法主要有 B超、C T及 M R I。许多研究者尝试用 B超测量粥样斑块和纤维帽的大小以及血管壁的厚度，以确定斑块的内容物及溃疡。但只有一种 B超技术已经得到广泛的认可，即测量颈总动脉内、中膜厚度的方法。而且研究中检查者不同时间或不同检查者之间的检查结果的变异很大，所以各个研究中心很难以超声检查结果为通用标准。血管成像技术（包括 C T 血管成像、M R血管成像）虽能够评价血管腔狭窄的程度，但:2 3 2-2 3 42 3 2国际医学放射学杂志 I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f M e d i c a l R a d i o l o g y2 0 0 8J u l y 73 1(4)为血管壁上斑块的软组织成分提供的信息有限 8。M R I 是评价动脉粥样硬化斑块的一种理想的方法，它具有无创性，对软组织的分辨力较高，且可显示斑块及血管的三维立体结构 8。4 U S P I O增强 MR I 评价颈动脉斑块4.1 多序列 M R I 对斑块的评价M R I 评价易损斑块的形态学指标主要为：斑块纤维帽的厚度及破裂与否。斑块脂质核心的大小。斑块引起血管狭窄的程度等。血管重塑（扩张或狭窄性重塑）。钙化的形式及部位（结节状或分散状，表面或深部）。斑块内血肿。因为 M R I 信号强度反映了感兴趣区质子的生化环境，故使产生影像的序列和参数有很大的灵活性，有助于选择最显著的斑块组织特性。M R I 能获得三维的数据，通过这些数据可重复性地量化感兴趣的组织。在显示血管方面，M R I 是利用流动敏感脉冲序列来显示血管与相邻内腔良好对比的唯一方法。因此，M R I 不仅可以显示血管腔，还可以对血管壁成像。特别需要指出的是，仅用一种对比加权的成像方法无法显示斑块内不同的成分，如斑块内脂质由胆固醇酯、游离胆固醇组成；血肿包括不同时期的血肿，都可导致斑块内信号复杂。“黑血”技术是指 M R技术抑制流动的血液信号，包括 T1WI、T2WI、P D WI 序列，这些序列对于显示斑块是理想的，因为低信号的血管内腔与相邻等高信号的血管壁对比很清楚，并且通过变换回波时间 T E和重复时间 T R可以对斑块成分进行最佳显示的选择。亮血技术是指以 G R E为基础的成像序列，其用于 M R A技术的代表性序列即为 3 D-T O F。G R E序列可以提高流动血液的信号强度，与相邻的血管壁相比，内腔为高信号，可以更好地显示斑块的钙化及含有致密胶原的纤维帽。快速成像方法还可以获得高分辨三维成像数据，这些数据有利于更好地显示斑块成分（纤维帽及斑块内血肿）。黑血技术需要利用流动抑制技术，双反转恢复（D I R）序列优于预饱和技术，颈动脉血流复杂通常会导致伪影，它由未抑制的血流引起，可能成为病变血管的一部分，从而导致过度评价粥样斑块的大小。另一方面，D I R序列可以更好地抑制血液的流动，尤其是 T1WI 序列可以准确地定量测量斑块及确定在体的脂质中心。化学选择性脂肪饱和技术可用在所有序列，以降低皮下脂肪组织的信号强度。血管周围脂肪主要由甘油三酯组成，它的信号表现与斑块内脂质不同，后者是由胆固醇酯和游离胆固醇组成。因此，脂肪抑制不会对斑块内组织产生明显影响。M R I 不仅可无创性地评价易损斑块，而且可用于研究影响粥样硬化疾病发生、发展的因素。4.2 U S P I O作为新型靶向对比剂是研究粥样硬化斑块的重点 3 U S P I O可以被巨噬细胞吞噬，本身的顺磁效应可以降低信号强度。利用这种原理可以发现斑块表面破裂的纤维帽、重度的炎性反应以及斑块内巨噬细胞的负荷。用 U S P I O作为对比剂，将有可能成为评价易损斑块有价值的方法之一 8。4.3 U S P I O的作用机制因超顺磁性三氧化二铁制剂经静脉内注射后可以有效地被巨噬细胞和其他吞噬细胞吞入 9-1 0，所以这些毫微型颗粒可被用作 M R I 的对比剂。超顺磁性三氧化二铁制剂（F e r-u m o x i d e s 或 S P I O）是一种毫微型颗粒，外面包裹着左旋糖酐，直径为 1 2 0 1 8 0 n m。最早在临床试验中被用作肝脏的特异增强对比剂。临床常用于检测肝脏局灶性病变，尤其是肝细胞肝癌和转移瘤。超小超顺磁性三氧化二铁制剂（F e r u m o x t r a n-1 0 或 U S-P I O s）也是一种包裹着左旋糖酐的毫微型颗粒，但直径比 S P I O小，为 1 5 3 0 n m，已被用于诊断淋巴结转移的三期临床试验中。研究显示，直径为 1 m的颗粒就能触发吞噬细胞的活动，所以直径为 2 0 图 1 各种基本病变的相互演变2 3 3国际医学放射学杂志 I n t e r n a t i o n a l J o u r n a l o f M e d i c a l R a d i o l o g y2 0 0 8J u l y 73 1(4)1 8 0n m的超顺磁性三氧化二铁制剂肯定能触发吞噬细胞的胞饮作用。R a y n a l 等 1 1 的实验研究进一步发现，清道夫受体 S R-A调节着 U S P I O的胞饮作用途径，S R-A调节的胞饮作用途径广泛存在于人体大量的病理组织内。U S P I O由于直径小，在血液循环中存在的时间很长（在人体中半衰期为 2 4 3 6 h），所以它可以到达特定的区域而不容易被肝脾等血管丰富的器官所摄取，而 S P I O由于被肝脏中的K u p p f e r 细胞摄取，可快速地从血液中被清除 1 2。综上所述，U S P I O能特异性地被巨噬细胞摄取，因此可作为 M R I 标记物来评价和诊断与巨噬细胞吞噬活动密切相关的炎性反应。4.4 U S P I O应用的新进展一系列的实验研究表明，U S P I O增强对比剂非常适用于检测粥样硬化疾病的病变 3，1 2-1 5。T r i v e d i 等 1 6 对 8 例颈动脉病变病人进行 U S P I O增强 M R I 研究，观察术后病理标本发现 U S P I O颗粒直接进入斑块，或被巨噬细胞吞噬后经过神经血管的滋养血管进入斑块内。巨噬细胞吞噬 U S P I O后产生强烈的顺磁效应，在 1.5 TM R I的 T1WI、T2WI 及 T2*（梯度回波）序列显示为低信号。更需要指出的是短 T1效应可以更好地显示纤维帽，所以预示着这种对比剂不仅可以发现炎性反应，而且还能观察“安全斑块”的纤维帽的状态 1 2。D u r a n d等 1 7 在动物实验中也发现，破裂斑块中的U S P I O聚集量明显超过未破裂的粥样斑块。T r i v e d i等 1 6 研究发现，有 8 9%的粥样硬化斑块在 U S P I O增强 M R I 上表现为低信号，并且已得到组织学证实。除此之外，由于 U S P I O被巨噬细胞吞噬，可以用于评价淋巴结转移性病变，从而有利于评价肿瘤性病变的预后及进一步治疗的效果。正常的淋巴结含有巨噬细胞，它吞噬 U S P I O后，由于顺磁效应，在T2WI 上表现为低信号影。而转移性的淋巴结，由于被肿瘤细胞替代，不能吞噬 U S P I O，T2WI 上无低信号表现 1 8。U S P I O增强 M R I 对鉴别正常与转移性淋巴结具有很高的特异性和敏感性。在诊断中枢神经系统炎性多发性硬化疾病时，U S P I O增强 M R I 可以作为常规钆剂增强 M R I 的补充检查，可发现更多的急性病灶，因为炎性脱髓鞘病变周围常有巨噬细胞浸润，常规增强 M R I 有时无法发现所有的病灶 1 9。T a s c h n e r 等 2 0 认为，U S P I O增强 M R I 还有助于鉴别脑肿瘤和放射性坏死。参考文献：1 B e r l i n e r J A,N a v a bM,F o g e l m a nA M,e t a l.A t h e r o s c l e r o s i s:b a s i cm e c h a n i s m s.O x i d a t i o n,i n f l a m m a t i o n,a n d g e n e t i c s J .C i r c u l a t i o n,1 9 9 5,9 1（9）:2 4 8 8-2 4 9 6.2 R o s s R.A t h e r o s c l e r o s i s-a ni n f l a m m a t o r yd i s e a s e J .NE n g l JM e d,1 9 9 9,3 4 0（2）:1 1 5-1 2 6.3 K o o i M E,C a p p e n d i j k V C,C l e u t j e n s K B,e t a l.A c c u m u l a t i o n o f u l-t r a s m a l ls u p e r p a r a m a g n e t i cp a r t i c l e so fi r o n o x i d ei n h u m a na t h e r o s c l e r o t i cp l a q u e s c a nb ed e t e c t e db yi nv i v om a g n e t i cr e s o-n a n c e i m a g i n g J .C i r c u l a t i o n,2 0 0 3,1 0 7（1 9）:2 4 5 3-2 4 5 8.4 C o r o t C,P e t r y K G,T r i v e d i R,e t a l.M a c r o p h a g e i m a g i n g i nc e n t r a ln e r v o u s s y s t e ma n di nc a r o t i da t h e r o s c l e r o t i cp l a q u eu s i n gu l t r a-s m a l l s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e i nm a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g J .I n v e s t R a d i o l,2 0 0 4,3 9（1 0）:6 1 9-6 2 5.5 P e n n o E,J o h n s s o nC,J o h a n s s o nL,e t a l.C o m p a r i s o no f u l t r a s m a l ls u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d ep a r t i c l e sa n dl o wm o l e c u l a r w e i g h tc o n t r a s t a g e n t s t o d e t e c t r e j e c t i n g t r a n s p l a n t e d h e a r t s w i t h m a g n e t i cr e s o n a n c e i m a g i n g J .I n v e s t R a d i o l,2 0 0 5,4 0（1 0）:6 4 8-6 5 4.6 K o l o d g i e F D,B u r k e A P,F a r b A,e t a l.T h e t h i n-c a p f i b r o a t h e r o m a:at y p eo f v u l n e r a b l ep l a q u e:t h em a j o r p r e c u r s o r l e s i o nt oa c u t ec o r o n a r y s y n d r o m e s J .C u r r O p i n C a r d i o l,2 0 0 1,1 6（5）:2 8 5-2 9 2.7 V i r m a n i R,K o l o d g i eF D,B u r k eA P,e t a l.L e s s o n sf r o ms u d d e nc o r o n a r y d e a t h:a c o m p r e h e n s i v e m o r p h o l o g i c a lc l a s s i f i c a t i o ns c h e m e f o r a t h e r o s c l e r o t i c l e s i o n s J .A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l,2 0 0 0,2 0（5）:1 2 6 2-1 2 7 5.8 S k i n n e r M P,Y u a n C,M i t s u m o r i L,e t a l.S e r i a l m a g n e t i c r e s o n a n c ei m a g i n g o f e x p e r i m e n t a l a t h e r o s c l e r o s i s d e t e c t s l e s i o n f i n e s t r u c t u r e,p r o g r e s s i o n a n d c o m p l i c a t i o n s i n v i v o J .N a t M e d,1 9 9 5,1（1）:6 9-7 3.9 S t a r k D D,We i s s l e d e r R,E l i z o n d o G,e t a l.S u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e:c l i n i c a l a p p l i c a t i o n a s a c o n t r a s t a g e n t f o r M Ri m a g i n g o f t h el i v e r J .R a d i o l o g y,1 9 8 8,1 6 8（2）:2 9 7-3 0 1.1 0 We i s s l e d e r R,H a h nP F,S t a r kD D,e t a l.S u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d e:e n h a n c e d d e t e c t i o n o f f o c a l s p l e n i c t u m o r s w i t h M Ri m a g i n g J .R a d i o l o g y,1 9 8 8,1 6 9（2）:3 9 9-4 0 3.1 1 R a y n a l I,P r i g e n t P,P e y r a m a u r e S,e t a l.M a c r o p h a g e e n d o c y t o s i s o fs u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e n a n o p a r t i c l e s:m e c h a n i s m s a n dc o m-p a r i s o n o f f e r u m o x i d e s a n d f e r u m o x t r a n-1 0 J .I n v e s t R a d i o l,2 0 0 4,3 9（1）:5 6-6 3.1 2 T a n g T,H o w a r t hS P,M i l l e r S R,e t a l.A s s e s s m e n t o f i n f l a m m a t o r yb u r d e nc o n t r a l a t e r a lt ot h es y m p t o m a t i cc a r o t i ds t e n o s i su s i n gh i g h-r e s o l u t i o nu l t r a s m a l l,s u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d e-e n-h a n c e d M R I J .S t r o k e,2 0 0 6,3 7（9）:2 2 6 6-2 2 7 0.1 3 T a n g T Y,H o w a r t hS P,M i l l e r S R,e t a l.C o m p a r i s o no f t h e i n f l a m-m a t o r yb u r d e n o ft r u l y a s y m p t o m a t i c c a r o t i d a t h e r o m a w i t ha t h e r o s c l e r o t i c p l a q u e s c o n t r a l a t e r a l t o s y m p t o m a t i c c a r o t i ds t e n o-s i s:a nu l t r a s m a l l s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e e n h a n c e dm a g n e t i cr e s o n a n c e s t u d y J .J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y,2 0 0 7,7 8（1 2）:1 3 3 7-1 3 4 3.1 4 T a n g T Y,H o w a r t h S P,L i Z Y,e t a l.C o r r e l a t i o n o f c a r o t i d a t h e r o m a-t o u s p l a q u e i n f l a m m a t i o nw i t hb i o m e c h a n i c a l s t r e s s:u t i l i t y o f U S-P I O e n h a n c e d M R i m a g i n g a n d f i n i t e e l e m e n t a n a l y s i s J .A t h e r o s c l e-r o s i s,2 0 0 8,1 9 6（2）:8 7 9-8 8 7.1 5 S c h m i t z S A,T a u p i t z M,Wa g n e r S,e t a l.M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g-i n g o f a t h e r o s c l e r o t i cp l a q u e s u s i n gs u p e r p a r a m a g n e t i ci r o no x i d ep a r t i c l e s J .J M a g n R e s o n I m a g i n g,2 0 0 1,1 4（4）:3 5 5-3 6 1.1 6 T r i v e d i R A,M a l l a w a r a c h i C,U-K i n g-I mJ M,e t a l.I d e n t i f y i n g i n-f l a m e d c a r o t i d p l a q u e s u s i n g i n v i v o U S P I O-e n h a n c e d M Ri m a g i n gt o l a b e l p l a q u e m a c r o p h a g e s J .A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l,2 0 0 6,2 6（7）:1 6 0 1-1 6 0 6.1 7 D u r a n d E,R a y n a u d J S,B r u n e v a l P,e t a l.M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g-i n g o f r u p t u r e d p l a q u e s i n t h e r a b b i t w i t h u l t r a s m a l l s u p e r p a r a m a g-n e t i c p a r t i c l e s o f i r o n o x i d e J .J V a s c R e s,2 0 0 7,4 4（2）:1 1 9-1 2 8.1 8 B e l l i nM F,L e b l e uL,M e r i cJ B.E v a l u a t i o no f r e t r o p e r i t o n e a l a n dp e l v i c l y m p h n o d e m e t a s t a s e s w i t h M R I a n d M Rl y m p h a n g i o g r a p h y J .A b d o mI m a g i n g,2 0 0 3,2 8（2）:1 5 5-1 6 3.1 9 D o u s s e t V,B r o c h e t B,D e l o i r e M S,e t a l.M Ri m a g i n g o f r e l a p s i n gm u l t i p l es c l e r o s i sp a t i e n t su s i n gu l t r a-s m a l l-p a r t i c l ei r o no x i d ea n d c o m p a r e d w i t h g a d o l i n i u m J .A mJ N e u r o r a d i o l,2 0 0 6,2 7（5）:1 0 0 0-1 0 0 5.2 0 T a s c h n e r C A,We t z e l S G,T o l n a y M,e t a l.C h a r a c t e r i s t i c s o f u l t r a-s m a l l s u p e r p a r a m a g n e t i c i r o no x i d e s i np a t i e n t s w i t hb r a i nt u m o r s J .A J R,2 0 0 5,1 8 5（6）:1 4 7 7-1 4 8 6.（收稿 2 0 0 8-0 1-1 1）2 3 4