炎症因子与动脉粥样硬化.pdf

炎症因子与动脉粥样硬化李国华?李佳旻(山东省千佛山医院心内科,?山东?济南?250014)Infla mmatory Factors in AtherosclerosisLIGuo?hua,L I Jia?m in(Cardiology Department,QianfoshanHos p ital in Shandong,?Jinan?250014,?China)文章编号:1004?3934(2010)02?0156?03?中图分类号:R541.4?文献标识码:ADO I:10.3969/.j issn.1004?3934.2010.02.002?摘要:?在过去的几十年,我们逐渐认识炎症在动脉粥样硬化及其并发症中的重要作用。炎症和免疫应答在动脉粥样硬化形成中的作用已经引起广泛的兴趣。在动脉粥样硬化发展过程中,从早期的损害到易损斑块的形成,都有大量的炎症因子参与其中。现就炎症因子在动脉粥样硬化中作用的最近进展做一综述,这些进展可能应用于早期发现、预防和治疗动脉粥样硬化。关键词:?动脉粥样硬化;炎症;炎性因子Abstract:?Over the past decade,we have come to appreciate a pro m inent role for infla mmation in atherosclerosis and its complications.The currentnotion that inflammation and i mmune response contribute to atherogenesishas gained increased interest.It isnow well?establishedthat fro m early lesion to vulnerable plaque for mation,numerous infla mmatory factorsparticipate in the disease process.This review willprovidean update on infla mmatory factors in atherosclerosis.This kno w ledge can be used for i mproved early detection,prevention and treatment ofatherosclerosis.K ey words:?atherosclerosis;infla mmation;inflammatory factors?在过去的几十年,我们对于动脉粥样硬化发病机制的理解经历了一场革命 1。随着现代医学的发展,对其机制的研究从大体病理深入到细胞和分子水平,而动脉粥样硬化也由先前被认为主要是管道问题、退行性疾病,转变为一种多种因素导致的炎症反应性疾病 2,3。炎症贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的全过程,其作为动脉粥样硬化过程中许多病理生理改变的共同基础,已日益得到关注和认可。在这个过程中,大量的炎症因子参与其中,对动脉粥样硬化的形成和发展发挥了至关重要的作用 4。随着对此类炎症因子机理的逐步阐明,已确定多种炎症因子可作为动脉粥样硬化的标志,以及用于不同阶段的危险性评估、诊断指针和新的治疗靶点,现谨就择要作一综述。1?C反应蛋白C反应蛋白(C?reactive protein,CRP),是对急性感染或炎症反应所产生的一种主要的急性反应期蛋白。由肝脏合成,在正常人血清中含量极微,而急性炎症反应阶段可迅速增加 1 000多倍,白介素(IL)?6、IL?1和肿瘤坏死因子?(TNF?)可调节其合成 5。CRP是心血管疾病的独立危险因素,因其可以直接诱导动脉粥样硬化的发展 6,而且较其它细胞因子能更好的预测心血管疾病 7。近年有研究认为肝脏不是合成 CRP的唯一场所,在动脉粥样硬化的斑块内也能产生CRP,并且这些局部产生的 CRP是动脉粥样硬化时血清 CRP水平升高的重要来源 6,8。目前的证据表明CRP参与促动脉粥样硬化的机制可能包括:(1)经经典途径,激活补体系统,加重了机体的炎症状态以及促进动脉粥样斑块的进展 9;(2)CRP与动脉内膜的单核细胞非常相似。通过结合单核细胞的几种受体,刺激单核细胞的吞噬作用及炎症因子的释放 10;(3)刺激单核细胞合成组织因子,以及与 T、B淋巴细胞和NK细胞直接相互作用诱导血栓前状态,并且 CRP还可抑制纤维蛋白溶解,从而促使血栓形成 11;(4)增量调节内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞表达黏附分子及趋化细胞因子,促使血小板黏附于内皮细胞,并可导致内皮细胞功能失调 12;(5)诱导炎症因子的表达和释放,如 IL?6、IL?1、TNF?等,具有直接的促炎作用 13;(6)降低内皮一氧化氮合酶的表达和生物活性,从而导致一氧化氮的利用降低及其血管舒张作用的减弱 14;(7)直接参与凋亡过程,在诱导血管平滑肌细胞凋亡的过程中发挥重要作用 15;(8)组织中沉积的CRP可与低密度脂蛋白(LDL)结合,从而增强补体系统的激活,这与动脉粥样硬化的进展是相关的,尤其在动脉粥样硬化的早期阶段 13。基于 CRP在动脉粥样?156?心血管病学进展 2010年第 31卷第 2期?Adv CardiovascD is,M arch 2010,Vol.31,N o.2硬化过程中的作用,降低血清 CRP水平及抑制 CRP的合成和沉积作为减少心血管事件风险的策略正引起广泛的兴趣。目前的研究表明减轻体重、合理的膳食、戒烟都有助于降低血清 CRP水平,而他汀类、贝特类、烟酸类药物也都显示可以降低 CRP水平,除此之外还有阿司匹林、氯吡格雷等药物。但是,药物治疗仍需要进一步的研究来阐述和证实 5,6。2?肿瘤坏死因子?TNF?具有广泛的生物学活性,其在动脉粥样硬化、代谢紊乱和炎症中发挥作用。循环中 TNF?的水平同再发心肌梗死、颈动脉内膜厚度、三酰甘油紊乱、糖耐量异常及年龄相关动脉粥样硬化的危险成正相关 4。TNF?主要由单核细胞和巨噬细胞产生,其也被证实存在于动脉粥样斑块中,参与了动脉粥样硬化的形成。TNF?可以促使极低密度脂蛋白(VLDL)过量生成、降低高密度脂蛋白(HDL)水平及诱导胰岛素抵抗,诱导脂类和糖类代谢异常 16?18;也可抑制一氧化氮合酶的生成、诱导血管内皮细胞的凋亡及刺激内皮细胞表达黏附分子,导致内皮细胞功能障碍,促使血栓形成 4,19;并且还可以刺激炎症因子生成,直接发挥促炎作用 4,17,19,从而加速了动脉粥样硬化的形成和发展。尽管 TNF?可能成为一个治疗靶点,并且已经有研究获得有益的证据 19,但是仍缺乏可靠的实验证据以及抑制 TNF?可能带来增加肿瘤发生的风险。3?脂联素脂联素(adiponectin)是一种仅由脂肪细胞分泌的具有生物活性的蛋白质,是脂肪组织特有基因 ap M1(adipose most abundant gene transcript 1)表达的产物,血液循环中有相对较高的浓度,其在糖类和脂质代谢的调节过程中发挥重要作用,同胰岛素抵抗、炎症、血压、LDL及三酰甘油成负相关 18,其低水平已显示出与动脉粥样硬化进展的相关性,并独立于传统危险因子 20。脂联素可以增加胰岛素敏感、促进脂肪酸氧化及葡萄糖转化;也可改善内皮功能、抑制脂质沉积及平滑肌细胞增殖;并可降低黏附分子表达、抑制 TNF?的生成和释放、减少巨噬细胞对胆固醇的摄取和抑制巨噬细胞转化成泡沫细胞 18。因此,脂联素具有抑制炎症、抗糖尿病和动脉粥样硬化的作用 5,18,21,由于脂联素的有益作用,其有望成为一种新的治疗糖尿病和抗动脉粥样硬化的药物,对其保护作用的细胞及分子机制的研究也将有助于这个目标的实现。4?单核细胞趋化蛋白?1单核细胞趋化蛋白?1(monocyte che moattractant?protein 1,MCP?1)是一种主要对单核细胞具有趋化作用的蛋白。在动脉粥样硬化发展过程中,MCP?1介导单核细胞在病变部位聚集和进入血管壁,并且单核细胞、内皮细胞及平滑肌细胞均可被诱导分泌 MCP?1。实验也证明在动脉粥样硬化病变部位 MCP?1的过度表达 22,并且在动物模型中,遗传性 MCP?1缺乏的小鼠,动脉粥样硬化病变明显减轻 23。在高脂血症情况下,MCP?1也可诱导黏附分子、炎症因子的合成,加速动脉粥样硬化的发展 22。他汀类药物可降低 MCP?1水平,且与其降脂作用无关,提示针对 MCP?1的干预措施有可能减低动脉粥样硬化的危险性 24。5?巨噬细胞移动抑制因子巨噬细胞移动抑制因子(macrophage m igration in?hibitory factor,MIF)主要由巨噬细胞、T细胞和平滑肌细胞分泌,在急、慢性炎性疾病中具有多重作用。在动脉粥样硬化形成过程中,氧化修饰 LDL诱导 M IF表达增加 4。作为可以在循环及局部病变中被测定的一种炎症因子,M IF 可能可以用于预测疾病的严重程度 25。有研究表明 M IF的表达同动脉内膜的厚度、动脉脂质的沉积及动脉粥样硬化的进展和严重度相关 26?28。在 M IF基因敲除的小鼠中,可以观察到动脉粥样硬化进程被阻止,而且可以减轻动脉内膜增厚、抑制平滑肌细胞增殖以及脂质沉积 29。M IF 促动脉硬化的作用主要同其直接增加巨噬细胞和 T 细胞的聚集有关 29?31。其作为一个治疗炎性和心血管疾病的靶点,正逐渐受到广泛的认可 32。6?脂蛋白相关磷脂酶 A2脂蛋白相关磷脂酶 A2(lipoprotein?associated phos?pholipase A2,Lp?PLA2)由巨噬细胞及淋巴细胞合成和分泌,在循环中 Lp?PLA2与脂蛋白颗粒结合,其中 2/3与 LDL结合,1/3与 HDL及 VLDL结合 33。Lp?PLA2能水解氧化卵磷脂,生成溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸,从而能刺激黏附因子和炎症因子的产生,导致单核细胞由管腔向内膜聚集,并参与巨噬细胞的形成,引起动脉粥样硬化的发生与发展,导致血栓形成和心血管事件的发生 33,34。有证据表明,在动脉粥样硬化斑块附近的血液中 Lp?PLA2水平明显升高,而斑块不存在时,Lp?PLA2水平明显降低 35,并且 Lp?PLA2在坏死中心、巨噬细胞及凋亡的巨噬细胞、易损斑块和破裂斑块中也高度表达,而在脂质含量低、损害轻的病变中,其水平很低 36,这提示其是动脉粥样硬化的危险标志物,能预测动脉粥样硬化的风险以及评价斑块的稳定性,也可能成为一个新的治疗靶点,对动脉粥样硬化的预防和治疗具有潜在的临床价值。7?干扰素?干扰素?(interferon?,IFN?)具有促炎作用,在动脉粥样硬化病变中高水平表达 37。其可由包括单?157?心血管病学进展 2010年第 31卷第 2期?Adv CardiovascD is,M arch 2010,Vol.31,No.2核/巨噬细胞、Th1细胞、NK细胞等在内的多种细胞合成和分泌 38。氧化应激反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中具有非常重要的作用。IFN?可以诱导生成氧自由基,刺激氧化应激反应,并减弱抗氧化物质的作用 39。在动物模型中也证实,内源性 IFN?缺失的小鼠,动脉粥样硬化的进展被延缓,病变程度减轻 4。在动脉粥样硬化的进程中,IFN?作为一个有显著意义的炎症因子,其作用广泛而且复杂,仍需要进一步研究 37。参与动脉粥样硬化形成和进展的炎症因子数量众多,认识这些炎症因子在系统炎症反应和免疫应答中所起的作用,有助于我们深入理解动脉粥样硬化的发病机制、全面考虑炎症因子间的相互作用以及各种致病因素的相互作用;也可以为我们提供评估和治疗动脉粥样硬化的新思路、新方法和新靶点。但是,炎症因子具有非常复杂和广泛的生物学效应,这就需要我们进一步的深入研究和阐明。参 考 文 献 1?Libby P,Theroux P.Pathophysiology of coronary artery d isease J.C irculation,2005,111:3481?3488.2?S tollG,BendszusM.Inflammation and atherosclerosis:novel insights into plaqueformation and destab ilization J.Stroke,2006,37(7):1923?1932.3?Jaw ie?J.New insights i n to i mmunological aspects of atherosclerosis J.PolArch M edW ewn,2008,118(3):127?131.4?Kleemann R,ZadelaarS,KooistraT.Cytok ines and atherosclerosis:a comprehen?sive review of studies in m ice J.Cardiovasc Res,2008,79(3):360?376.5?PuglisiM J,FernandezML.M odulation ofC?reactive protein,tumor necrosis fac?tor?alpha,and adiponectin by d ie,t exercise,and weight loss J.JNutr,2008,138(12):2293?2296.6?M ontecucco F,M ach F.New evidences for C?reactive protein(CRP)deposits inthe arterial inti ma as a cardiovascular risk factor J.C lin Interv 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