基于网络药理学研究马钱子治疗类风湿性关节炎的作用机制.pdf

基于网络药理学研究马钱子治疗类风湿性关节炎的作用机制陈玉婷余 薇镇树清熊 丽(.湖北科技学院医学部药学院湖北 咸宁.湖北省咸宁麻塘中医医院风湿病科)摘要:目的 采用网络药理学方法研究马钱子治疗类风湿性关节炎的作用机制 方法 通过检索中药系统药理数据分析平台获得主要活性成分和相关作用靶点 通过 数据库提取作用靶点的基因名称利用 网络在线分析平台获得抗类风湿性关节炎作用靶点采用 .构建有效成分靶点疾病网络图 网络平台构建 网络图进一步用 进行、通路富集分析 结果 筛选出马钱子具有靶点的活性成分共 个马钱子治疗类风湿性关节炎交集靶点 个预测出马钱子有效成分()和()()通过神经活性配体受体相互作用通路和血清素能突触通路作用于、靶点并介导多种生物学功能 结论 马钱子中的活性成分可能通过多靶点、多通路起到治疗类风湿性关节炎的作用关键词:马钱子类风湿性关节炎网络药理学作用机制 中图分类号:文献标识码:文章编号:()开放科学(资源服务)标识码():./.():.()()().:湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()基金项目:咸宁市自然科学基金()通讯作者:.类风湿性关节炎()是一种慢性炎症性自身免疫性疾病其特征是进行性破坏性关节损伤和关节外表现 关节受累通常与清晨僵硬对称其发病机制尚不完全清楚据估计全球 的患病率在.的治疗药物包括非甾体类抗炎药(如阿司匹林)、慢效抗风湿药(如青霉胺)和肾上腺皮质类固醇(如氢化可的松)然而这些西药主要用于减轻症状大多数表现出长期的不良反应和毒性 因此需要新的策略来改善抗关节炎药物的治疗效果并降低毒性 属于中医“痹证”范畴其中风寒湿邪、经络不畅、痰瘀互结是导致 发生、发展的病机关键马钱子()是临床上比较常用的一味中药其别名有马前、番木鳖、大方八、苦实等始载于本草纲目是马前科植物云南马前()或马前(.)的成熟种子 马钱子含有单体多肽且有很强的抗炎、抗风湿及类激素样作用 其含有的多肽神经毒素有神经阻断剂作用能改善局部微循环从而起到明显的镇痛作用 马钱子在民间可用于治疗 和面神经麻痹 文献报道马钱子可以影响单胺氧化酶含量以及色氨酸和多巴胺的代谢途径从而改变大脑中乙酰胆碱()等神经递质的水平本研究采用网络药理学方法分析了马钱子中 的活性成分及其潜在靶点对马钱子有效成分交集靶点 进行系统可视化网络图的构建对靶基因进行 功能富集分析、信号通路分析进而阐明马钱子抗 的潜在分子机制 材料与方法.数据库网址及软件(:/./.)、(:/.)、(:/.)、(:/.)、(:.)、.(:/./)、(:/./.)、微生信(.)、软件(:/./)和软件.基于网络药理学的分析.马钱子的活性成分和抗 的靶点选取从中药系统药理学()获得了马钱子的有效成分并通过 转化其相应的靶点并使用“马钱子”进行关键词搜索筛选出口服生物利用度()类药性().的信息 为了确定活性成分的靶点删除了重复的值并利用蛋白质序列和功能信息资源数据库 确定了马钱子的靶点利用.软件绘制了活性成分和目标之间的网络图谱.疾病 靶点的筛选通过在 和 数据库中输入关键词“”进行检索 首先在搜索框中输入“”之后点击查询出现该疾病相关的基因先后计算两次 所得数据中 的中位数分别是 和.筛选出中位数大于等于.的疾病靶点取这两个数据库所得疾病靶点的并集并去除重复项后得到 的靶点.马钱子有效成分和 交集靶点的获取及蛋白互作()网络的构建将马钱子有效成分和 的靶点导入.中制作韦恩图得到马钱子有效成分与 的交集靶点导入 数据库中进行 分析 限定物种为“”设置最低置信度为.同时勾选隐藏游离的点构建 网络 将 网络图下载 格式并上传至 .软件中应用 插件计算各节点的、及 值筛选核心靶点.和 富集分析利用生物信息学开源软件 在 语言内安装运行、和 程序对其进行生物学过程的、功能富集分析并通过微生信平台进行可视化显示 基因功能从生物过程()、细胞成分()、分子功能()三方面注释药物治疗疾病的作用靶蛋白在基因功能中的作用为阐明药物治疗疾病的靶点在信号通路中进行 通路富集分析 结 果.马钱子的活性成分和抗 的靶点利用 数据库搜索“马钱子”筛选出刺湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()罂粟碱()和()二羟基(羟基苯基)色氨酸酮()()等 个有效成分其中、.见表 利用 数据库将有效成分的靶点与人类基因名进行匹配删除重复值并确定了 个潜在靶点 如图 所示 表示是在网络分析中刻画节点最直接度量指标节点度越大就意味着这个节点的度中心性越高该节点在网络中就越重要 刺罂粟碱和()二羟基(羟基苯基)色氨酸酮 最高所以它们可能是马钱子治疗 两个主要有效成分表 马钱子活性成分的筛选()().().()().().图 马钱子有效成分靶点图 利用 和 数据库对关键字进行“”搜索分别识别出 和 个靶点 对从这两个数据库中获得的目标数据进行合并和重复数据删除后鉴定出 个 靶点 最后本研究使用维恩图总结了马钱子和 有 个共同靶点以便进一步分析见图 关于这些目标的详细信息见表 此外这 个 交集靶点根据其细胞功能分为 类其中跨膜信号受体(.)是最富集的类见图将马钱子有效成分与 的 个交集靶点导入 数据库中构建 网络并进行 分析 网络包含 个节点 条边平均度为.度(图)以、和 为 排 序 前 十 核 心 靶 点 其 中、和 是相关性最高的前三个靶点 分别为、和 见图 结果表明马钱子成分通过多个靶点和生物学机制对 有效图 马钱子抗 的交集靶点的获取及蛋白互作()表 马钱子与 交集靶点 类型 湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ().马钱子有效成分交集靶点 构建为了探讨马钱子的有效成分治疗 的作用机制利用马钱子中的 个交集靶点和 个有效成分构建了马钱子交集靶点网络图见图 刺罂粟碱()()有效成分的靶点最多表明马钱子的有效成分很可能成为治疗 的重要机制图 马钱子成分靶点疾病图.马钱子对 的潜在作用机制为了研究马钱子对 的潜在协同机制在 语言内安装运行 和 等程序对其进行生物学过程的、功能富集分析 根据 生物功能分析 条目 个条目 个 条目 个分别选取前 进行绘图(图)主要是细胞内类固醇激素受体信号通路(:)、类固醇激素介导的信号通路(:)、聚合酶启动子的转录起始(:)、类固醇激素反应(:)和细胞对多巴胺的反应(:)等 主要集中突触前膜(:)、突触后膜(:)和突触膜(:)上 主要集中核受体活性(:)、配体激活的转录因子活性(:)和类固醇激素受体活性(:)等方面这表明马钱子在多种生物学方面对 的发生发展都有影响为了找出与马钱子治疗 靶点有效成分相关的信号通路进行 富集通路分析得到相关性最高的前 条信号通路(图)神经活性配体受体相互作用通路()、化学致癌受体激 活 通 路()、血 清 素 突 触 通 路()和钙信号通路()等 通路富集分析见表 图 马钱子活性成分抗 关键靶基因富集分析表 马钱子抗 前 条 通路富集 /讨 论为了研究马钱子对 的治疗作用并揭示其潜在的分子机制本研究采用了网络药理学的方法确定了马钱子中有 种抗 成分的 个潜在靶点 在 种有效成分中刺罂粟碱()有 个抗 靶点 既往研究表明马钱子可以治疗 但其作用机制尚不明确 到目前为止关于刺罂粟碱和()二羟基(羟基苯基)色氨酸酮治疗 的还未有研究湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()报道 本研究综合探讨了马钱子对 的治疗作用根据研究结果马钱子的神经活性配体受体相互作用通路和血清素能突触通路是治疗的重要途径可能是刺罂粟碱等活性成分中枢和外周两种途径发挥镇痛作用以及降低血清中的血清素()减少炎症因子的分泌达到治疗的效果 网络分析发现、和 是排名前三的靶点推测马钱子在 治疗中尤为重要 核受体亚家族 组成员 是重组蛋白属于糖皮质激素受体它调节糖皮质激素受体()参与调节多种神经系统基因的转录和表达 与 结合的内源性糖皮质激素()是由肾上腺皮质束状带细胞合成和分泌的能调节心血管功能活化中枢神经系统以及抑制免疫/炎症反应等多种生理、病理过程是一种强有力的物质代谢及炎症反应调节剂 是血清素转运蛋白基因 是前列腺素生物合成中的核心酶有研究表明和 这些目标主要与氧化应激、激素失调等有关进一步进行 生物过程富集分析和 信号通路分析 生物过程富集主要包括细胞内类固醇激素受体信号通路、类固醇激素介导的信号通路和 聚合酶启动子的转录起始等 信号通路得到 条信号通路与治疗 有关其中神经活性配体受体相互作用通路、化学致癌受体激活通路、血清素突触通路和钙信号通路等 核心靶点、和 主要富集神经活性配体受体相互作用通路和血清素能突触通路 据报道 多态性与某些免疫介导疾病的易感性和类固醇治疗敏感性的差异有关 血清素能突触中 羟色胺 受体调控的 出现显著高表达 已被证明在阿尔茨海默病 的 发 展 中 发 挥 重 要 作 用 可能通过激活其下游通路(如/通路)来增加炎症趋化因子和细胞因子的产生从而促进神经元凋亡和炎症并抑制神经突生长通过对马钱子抗 相关的作用靶点进行 生物过程富集分析、信号通路分析证明了马钱子是通过多靶点、多通路发挥治疗 的作用综上所述本研究通过药理学方法确定了马钱子治疗 的关键成分、核心靶点和途径 基于这些证据表明刺罂粟碱和()二羟基(羟基苯基)色氨酸酮可能通过神经活性配体受体相互作用通路和血清素能突触通路作用于、靶点 马钱子可能是通过神经活性配体受体相互作用通路、下调血清素能突触通路发挥抗 作用的以期为今后深入研究马钱子治疗 的关键机制提供理论依据参考文献:.():.():.:.:.:.:.():.():.:钟赣生于永杰左英等.中药学基本功训练计算机辅助系统的研制开发.中医教育():朱建伟武继彪李成韶等.马钱子碱镇痛作用及其药效动力学研究.中国中医药科技():.():.:.:李静雅.糖皮质激素受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究.华北理工大学 .湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()():.():.():.:.:.:(收稿日期:)苯磺酸瑞马唑仑在小儿全身麻醉诱导中的应用效果李学斌(咸宁市第一人民医院麻醉科湖北 咸宁)摘要:目的 观察小儿全麻诱导中苯磺酸瑞马唑仑的有效性及安全性 方法 将我院 例气管插管全麻下择期手术的患儿随机分为观察组与对照组两组分别进行麻醉诱导观察组采用苯磺酸瑞马唑仑诱导对照组采用丙泊酚诱导 记录两组诱导前()、诱导后()、诱导后()、插管后()血压及心率比较两组诱导成功率诱导期间低血压、高血压、心动过缓、注射痛等不良反应发生率 结果 与 比较观察组 时心率与平均动脉压的变化未见统计学差异而对照组明显降低(.)且、时观察组心率与平均动脉压均高于对照组(.)观察组注射痛、低血压及心动过缓发生率均明显低于对照组(.)见表 本研究经本院医学伦理委员会许可并征得患儿家属知情同意表 两组患儿一般情况比较()组别年龄(岁)性别(男/女)体重()观察组()./.对照组()./.方法所有患儿禁饮 禁食 术前肌注阿托品湖北科技学院学报(医学版)年第 卷第 期 ()