肾黏液样小管状和梭形细胞癌的临床病理特点及预后_沈棋.pdf

论著肾黏液样小管状和梭形细胞癌的临床病理特点及预后沈棋，刘亿骁，何群(北京大学第一医院泌尿外科，北京大学泌尿外科研究所，国家泌尿、男性生殖系肿瘤研究中心，北京100034)摘要目的:探讨肾黏液样小管状和梭形细胞癌的临床病理学特征、免疫表型、鉴别诊断及预后。方法:回顾性分析 13 例肾黏液样小管状和梭形细胞癌病例，总结其临床和病理学特点以及免疫组织化学表达情况，并进行荧光原位杂交检测。结果:13 例患者年龄 39 78 岁，平均 57 1 岁，其中男性 4 例，女性 9 例，男女比例为 1 2 25，均无临床症状，为偶然发现。3 例行肾部分切除术，10 例行肾根治切除术;9 例肿瘤位于左侧肾，4 例位于右侧肾，最大径 2 12 cm。大部分病例镜下形态为经典型形态改变，细胞核分级采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)/国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP)分级系统，11 例为 G2，2 例为 G3。病理分期 PT1a 共 6 例，PT1b 共 3 例，PT2a 共 2 例，PT2b 及 PT3a 各 1 例。免疫组织化学染色阳性率:波形蛋白(vimentin)、AE1/AE3、-甲基脂酰辅酶 A 消旋酶(-methylacyl-CoA racemase，MAC)、细胞角蛋白(cytokeratin，CK)8/18 均为 100%(13/13)，CK7 为 92 3%(12/13)，上皮细胞膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)为92 3%(12/13)，CK20 为 46 2%(6/13)，CD10 为 30 8%(4/13)，突触素(synaptophysin，Syn)为 7 7%(1/13)，嗜铬素(chromogranin A，CgA)、CD57、WT1、Ki-67 均为 0(0/13)。荧光原位杂交结果显示所有病例均未见 7、17 号染色体多倍体改变。术后随访 6 个月至 7 年 6 个月，2 例出现肺转移后死亡(1 例核分级为 G3，1 例伴有坏死)，其余 11例无复发和转移。结论:肾黏液样小管状和梭形细胞癌是一种低度恶性的独特类型肾肿瘤，好发于女性，年龄分布广泛。目前治疗方法为手术切除，伴有坏死及高级别形态的病例易发生复发和转移，虽然大部分病例预后良好，但术后仍需密切随访。关键词肾细胞癌;黏液腺癌;临床病理学;免疫组织化学;预后 中图分类号737 11 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0276-07doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 011Mucinous tubular and spindle cell carcinoma of kidney:Clinicopathology and prog-nosisSHEN Qi，LIU Yi-xiao，HE Qun(Department of Urology，Peking University First Hospital;Institute of Urology，Peking University;National UrologicalCancer Center，Beijing 100034，China)Corresponding author s e-mail，13522300373163 com网络出版时间:2023-3-39:40:40网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/114691 202303021046010 htmlABSTACTObjective:To investigate and summarize the clinicopathological features，immunopheno-type，differential diagnosis and prognosis analysis of mucinous tubular and spindle cell carcinoma(MTSCC)Methods:The data of thirteen cases of MTSCC were retrospectively analyzed，the clinicaland pathological characteristics and immunohistochemical expression were summarized，and fluorescencein situ hybridization was detected esults:Among the thirteen patients，four were males and nine fe-males，with a male-to-female ratio of 1 2 25 The average age was 57 1 years，ranging from 39 to 78years The maximum diameter of the tumor was 2 12 cm All cases had no symptoms，and were acci-dentally discovered，3 cases underwent partial renal resection，10 cases underwent radical renal resec-tion，9 cases were located in the left kidney，and 4 cases were located in the right kidney Most of thecases showed the classical morphological changes，with 11 cases of nuclear grading World Health Or-ganization(WHO)/International Society of Urological Pathology(ISUP)grading systembeing G2 and 2cases being G3 There were 6 cases of stage PT1a，3 cases of PT1b，2 cases of PT2a，and 1 case ofPT2b and 1 case of PT3a The positive rates of immunohistochemical staining were:vimentin，AE1/AE3，-methylacyl-CoA racemase(MAC)and cytokeratin(CK)8/18，100%(13/13);CK7，92 3%(12/13);epithelial membrane antigen(EMA)，92 3%(12/13);CK20，46 2%(6/13);CD10，30 8%(4/13);synaptophysin(Syn)，7 7%(1/13);chromogranin A(CgA)，CD57，WT1and Ki-67，0(0/13)，and fluorescence in situ hybridization showed that no trisomy of chromosomes 7and 17 were observed in any of the cases The follow-up period was 6 months to 7 years and 6 months，2672北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023cases died after lung metastasis(one with ISUP/WHO grade G3，one with necrosis)，and the remaining11 cases had no recurrence and metastasis Conclusion:MTSCC is a unique type of low-grade malignan-cy kidney tumor，occurs predominantly in females，widely distributed in age，the current treatmentmethod is surgical resection，and cases with necrosis and high-grade morphology are prone to recurrence andmetastasis，although most cases have a good prognosis，but they still need close follow-up after surgeryKEY WODSenal cell carcinoma;Mucinous adenocarcinoma;Clinical pathology;Immunohistoche-mistry;Prognosis肾黏液样小管状和梭形细胞癌(mucinous tubu-lar and spindle cell carcinoma，MTSCC)是一种罕见类型的肾细胞癌，占肾细胞癌比例不到 1%1 2。该病最早由 MacLennan 等3 在 1997 年报道，2004 年发表的泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类中将其列为肾细胞癌的一种单独类型，并将其正式命名为MTSCC1。目前，各类型文献报道仅100 多例，且多为个案报道。本研究收集了本中心 20152021 年共 13 例MTSCC 病例，对其临床和病理特点、免疫组织化学表达及鉴别诊断进行分析和总结，并结合文献复习，以提高对该类肿瘤的认识及诊断水平。1资料与方法1 1资料来源选取北京大学第一医院泌尿外科/北京大学泌尿外科研究所病理室 2015 年 1 月至 2021 年 12 月诊断为 MTSCC 的肾肿瘤 13 例。入选病例组织学报告均重新由高年资病理医师确认，收集患者年龄、性别及随访信息。1 2试剂和方法所有标本经 10%(体积分数)中性缓冲甲醛溶液固定，石蜡包埋，4 m 切片，常规苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)染色。免疫组织化学染色方法:石蜡组织 4 m 切片，En VisionTM二步法染色。一抗包括细胞角蛋白(cy-tokeratin，CK)7、-甲基脂酰辅酶 A 消旋酶(-methy-lacyl-CoA racemase，MAC)、上皮细胞膜抗原(epi-thelial membrane antigen，EMA)、AE1/AE3、波形蛋白(vimentin)、CK8/18、CD10、CK20、突触素(synap-tophysin，Syn)、嗜 铬 素(chromogranin A，CgA)、CD57、WT1、Ki-67，3，3-二氨基联苯胺(DAB)显色试剂盒显色，以上试剂盒及抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。免疫组织化学染色均设阳性和阴性对照。7 号和 17 号染色体计数探针(绿色)荧光原位杂交所用探针及试剂购于安必平生物科技有限公司，按说明书操作。1 3结果的判定免疫组织化学染色结果:阳性信号均呈棕色。WT1、Ki-67 阳性信号位于细胞核，CD57 阳性信号位于细胞膜，CD10 阳性信号位于细胞膜及细胞质，其他抗体阳性信号位于细胞质。结果判定采用半定量分析:阳性细胞数 10%为阴性()、10%30%为弱阳性(+)、30%75%为中度阳性(+)、75%为强阳性(+)。Ki-67 1%为阴性()。荧光原位杂交结果:正常细胞可见两个绿色信号，如果为3 个绿色信号则提示 7 或 17 号染色体发生异常。计数 100 个细胞，细胞中3 个信号点的细胞总数占 30%以上，可判读为阳性结果。2结果2 1临床资料本组 13 例患者年龄 39 78 岁，平均 57 1 岁;其中男性 4 例，女性 9 例，男女比例为 1 2 25。患者无临床症状，均为偶然发现，影像学提示肾实性占位。3 例行肾部分切除术，10 例行肾根治切除术;9例位于左肾，4 例位于右肾(表 1)。2 2病理学特点大体观察可见本组患者肿瘤均位于肾实质内，与周围肾组织界限清楚，切面灰白、灰黄，实性，质地中等，其中1 例切面可见坏死。肿瘤最大径2 12 cm。光镜下观察所有病例形态相近，大部分病例呈MTSCC 经典形态，肿瘤与周围组织界限清楚，主要由小管状结构、梭形细胞及黏液样间质三部分组成，各部分特点分别如下:(1)小管状结构呈拉长的管状，常平行密集排列，管腔被覆单层立方上皮，细胞质少，大部分嗜酸，少部分透明，细胞核圆形，核仁不明显，异型性不显著;(2)梭形细胞呈条索状排列，可以与小管结构穿插分布;(3)伴有不同比例的黏液样间质(图 1A、B)。细胞核分级采用世界卫生组织(World Health Organization，WHO)/国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP)分级系统，11 例为 G2，2 例为 G3(图 1C)。个别病例伴有特殊形态:2 例伴有炎细胞浸润(图1D);3 例伴有泡沫样组织细胞灶状聚集(图 1E);1772沈棋，等肾黏液样小管状和梭形细胞癌的临床病理特点及预后例见小灶钙化;2 例有高级别区域，细胞核分级为G3;1 例有片状坏死(细胞核分级 G3，图 1F)。表 1MTSCC 患者的临床病理学特点Table 1Clinicopathological features of the MTSCC casesCase noGenderAge/yearsLocationNephrectomyTumor size/cmWHO/ISUPnuclear gradeNecorsisT stageFollow-up/monthsStatus1F51ightTotal762No2a90NED2F77LeftTotal202Yes1a15Dead(lung metastasis)3F56LeftPartial252No1a70NED4M69LeftTotal553No3a6Dead(lung metastasis)5M50LeftTotal602No1b54NED6F56ightTotal732No2a50NED7F51LeftTotal682No1b38NED8M54LeftPartial352No1a27NED9F78LeftTotal253No1a20NED10F50ightTotal1202No2b14NED11M67LeftTotal362No1a8NED12F39ightPartial222No1a8NED13F44LeftTotal602No1b6NEDMTSCC，mucinous tubular and spindle cell carcinoma;WHO，World Health Organization;ISUP，International Society of Urological Pathology;M，male;F，female;NED，no evidence of diseaseA E，hematoxylin-eosin staining A，the typical features of MTSCC;B，the blue pools of mucin;C，the lymphocytic infiltration;D，the high gradeMTSCC with WHO/ISUP nucleolar grade 3;E，the foam cells;F，immunohistochemical staining of CK7 showed the necrosis MTSCC，mucinous tubu-lar and spindle cell carcinoma WHO/ISUP，World Health Organization/International Society of Urological Pathology图 1MTSCC 组织学特点(100)Figure 1Histopathology of MTSCC(100)大部分病例病理分期较早，6 例为 PT1a 期，3 例为 PT1b 期，2 例为 PT2a 期，1 例为 PT2b 期，仅 1 例可见肿瘤侵犯肾周脂肪组织，为 PT3a 期。免疫组织化学染色情况及阳性率(表 2，图 2):vimentin、AE1/AE3、MAC、CK8/18 均为 100 0%(13/13)，CK7 为 92 3%(12/13)，EMA 为 92 3%(12/13)，CK20 为 46 2%(6/13)，CD10 为 30 8%(4/13)，Syn 为7 7%(1/13)，CgA、CD57、WT1、Ki-67 均为 0(0/13)。13 例均表达 MAC、AE1/AE3、vimentin 及 CK8/18，大部分病例表达 CK7 及 EMA，872北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023少部分病例表达 CD10 及 CK20，Syn 仅有 1 例病例阳性，Ki-67 指数均小于 1%，所有病例均不表达CgA、CD57 及 WT1。本组 13 例患者均进行了 7 和 17 号染色体的荧光原位杂交检测，结果均为阴性(图 3)。13 例患者术后随访时间为 6 个月至 7 年 6 个月，有 2 例肿瘤转移死亡病例，包括 1 例术后 1 年出现肺转移并死亡，1 例术后半年出现肺转移，行靶向药物治疗(具体不详)，术后 3 年死亡，其余 11 例无复发和转移(表 1)。表 213 例 MTSCC 免疫组织化学染色结果Table 2The results of immunohischemical stains for MTSCCMarkers+CK71741MAC7600EMA0391AE1/AE35530Vimentin3280CK8/186520CD100049CK200067Syn00112CgA00013CD5700013WT100013Ki-6700013MTSCC，mucinous tubular and spindle cell carcinoma;CK，cyto-keratin;MAC，-methylacyl-CoA racemase;EMA，epithelial mem-brane antigen;Syn，synaptophysin;CgA，chromogranin A3讨论肾细胞癌是一组包含多种组织学类型的恶性肿瘤，每一种类型均有其独特的病理、临床及分子特征，其亚型数量在过去几十年中不断增加，2016 版WHO 泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类中，肾细胞癌包括十几种亚型及几个新兴亚型2。MTSCC 是一种罕见的肾细胞癌，占肾细胞癌比例不到 1%，目前文献报道仅 100 余例，且大部分为个案 报 道，文 献 报 道 最 多 病 例 数 为 25 例4。MTSCC 的组织来源一直存在争议，多数学者认为其起源于远端肾单位，也有研究表明其来源于 Henle袢5。本研究收集了本中心 20152021 年的 13 例MTSCC 病例，对其临床及病理特点进行总结，并结合文献进行复习。文献报道的 MTSCC 男女比例为 1 3 至 1 4，年龄 13 82 岁，平均 58 岁，多数患者无明显临床症状，少部分可有腰痛、血尿等症状4，6。本组收集的13 例 MTSCC 患者年龄 39 78 岁，平均 57 1 岁，包括男性4 例，女性9 例，男女比例1 2 25，均无临床症状，与文献报道的该肿瘤特点相近。MTSCC 大体病理通常为边界清楚且无包膜的肾肿瘤，位于肾实质内，切面灰白、灰黄，质地中等，偶有出血、坏死。经典的形态为小管、梭形细胞和黏液样间质三部分组成。大部分病例为低级别肿瘤7 10，细胞核分级低，异型性不显著，核分裂象稀少，无病理性核分裂象。但也有文献报道 MTSCC 可出现高级别形态，肿瘤异型明显，细胞核大，核仁明显，另外也有肉瘤变及坏死改变的报道11 17。随着报道病例数量的增多，MTSCC 形态谱系有所扩展，包括缺少黏液间质、泡沫样组织细胞聚集、乳头状结构、肿瘤细胞细胞质透明变、局部坏死、嗜酸性管状结构、砂砾体样钙化、异位骨化等形态改变18。本研究中大部分病例为 MTSCC 的经典形态，细胞核分级(WHO/ISUP 分级系统)11 例为 G2，2 例为 G3。其中个别病例伴有特殊形态:2 例伴有炎细胞浸润;3 例伴有泡沫样组织细胞灶状聚集;1 例见小灶钙化;2 例有高级别区域，细胞核分级为 G3;1 例有片状坏死(为细胞核分级 G3 病例)。本组大部分病例分期较早，为 PT1 或 PT2 期，仅 1 例肿瘤侵犯肾周脂肪组织，为 PT3a 期。MTSCC 免疫组织化学表达比较复杂，文献报道vimentin、成对框基因 8(paired box gene 8，PAX8)、EMA、MAC 和低分子量角蛋白(如 CK7、CK8/18、34E12)通常阳性表达，CD10 部分阳性表达，碳酸酐酶(carbonic anhydrase，CA)、CK20、GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3，GATA3)等标记通常为阴性1 2，6 8，19 20，在高级别肿瘤中可出现Ki-67 指数升高21。近期有报道显示，MTSCC 病例CgA、Syn 染色阳性22。本研究中 MTSCC 免疫组织化学结果与文献报道相近，13 例均表达 MAC、AE1/AE3、vimentin 及 CK8/18，大部分病例表达CK7 及 EMA，少部分病例表达 CD10 及 CK20，所有病例均不表达 CD57 及 WT1，Ki-67 指数均小于1%。本组患者神经内分泌标记结果显示仅有 1 例Syn 阳性，CgA 全部为阴性，提示肿瘤细胞未伴有神经内分泌分化。关于 MTSCC 发生和发展的分子机制目前尚不清楚，多个研究显示，通过比较基因组杂交、细胞遗传学和荧光原位杂交的方法，检测到 MTSCC 存在染972沈棋，等肾黏液样小管状和梭形细胞癌的临床病理特点及预后色体拷贝数改变，涉及的染色体有:1、4、6、8、9、11、11、13、14、15、18、22 和 X6，23 25。另外，全外显子组和转录组测序显示，MTSCC 中存在 Hippo 信号通路肿瘤抑制基因 PTPN14、NF2 和 SAV1 的双等位基因缺失。这一发现提示 Hippo 通路失调是 MTSCC的重要发病机制，可能具有诊断和治疗意义26 28。微卫星稳定性分析提示，微卫星稳定性与 MTSCC 的发病无明显关系，肿瘤突变负荷结果提示 MTSCC 患者在免疫治疗中获益优势不明显28。Xu 等29 通过蛋白质组学的方法对 32 例 MTSCC 与型乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma，PCC)进行了比较，发现 MTSCC 可激活 B 细胞免疫、补体系统和细胞外基质形成，B 细胞特异性蛋白 MZB1 与肿瘤分期负相关，提示其可能在 MTSCC 发生和发展过程中通过激活补体细胞发挥抗肿瘤作用，并且提出了边缘区 B 和 B-1 细胞特异性蛋白(marginal zone Band B-1 cell-specifific protein，MZB1)、VCAN(versi-can)及含硬化蛋白域蛋白 1(sclerostin domain con-taining 1，SOSTDC1)联合可作为 MTSCC 及 PCC 的诊断性标记物组合;无监督聚类分析显示，根据氧化磷酸化水平可将 MTSCC 分为两种分子亚型，低氧化磷酸化水平组通常具有典型的 MTSCC 形态，高氧化磷酸化水平组形态学可表现为更高比例的乳头状结构及肉瘤样分化，该研究解释了 MTSCC 不同预后的可能分子机制，为准确判断 MTSCC 预后提供了新方向和思路。A，CK7;B，MAC;C，EMA;D，AE1/AE3;E，vimentin;F，CD10;G，CgA;H，Ki-67 Abbreviations as in Table 2图 2MTSCC 免疫组织化学染色(100)Figure 2Immunohistochemical staining of MTSCC(100)A，the FISH with centromeric probe for chromosome 7 displaying nuclei with two hybridization signals in MTSCC;B，the FISH with centromeric probefor chromosome 7 displaying nuclei with three hybridization signals in PCC FISH，fluorescence in situ hybridization;MTSCC，mucinous tubular andspindle cell carcinoma;PCC，papillary renal cell carcinoma图 3MTSCC 的荧光原位杂交检测Figure 3Fluorescence in situ hybridization analysis in MTSCC大部分 MTSCC 预后良好，仅个别出现复发、淋巴结转移及远处转移(报道的转移部位有肺、胸膜、肝和腰椎)，这些病例通常具有高级别的肿瘤成分或者伴有坏死7，9，30，但值得注意的是有 1 例个案报道，镜下形态温和，术后却发生了转移31。本组13 例 MTSCC 术后随访时间为6 个月至7 年6 个月，其中 11 例无复发和转移，2 例发生肿瘤转移而死亡:1 例为术后 1 年出现肺转移并死亡，该例肉眼及082北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023镜下均可见伴有坏死成分;另 1 例术后半年出现肺转移，行靶向药物治疗(具体不详)，术后 3 年死亡，该例细胞核分级为 G3，且侵犯肾周脂肪，分期为PT3a。上述结果提示，当出现高级别的形态、坏死及高分期等，可能有转移风险。结合文献报道，对于伴有高级别成分及坏死的 MTSCC，因其有转移和复发可能，术后需要密切随访。目前文献报道的MTSCC 病例有限，仍需要更多的病例积累来评价其生物学行为，对于发生复发和转移者的用药，以及对高级别病例术后是否需要治疗，目前还没有共识性指南，也需要更多的病例积累经验以进行总结和探讨。鉴别诊断方面，因 MTSCC 形态多样，易与多种肾肿瘤混淆，尤其是在缺少管状结构、梭形细胞、黏液样间质的经典三联征情况下，需要与多种肿瘤相鉴别，如 PCC、肾细胞癌伴肉瘤样分化、TFE3 易位相关肾细胞癌、后肾腺瘤、集合管癌及肾原发肉瘤等。(1)PCC:MTSCC 可出现乳头状结构及泡沫样组织细胞聚集，与 PCC 形态相近，且两者免疫组织化学表达情况相近，是最易与 MTSCC 相混淆的一类肿瘤，尤其是在缺少黏液样间质时，更难鉴别。主要鉴别要点包括:PCC 中肿瘤细胞呈乳头状排列、小梁状及实性排列，缺少黏液样间质及梭形细胞成分，难以鉴别的时候可进行荧光原位杂交，PCC 可检测到 7 和 17 号染色体三倍体改变，而 MTSCC 均为二倍体改变。本组所有患者 7 和 17 号染色体荧光原位杂交检测结果均显示为二倍体20，27，32。(2)肾细胞癌伴肉瘤样分化:当 MTSCC 中梭形细胞区域伴有异型时，需要与肾细胞癌伴肉瘤样分化相鉴别，鉴别要点为 MTSCC 至少会有局灶的低级别区域存在，而肾细胞癌伴肉瘤样分化不伴有黏液样间质及小管结构，且细胞异型性显著，细胞核级别高，另外还可以行免疫组织化学染色来鉴别。(3)TFE3 易位相关肾细胞癌:当 MTSCC 伴有高级别形态及乳头状结构时，还需要与 TFE3 易位相关肾细胞癌相鉴别，可依据免疫组织化学及荧光原位杂交来鉴别。(4)后肾腺瘤:后肾腺瘤形态呈分枝状、鹿角状管状结构，也可呈腺泡状排列，肿瘤细胞形态单一，排列紧密，间质疏松、水肿，部分病例有乳头状结构，可见砂砾体，主要鉴别点为后肾腺瘤无黏液样间质及梭形细胞区域，免疫组织化学 CD57 和 WT1 阳性，CK7和 MAC 通常为阴性。(5)集合管癌:集合管癌主要位于肾髓质，边界欠清，肿瘤细胞显著异型，间质伴有促纤维结缔组织增生反应，缺少黏液样间质。(6)肾原发肉瘤:梭形细胞为主的 MTSCC 需与肾原发肉瘤相鉴别，后者罕见，通常异型性显著，可通过免疫组织化学染色来进行鉴别。综上，MTSCC 是一种罕见的肾细胞癌，年龄分布广泛，女性多见，其经典形态为小管、梭形细胞及黏液样间质三种形态，免疫组织化学 CK7、MAC、CK8/18 高表达，形态不典型时要注意与 PCC 等肿瘤相鉴别。大部分病例预后良好，但少部分发生复发和转移，高级别核、坏死及高分期提示预后不良。MTSCC 治疗方法为手术切除，术后需要密切随访观察。参考文献1 Eble JN，Sauter G，Epstein JI，et al World Health Organizationclassification of tumours:Pathology and genetics of tumours of theurinary system and male genital organs Lyon，France:Inter-national Agency for esearch on Cancer，20042 Moch H，Humphrey P，Ulbright T，et al World Health Organiza-tion classification of tumours of the urinary system and male genitalorgans Lyon，France:International Agency for esearch onCancer，20163 MacLennan GT，Farrow GM，Bostwick DG Low-grade collectingduct carcinoma of the kidney:eport of 13 cases of low-grade 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