仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞术一线治疗晚期肝细胞癌：Ⅲ期随机临床试验%28LAUNCH%29.pdf

肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期1见著思微对话主编1 资料与方法1.1 研究对象 这项多中心、随机、开放标签、平行组别的期试验于 2019 年 6 月至 2021 年 7 月在中国 12家医院进行。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（注册号：NCT03905967）。试验方案由所有参与医院的机构审查委员会批准，所有研究参与者在试验开始前均签署知情同意书。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者纳入标准：1875 岁。既往未接受任何治疗的晚期原发性 HCC（符合 2018 年发布的美国肝病研究协会肝癌诊断指南1）或肝癌根治术后未接受任何治疗的首次复发的晚期 HCC。根据改良的实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）2，肝脏至少有 1 个可测量的病灶；肝内病灶包含单个肿瘤（最大直径 10.0cm）或多个肿瘤（肿瘤数量 10 个），肿瘤负荷 50%。美国东部肿瘤协作组体力状况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）评分为 0 分或 1 分。肝功能 Child-Pugh A 级。预期寿命至少 3 个月。血液、肝肾功能指标较好，符合以下标准：a.中性粒细胞计数 1.5109/L；b.血小板计数 60109/L；c.血红蛋白浓度 90g/L；d.血清白蛋白浓度 30g/L；e.胆红素水平 50mol/L；f.谷草转氨酶水平和谷丙转氨酶水平 5 正常值上限（upper limit of normal，ULN），碱性磷酸酶水平 4ULN；g.凝血酶原时间延长 6s；h.血清肌酐水平 1.5ULN。主要排除标准为有肝功能失代偿史，如肝性脑病、食管或胃静脉曲张出血，脑脊液转移，其他恶性疾病，经导管动脉化疗栓 塞 术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）禁忌证或试验方案中列出的其他标准（详见原著补充材料）。1.2 研究设计和干预 采用最小化法，将患者以 1 1的比例随机分配至仑伐替尼（lenvatinib，LEN）联合按需 TACE 组（LEN-TACE 组）或 LEN 单药治疗组。随机分组依据ECOG-PS评分（0分或1分）、门静脉癌栓（是或否）、体重（60kg 或 60kg）和试验中心进行分层。仑伐替尼联合经导管动脉化疗栓塞术一线治疗晚期肝细胞癌：期随机临床试验（LAUNCH）陈晓1*翻译，毛一雷2，邵国良3审校（1.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科，北京100021；2.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肝脏外科，北京100730；3.浙江省肿瘤医院介入科，浙江杭州310022）摘要目的：仑伐替尼（lenvatinib，LEN）是晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）患者一线治疗用药；然而它对患者的生存获益有限。因此，本研究旨在比较接受 LEN 联合经导管动脉化疗栓塞术（transarterialchemoembolization，TACE）（LEN-TACE）与 LEN 单药治疗的晚期 HCC 患者的临床结局。方法：这是一项多中心、随机、开放标签、平行组别的期试验。初治或术后首次复发的晚期 HCC 患者按 1 1 随机分配至 LEN 联合按需 TACE 组（LEN-TACE组）或 LEN 单药治疗组。随机分配后 3d 内开始 LEN 给药（初始剂量：体重 60kg患者为 12mg，每日 1 次；体重 60kg 患者为 8mg，每日 1 次）。在 LEN 给药后 1d开始进行 TACE。主要研究终点为总生存期。结果：2019 年 6 月至 2021 年 7 月对来自中国 12 家医院的 338 例患者进行随机分配，其中 170 例患者接受 LEN-TACE 联合治疗，168 例患者接受 LEN 单药治疗。在中位随访 17.0 个月后进行的预先设定的事件驱动中期分析中，LEN-TACE 组患者中位总生存期明显较 LEN 组患者长 17.8 个月比 11.5 个月，风险比（hazardratio，HR）=0.45，P0.001）。LEN-TACE 组患者中位无进展生存期为 10.6 个月，LEN 组为 6.4 个月（HR=0.43，P0.001）。基于改良的实体瘤疗效评价标准（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumors，mRECIST）评估，LEN-TACE 组患者的客观缓解率较 LEN 组患者高（54.1%比 25.0%，P0.001）。多因素分析显示，门静脉癌栓和治疗方式是总生存期的独立危险因素。结论：LEN 联合 TACE 可改善晚期 HCC 患者的临床结局，是晚期 HCC 患者潜在的一线治疗选择。关键词：肝细胞癌；仑伐替尼；经导管动脉化疗栓塞术；一线治疗陈晓国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肝胆外科*通信作者：陈晓，E-mail：肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期2见著思微对话主编研究方案详见原著补充材料。各组患者在随机分配后的 3d 内开始口服 LEN，初始剂量为 12mg/d（体重 60kg）或 8mg/d（体重60kg）。如果在治疗期间发生疾病进展或不可接受的药物毒性事件将终止 LEN 治疗。LEN-TACE 组患者在口服 LEN 后 1d 给予 TACE，如果出现不完全坏死和肿瘤再生长，则再次进行 TACE。初始和再次进行 TACE时，只允许选择 2 种 TACE 方案中的 1 种：注射含碘油的乳剂抗癌药，然后用栓塞剂堵塞供血动脉；注射预先装有化学治疗药物的载药微球。TACE 的选择由研究人员决定，在整个研究期间，所有患者均被要求使用相同的化学栓塞剂。在 TACE 治疗期间不间断地持续给予 LEN。干预措施详见原著补充材料。1.3 终点、评估和安全性分析 详见原著补充材料。1.4 统计学分析 使用对数秩法计算主要终点的样本量。本研究采用 1 1 平行设计。在之前的一项国际期试验3中，接受 LEN 治疗的晚期 HCC 患者 巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）C 期 中位总生存期为 11.8 个月。然而，诊断时发现中国 HCC 患者通常较西方发达国家 HCC 患者的肿瘤负担更重，病程更晚，这可能导致靶向治疗后患者的中位总生存期更短。因此，接受 LEN 的患者中位总生存期保守估计为 10 个月。对于接受 LEN-TACE 治疗的晚期HCC 患者，中位总生存期预计为 15 个月，与 LEN 治疗相比等效风险比（hazard ratio，HR）为 0.67。假设双侧型错误率（）为 5%，型错误率（）为 10%（即把握度为 90%），招募时间和随访时间预计为 24个月，总研究持续时间为 48 个月，失访率或不依从率为 10%，则共计需要 336 例患者。预期总死亡事件数为258，当在336例纳入研究的患者中观察到约2/3（66.7%）的死亡事件时，计划对意向治疗人群进行一次中期分析。为了控制中期分析中的型错误率，使用 OBrien-Fleming 消耗函数4计算优效界值，得出总生存期的 P值界值为 0.016，总生存期 HR 的 95%置信区间（95%confidence interval，95%CI）上限 0.697。连续变量以 x-s 或 M（QR）表示，分类变量以频率表示。对所有随机分配的患者（意向治疗人群）进行疗效评估。安全性评估包括所有接受至少 1 次研究药物治疗的患者。采用 Kaplan-Meier 法估计两个治疗组的时间事件生存变量，使用 log-rank 检验进行组间比较。采用 Cox 比例风险模型进行 HR 估算。此外，本研究的初步分析是分层 log-rank 检验，并对分层 HR 进行了估计。所有分层分析均采用预先指定的随机分配分层因素。在探索性的数据驱动分析中，所有在单因素 Cox 比例风险模型中 P0.10 的协变量均被纳入多因素分析，通过估计 HR 和相应的 95%CI 来评估治疗组别对生存结局的影响。基于随机分配分层因子及其他基线特征进行亚组分析。采用 Pearson 2检验或 Fisher 确切概率法比较亚组间肿瘤缓解和安全性变量差异的统计学意义。所有亚组统计分析均为双侧检验，除非另有说明，以 P0.05为差异有统计学意义。使用 STATA 15.0 软件（Stata 公司，大学城，得克萨斯州）和 R 4.0.2 软件（斯坦福大学，斯坦福，加利福尼亚州）进行编程和统计分析。2 结果2.1 患者特征和治疗 本研究最初于 2019 年 6 月至2021 年 7 月在中国 12 家医院筛查了 511 例患者，最终338 例符合标准的患者随机接受 LEN-TACE（n=170）或 LEN 单药治疗（n=168），所有 338 例患者均被纳入意向治疗人群。总体来说，两组患者的基线特征平衡（表1）。大多数患者为乙型肝炎病毒感染者LEN-TACE组 148 例（87.1%），LEN 组 144 例（85.7%）。LEN-TACE 组 122 例患者（71.8%）有门静脉癌栓，LEN 组为 117 例（69.6%）。LEN-TACE 组和 LEN 组分别有94 例（55.3%）和 95 例（56.5%）患者发生了肝外转移。LEN-TACE 组 170 例患者接受了 560 次 TACE，每例患者 TACE 治疗次数中位数为 3 次（范围 16 次，详见原著补充材料）。本研究还比较了停药后的后续治疗（详见原著补充材料）。LEN-TACE组26例患者（15.3%）因降期接受了根治性手术切除，2 例患者达到病理完全缓解。LEN 组 3 例（1.8%）患者接受了根治性手术切除，无一例患者达到病理完全缓解。2.2 疗效 至 2021 年 10 月 10 日共观察到 179 例次死亡事件（占预期死亡事件的 69%），并进行了预先设定的中期分析。由于随访期的时间间隔，中期分析时发生的死亡比例（69%）略高于预先设定的 66.7%。中期分析时，LEN-TACE 组与 LEN 组患者中位总生存期差异有统计学意义（P0.001），相应的 HR 的 95%CI 上限为 0.61，小于优效界值（P=0.016，HR=0.697）。因此，在 2021 年 10 月 20 日，数据和安全监察委员会同意统计学专家关于 LEN-TACE 组总生存期优于 TACE 组的建议，并向主要研究者发布了结果。基于实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1 和 mRECIST 评估两组患者的总体疗效并进行比较（表2）。基于RECIST1.1评估，LEN-TACE 组患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为45.9%，LEN组患者ORR为20.8%（P0.001）；基于 mRECIST 评估，LEN-TACE 组患者 ORR 为 54.1%，LEN 组患者 ORR 为 25.0%（P60 岁57（33.5）51（30.4）性别 例（%）男性139（81.8）132（78.6）女性31（18.2）36（21.4）体重 例（%）60kg60（35.3）65（38.7）60kg110（64.7）103（61.3）病毒感染 例（%）HBV148（87.1）144（85.7）HCV4（2.4）6（3.6）其他18（10.6）18（10.7）ECOG-PS 评分 例（%）0 分89（52.4）99（58.9）1 分81（47.6）69（41.1）白细胞计数（x-s，109/L）6.21.66.01.4血红蛋白（x-s，g/L）130.018.0126.020.0血小板计数（x-s，109/L）191.080.0189.078.0AFP（x-s，g/L）55 979224 434 31 752119 316AFP 例（%）400g/L87（51.2）81（48.2）400g/L83（48.8）87（51.8）谷丙转氨酶（x-s，U/L）41.922.245.122.3谷草转氨酶（x-s，U/L）47.819.250.620.9谷氨酰转移酶（x-s，U/L）169.2187.1176.0237.9白蛋白（x-s，g/dl）37.23.538.04.4总胆红素（x-s，mg/dl）16.56.915.96.3凝血酶原时间（x-s，s）13.01.213.21.2ALBI 评分（x-s，分）2.380.33 2.460.40ALBI 分级 例（%）1 级41（24.1）53（31.5）2 级129（75.9）115（68.5）肝内肿瘤 例（%）单发30（17.6）38（22.6）多发140（82.4）130（77.4）主要肿瘤最大直径 M（QR），cm8.4（4.59.5）7.4（4.19.7）肿瘤最大直径 例（%）5cm47（27.6）58（34.5）5cm123（72.4）110（65.5）原发性肿瘤 例（%）是157（92.4）142（84.5）否13（7.6）26（15.5）肉眼可见门静脉侵犯例（%）是122（71.8）117（69.6）否48（28.2）51（30.4）EHS 例（%）是94（55.3）95（56.5）否76（44.7）73（43.5）侵犯部位 例（%）肝脏170（100）168（100）肺55（32.4）54（32.1）注：LEN 为仑伐替尼；TACE 为经导管动脉化疗栓塞术；HBV 为乙型肝炎病毒；HCV 为丙型肝炎病毒；ECOG-PS 评分为美国东部肿瘤协作组体能状态评分；AFP 为甲胎蛋白；ALBI 为白蛋白-胆红素；EHS 为肝外转移。表 2 肿瘤治疗后最佳疗效 例（%）指标RECIST1.1mRECISTLEN-TACE组（n=170）LEN组（n=168）P值LEN-TACE 组（n=170）LEN组（n=168）P值客观缓解78（45.9）35（20.8）0.00192（54.1）42（25.0）0.001完全缓解 1（0.6）1（0.6）-5（2.9）1（0.6）-部分缓解 77（45.3）34（20.2）-87（51.2）41（24.4）-疾病稳定79（46.5）87（51.8）-68（40.0）81（48.2）-疾病控制157（92.4）122（72.6）0.001160（94.1）123（73.2）0.001疾病进展13（7.6）46（27.4）-10（5.9）45（26.8）-注：RECIST1.1 为实体瘤疗效评价标准 1.1；mRECIST 为改良的实体瘤疗效评价标准；LEN 为仑伐替尼；TACE 为经导管动脉化疗栓塞术；“-”表示未比较。中位随访 17.0 个月后，LEN-TACE 组 75 例患者（44.1%）死亡，LEN 组 104 例患者（61.9%）死亡。LEN-TACE 组患者中位总生存期为 17.8 个月（95%CI：16.119.5），LEN 组患者中位总生存期为 11.5 个月（95%CI：10.312.7）。总生存期相应的 HR 为 0.45（95%CI：0.330.61，P0.001），分层HR为0.33（95%CI：0.230.50，P0.001，图 1a）。至数据截止时，LEN-TACE 组 122 例患者（71.8%）发生了疾病进展或死亡，LEN 组 149 例患者（88.7%）发生了疾病进展或死亡，LEN-TACE 组患者中位无进展生存期为 10.6 个月（95%CI：9.511.7），明显长于LEN 组患者的中位无进展生存期 6.4 个月（95%CI：5.87.0）。无进展生存期相应的 HR 为 0.43（95%CI：0.340.55，P0.001），分层HR为0.36（95%CI：0.270.49，P0.001，图 1b）。本研究还比较了 LEN-TACE 组接受 LEN-载药微球TACE与接受LEN-传统TACE患者的生存结局。结果表明，2 种 TACE 在中位总生存期、中位无进展生存期或局部肿瘤缓解方面差异均无统计学意义（详见原著补充材料）。多因素分析发现门静脉血栓（HR=2.04，P0.001）和治疗方式（HR=0.41，P0.001）是总生存期的独立危险因素，门静脉血栓（HR=1.90，P0.001）和治疗方式（HR=0.38，P0.001）也是无进展生存期的独立危险因素（详见原著补充材料）。此外，采用数据驱动变量调整的多变量Cox模型具有一致性（详见原著补充材料）。亚组分析显示，在大多数患者亚组中，LEN-TACE 与LEN 相比患者的中位总生存期和中位无进展生存期更长（图 2）。2.3 安全性 LEN-TACE 组较常见的 34 级不良事件包括谷草转氨酶水平升高（17.6%比 1.2%，P0.001），谷丙转氨酶水平升高（22.9%比 1.8%，P2”的效果，有望为实现 HCC 疗效突破带来新机遇。由于中西方国家肝癌患者肿瘤负荷情况有所不同，将局部治疗和系统治疗结合起来的治疗策略多见于东方国家（如中国、日本等）。中国一项回顾性研究显示，TACE+索拉非尼较单纯 TACE 可显著改善伴门静脉癌栓的 HCC 患者的总生存期3。另一项回顾性研究纳入 120 例不可切除HCC 患者，接受 TACE 联合 LEN 治疗的患者相比单纯TACE 治疗，2 年总生存率分别为 79.8%和 49.2%风险比（hazard ratio，HR）=0.466，P=0.047，联合治疗组生存获益更显著4。除了联合靶向治疗，有研究显示，接受 TACE 联合 LEN 和程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）三联治疗的不可切除 HCC 患者，总体ORR 为 77.4%，转化成功率为 53.2%5。TACE 联合系统治疗的疗效已经获得认可，但一直缺乏高级别的循证医学证据。LAUNCH 是一项评估 LEN 联合 TACE 对比 LEN单药一线治疗晚期 HCC 的疗效和安全性的多中心、随机对照期临床研究，纳入了中国 12 家医院 338 例晚期 HCC 患者，患者随机分配至 2 个治疗组，研究结果的全文发表于全球肿瘤领域顶级学术期刊 Journal of Clinical Oncology（IF 50.7），证实了系统治疗联合局部治疗对晚期 HCC 患者的生存改善。在 LAUNCH 研究中，中位随访时间 17.0 个月，LEN 联合 TACE 组患者的 ORR 较单纯 LEN 组患者提高了将近 1 倍，达到了54.1%。在生存改善方面，联合治疗组患者的中位总生存期达到了 17.8 个月，较单纯 LEN 组患者延长了半年以上。在无进展生存方面，联合治疗组患者的中位无进展生存期达到了 10.6 个月，较单纯 LEN 组患者的 6.4个月有了很大提高。值得一提的是，在 LAUNCH 研究中，LEN 联合TACE 组 26 例患者（15.3%）降期后完成治愈性手术切除，预计这些患者的生存期更长，LEN 联合 TACE 也可以作为临床实践中一种有效的转化治疗方法。在安全性方面，LEN 联合 TACE 的不良反应相对较低，患者可耐受。LAUNCH 研究作为全球首项头对头的对比 LEN 联合 TACE 与 LEN 单药一线治疗晚期 HCC 疗效和安全性的大型期研究，突破了晚期 HCC 治疗模式，尤其适用于不能耐受免疫检查点抑制剂治疗的 HCC 患者。在晚期 HCC 的治疗中，长期生存和生活质量是临床医师寻求的终极目标。LAUNCH 研究给我们带来思考：对于晚期 HCC 的治疗策略，目前的治疗趋势是联合治疗，在中国医师的临床实践探索中，中山大学附属第一医院团队观察到对于肿瘤负荷大的晚期 HCC 患者，TACE 联合 LEN 的治疗方案能为患者带来更好的生存改善，因而在 2019 年设计了全国范围内的大样本量的期随机对照研究，并证明了 TACE 联合 LEN 对比 LEN 单药的有效性及安全性，为中国晚期 HCC 患者的一线治疗提供了新的选择方案。在未来，局部治疗联合系统治疗仍然是探索的重点，开展全球多中心临床研究，以更加确凿的高质量循证医学证据为 HCC 患者带来更好的生存改善及生活质量。肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期6见著思微对话主编参考文献1 LLOVET J M,KELLEY R K,VILLANUEVA A,et al.Hepatocellular carcinomaJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):6.2 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南(2022 年版)J/CD.肝癌电子杂志,2022,9(1):1-22.3 ZHU K,CHEN J,LAI L,et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:treatment with transarterial chemoembolization combined with sorafenib-a retrospective controlled studyJ.Radiology,2014,272(1):284-293.4 FU Z,LI X,ZHONG J,et al.Lenvatinib in combination with transarterial chemoembolization for treatment of unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):a retrospective controlled studyJ.Hepatol Int,2021,15(3):663-675.5 WU J Y,YIN Z Y,BAI Y N,et al.Lenvatinib Combined with Anti-PD-1 Antibodies Plus Transcatheter Arterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:A Multicenter Retrospective StudyJ.J Hepatocell Carcinoma,2021,8:1233-1240.（收稿时间：2023-05-31）（本文责编：周健国）2023 年 5 月 7 日，齐智华夏肝癌临床数据库管理委员会第二次会议在山东济南顺利召开。本次会议的主要目的是对齐智华夏-白求恩原发性肝癌专项研究基金项目（简称齐智华夏项目）进行阶段性总结汇报，同时邀请各位专家就该项目进行深入探讨与交流。国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授（图 1）和齐鲁制药有限公司常务副总经理田勇分别发表致辞，对这一重要的肝癌研究项目给予高度评价。蔡建强教授就齐智华夏项目的进展及后续工作的开展做出了重要指导和建议。图 1 蔡建强教授致辞会议还邀请了中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、首都医科大学附属北京佑安医院、江苏省人民医院、河南省人民医院、河南省肿瘤医院、南昌大学第二附属医院、重庆大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院、内蒙古医科大学附属医院、兰州大学第一医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、青岛大学附属医院、复旦大学附属肿瘤医院、湖南省人民医院、福建医科大学附属协和医院、天津医科大学肿瘤医院、湖北省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、山东省肿瘤防治研究院、山东第一医科大学附属省立医院、武汉大学人民医院的多位知名专家，就肝胆癌症方面的治疗进展及研究方向进行了分享和探讨。这些专家分别从临床经验、理论研究等不同角度发表了意见与见解，为项目顺利开展提供了丰富的思路和素材。齐智华夏项目是一个具有重要意义和广泛影响的研究项目，旨在通过多中心临床数据采集和分析，提高原发性肝癌的诊疗水平和预后效果。自齐智华夏项目启动以来，取得了一定的成绩。但是在项目入组进度和数据填报完整性上还有很大的提升空间。在讨论环节，与会专家也分享了项目开展过程中总结的经验和遇到的问题，并针对这些问题展开了讨论（图2）。图 2 与会专家积极参与交流、热烈讨论蔡建强教授进行总结发言，就齐智华夏项目的后续工作提出了具体建议和要求。他希望各个分中心明确项目负责人，确保项目的落地和顺利实施。此外，做好及时有效的沟通，建立月报制度，对工作进展和成果进行定期汇报和总结。最后，蔡建强教授呼吁大家目标一致，齐心协力，为肝癌研究事业做出更多的贡献。本次齐智华夏肝癌临床数据库管理委员会第二次会议的胜利召开，为该项目的后续工作提供了具有重要意义的指导和建议，也为肝癌研究事业的发展和创新注入了新的活力和动力。希望通过各方的支持和共同努力，齐智华夏-白求恩原发性肝癌专项研究基金项目能够取得更为显著的成就，为人类健康事业做出更大的贡献（图 3）。图 3 全体参会专家合影(项目管理人员名单见表 1，下转第 32 页)齐智华夏肝癌临床数据库管理委员会第二次会议顺利召开