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第七章　泌尿系统用药

　　泌尿系统用药种类较多,本章重点介绍利尿药和脱水药、血液净化透析液与滤过置换液以及泌尿系统疾病特殊用药,如治疗良性前列腺增生、前列腺癌、勃起性功能障碍和调节膀胱舒缩功能的药物。而某些泌尿系统疾病的用药与其他系统用药雷同者,如治疗某些类型肾小球肾炎的糖皮质激素和免疫抑制剂、治疗慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进的各种活性维生素D3、治疗肾性贫血的促红细胞生成素和肾性高血压的各类降压药等,参阅其他相应系统用药章节。
第一节　利尿药与脱水药
　　利尿药包括一组不同分子结构、不同作用机制,但均能抑制肾小管重吸收钠、氯和水,增加尿量,且以利尿为其主要药理作用的药物。饮水、含乙醇或咖啡因饮料以及茶碱等均有轻度利尿作用,但不包括在本节中。利尿药主要应用于治疗水肿性疾病,与降压药合用治疗高血压,在某些能经肾脏排泄的药物、毒物中毒时,本类药物能促使这些物质的排泄。
目前常用的利尿药有下列几类。①噻嗪类利尿药:包括氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮等,主要抑制近曲和远曲小管前段钠的重吸收,有较强的利尿作用。②袢利尿药:包括呋塞米(速尿)、托拉塞米、布美他尼(丁尿胺)等,主要抑制髓袢升支粗段对Na+、Cl-的重吸收,且在利尿的同时能扩张肾血管,降低肾血管阻力,增加肾血流量而不降低肾小球滤过率,是目前作用最强的利尿药。依他尼酸(利尿酸)有较强的耳源性毒性,目前已不用。③潴钾利尿药:抑制末端远曲小管和集合管的Na+-K+交换,故钾排泄减少。包括螺内酯(醛固酮的竞争性抑制剂)和氨苯蝶啶等。后者因能引起肾结石,目前已少用。④碳酸酐酶抑制剂:如乙酰唑胺,能阻止肾小管及其他部位如眼房对碳酸氢钠的重吸收,但其对肾小管的作用主要在近曲小管,而对远曲小管无作用,故利尿作用较弱,目前主要用于治疗青光眼以降低眼内压。⑤渗透性利尿药:能提高血浆渗透压,增加血容量和肾小球滤过率,抑制肾小管对水和钠的重吸收。由于其同时有强烈的组织脱水作用,目前主要用于组织脱水,一般称为脱水药,以甘露醇为代表。高渗葡萄糖也有组织脱水作用。而山梨醇、尿素等因不良反应较大,已不再使用。
关于利尿药的选择,肾功能正常者常以噻嗪类为主,并酌情补充钾盐,必要时加用潴钾利尿药。肾功能减退者适量选用袢利尿药如呋塞米(忌用依他尼酸)为宜,因为此时噻嗪类利尿效果欠佳。潴钾利尿药有引起高钾血症之虞,应慎用。对顽固性水肿者可联合使用袢利尿药、噻嗪类和潴钾利尿药,可同时阻断髓袢升支粗段和远曲小管对钠的重吸收,有时产生明显的利尿效果。但应避免过度利尿和长期用药,以防止不良反应的发生。
利尿药的主要不良反应为水、电解质紊乱和酸碱平衡失调。此外,利尿药可直接损害肾脏。因此,若剂量、用法不当或利尿过度,常可出现血容量不足、低钠、低钾和低氯血症及代谢性碱中毒,亦可因排泄氢离子减少导致代谢性酸中毒,甚至低钙、低磷和低镁血症等。此外,各种利尿药尚有各自不同的不良反应,如听力减退、高尿酸血症、肾结石、肾功能减退和渗透性肾病等。临床医师应根据病情选择合适的利尿药和适当的剂量,避免过度利尿。大剂量利尿药可造成肾小管空泡变性以至坏死,发生肾功能损伤。用药期间,特别对老年患者,要注意观察病情变化,及时调整剂量、用法或停药,出现疗效的同时注意防止不良反应。
一、利尿药
(一)噻嗪类利尿药
氢氯噻嗪 (双氢氯噻嗪)[药典(二)]
Hydrochlorothiazide
　　 【适应证】　(1)水肿性疾病　排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。常见的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的钠、水潴留。
(2) 高血压　可单独或与其他降压药联合应用,主要用于治疗原发性高血压。
(3) 中枢性或肾性尿崩症。
(4)特发性高尿钙症。
【药理】　(1)药效学　本药的主要作用表现为以下几方面。①利尿作用:本药为中效利尿药。用药后尿量增多;尿中Na+、Cl-、K+、Mg2+、HC排出增多;尿Ca2+排泄减少。利尿作用于口服后2小时开始,4小时达高峰,持续6~12小时。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管（作用较轻）对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本药作用于始端远曲小管管腔膜上皮细胞Na+-Cl- 协同转运载体,抑制Na+、Cl- 的重吸收,管腔液中Na+、Cl- 浓度升高,影响了肾脏的稀释功能,产生利尿作用。由于远曲小管管腔液中Na+ 增多,通过Na+-K+交换,尿中K+ 排出增加。本药在近曲小管还可抑制碳酸酐酶,故尿中HC排出量也增多。此外,本药通过抑制磷酸二酯酶活性,可减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗量,进而抑制肾小管对Na+和Cl-的主动重吸收。②降压作用: 除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄参阅第四章。③对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响:由于肾小管对水、Na+ 重吸收减少,肾小管内压力升高,以及流经远曲小管的水和Na+ 增多,刺激致密斑通过管-球反射,使肾内肾素、血管紧张素分泌增加,引起肾血管收缩,肾血流量下降,肾小球入球和出球小动脉收缩,肾小球滤过率亦下降。肾血流量和肾小球滤过率下降,以及髓袢升支粗段对Na+、Cl- 重吸收无影响,是本类药物利尿作用远不如袢利尿药的主要原因。
(2)药动学　口服吸收快但不完全,生物利用度为65%~70%。，进食能增加吸收量,可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。本药部分与血浆蛋白结合,蛋白结合率为40%;另部分进入红细胞内。本品吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后血药浓度下降明显减慢,可能与后阶段药物进入红细胞内有关。可通过胎盘,也可从乳汁中分泌。主要以原形由尿排泄。给药量的50%~70%以原形从尿排泄。t1/2为15小时,肾功能受损者延长。
【不良反应】　大多数不良反应与剂量和疗程有关。
(1)水、电解质紊乱　较为常见,可表现为口干、烦渴、肌肉痉挛、恶心、呕吐和极度疲乏无力等。①低钾血症:较易发生,与噻嗪类利尿药排钾作用有关,长期缺钾可损伤肾小管,严重失钾可引起肾小管上皮空泡变性,甚至引起严重快速性心律失常等异位心律。②低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒:噻嗪类特别是氢氯噻嗪常明显增加氯化物的排泄。③低钠血症:可导致中枢神经系统症状及加重肾损害。④脱水:造成血容量和肾血流量减少亦可引起肾小球滤过率降低。⑤升高血氨:本药有弱的抑制碳酸酐酶作用,长期应用时,H+分泌减少,尿液偏碱性。在碱性环境中,肾小管腔内的NH3不能转化为N排出体外,血氨随之升高。对于肝功能严重损害者有诱发肝性脑病的风险。⑥其他:血钙升高,血磷、镁及尿钙降低。
(2) 高糖血症　噻嗪类利尿药可使糖耐量降低,血糖升高,此可能与抑制胰岛素释放有关。
(3) 高尿酸血症　干扰肾小管排泄尿酸,少数可诱发痛风发作。由于通常无关节疼痛,故高尿酸血症易被忽视。
(4)过敏反应　如皮疹、荨麻疹等,但较为少见。
(5) 血白细胞减少或缺乏症、血小板减少性紫癜等均少见。
(6) 其他　如低血压、便秘、腹泻、食欲不振、胆囊炎、性功能减退、光敏感、肌痉挛、头痛、头昏、感觉异常、视物模糊、色觉障碍、黄视症、静坐不能等,但较罕见。
(7)严重的反应　有:心律失常(罕见)、湿疹(罕见)、史-约(Stevens-Johnson)综合征(罕见)、中毒性表皮坏死(罕见)、胰腺炎(罕见)、造血功能障碍(罕见)、肝毒性(罕见)、系统性红斑狼疮(罕见)、肺水肿(罕见)、闭角型青光眼等。
【禁忌证】　(1)对本药或磺胺类药物过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)与磺胺类药物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉过敏。
(2)可能对泌乳或乳汁有作用,有证据显示本品可改变泌乳或乳汁的组分,如不能改用其他药物,应监测乳儿的不良反应和有否足够的乳汁摄取。
(3)儿童用药无特殊注意事项,但慎用于有黄疸的婴儿,因本药可使血胆红素升高。
(4) 老年人应用本药较易发生低血压、电解质紊乱和肾功能损害。
(5) 对诊断的干扰　可干扰蛋白结合碘的测定,可致糖耐量降低,血糖、尿糖、血胆红素、血钙、血尿酸、血胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白浓度升高,血镁、钾、钠及尿钙降低。
(6) 下列情况慎用　①肾功能减退,对本药不敏感,大剂量使用时可致药物蓄积,毒性增加;②糖尿病;③高尿酸血症或有痛风病史;④肝功能损害;⑤高钙血症者;⑥低钠血症者;⑦系统性红斑狼疮,可加重病情或诱发狼疮活动;⑧低血压;⑨交感神经切除者(降压作用加强);⑩水、电解质紊乱。
(7) 随访检查　①血电解质(包括钙磷);②血糖;③血尿酸;④血肌酐、尿素氮;⑤血压。
(8) 本药过量使用时,应尽早洗胃,给予支持、对症处理,并密切随访血压、电解质和肾功能。
(9)美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药B、D(如用于妊娠高血压)。
【药物相互作用】　(1)肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素以及两性霉素B(静脉用药)能降低本药的利尿作用,增加发生电解质紊乱(尤其是低钾血症)的风险。
(2)非甾体类抗炎药,尤其是吲哚美辛,能降低本类药物的利尿作用,与前者抑制前列腺素合成有关。与吲哚美辛合用,可能导致急性肾功能衰竭。与阿司匹林合用,可能引起或加重痛风。
(3)与可激动α受体的拟肾上腺类药物合用时,利尿作用减弱。
(4)考来烯胺能减少胃肠道对本类药物的吸收,故应在口服考来烯胺1小时前或4小时后服用本类药。
(5)与治疗量的多巴胺合用,利尿作用加强。
(6)与降压药合用时,利尿、降压作用均加强。
(7)与阿替洛尔合用除有协同降压作用外,控制心率效果优于单用阿替洛尔。
(8)使抗凝药的抗凝作用减弱,主要是由于利尿后机体血浆容量下降,血中凝血因子水平升高,加上利尿使肝脏血液供应改善,合成凝血因子增多。
(9)降低降糖药的作用,因本药可升高血糖,故合用时应注意调整降糖药的剂量。
(10)与强心苷类、胺碘酮等药物合用可导致严重的低钾血症,而低血钾可增加强心苷类、胺碘酮等的毒性。
(11)与锂盐合用,增加锂的肾毒性。因本类药物可减少肾脏对锂的清除。
(12)乌洛托品与本类药物合用,其转化为甲醛受抑制,疗效下降。
(13)本类药物可增强非去极化型肌松药的肌松作用,与本药使血钾下降有关。
(14)与碳酸氢钠合用,发生低氯性碱中毒机会增加。
(15)在用本药期间,给予静脉麻醉药羟丁酸钠可致严重低钾血症。
(16)与维生素D合用,需注意高血钙。
(17)与巴比妥类药合用,可导致直立性低血压。
(18)与β肾上腺素受体拮抗药合用时,可使其升高血脂、血尿酸和血糖的作用增强。
(19)可影响肾小管排泄尿酸,使血尿酸升高,故合用抗痛风药时需增加后者剂量。
(20)与金刚烷胺合用,可产生肾毒性。
(21)与三氧化二砷、氟哌利多、氟卡尼、左醋美沙多、索他洛尔、酮色林等合用,由于本品可引发低钾或低镁血症,从而可诱发室性心律失常或Q-T间期延长。
(22)与酚噻嗪类药物合用,可导致严重的低血压或休克。
(23)与二氮嗪合用,可使血糖升高作用增强。
(24)与甲氧苄啶合用,易发生低钠血症。
(25)溴丙胺太林可明显增加本药的胃肠道吸收。
(26)过多输入氯化钠溶液可抵消本药的降压利尿作用。
【给药说明】　(1)应从最小有效剂量开始用药,以减少不良反应的发生,减少反射性肾素和醛固酮分泌。
(2) 每日用药一次时,应在早晨用药,以免夜间排尿次数增多。间歇用药 (非每日用药) 能减少电解质紊乱发生的机会。
(3) 有低钾血症倾向的患者,应酌情补钾或与潴钾利尿药合用。
(4)用药期间如出现口干、乏力、嗜睡、肌痛、腱反射消失等电解质紊乱的症状,应及时减量或停药。
(5)高血压患者需作手术时,术前可不必停药,但麻醉医师应有所了解。
【用法与用量】　(1)成人　口服。①治疗水肿性疾病,一次25~50mg,一日1~2次,或隔日用药,或连服3~4日后停药3~4日。②治疗高血压,一日12.5~25mg,1次或分2次服用。老年人可从一次12.5mg,一日1次开始,并按降压效果调整剂量。停用时应缓慢停药。
(2) 儿童用法与用量参阅第二十九章“儿科常用药物剂量表”。
【制剂与规格】　氢氯噻嗪片:(1)10mg;(2)25mg。
苄 氟 噻 嗪[药典(二)]
Bendrofluazide
　　【适应证】　参阅“氢氯噻嗪”。
【药理】　(1)药效学　利尿作用为氢氯噻嗪的5~10倍,于口服后1~2小时开始,3~6小时达高峰,持续12~18小时或更长。其余参阅“氢氯噻嗪”。
(2)药动学　口服吸收完全,血浆蛋白结合率高达94%,t1/2为3~4小时。在体内代谢,绝大部分从尿排泄(30%为原形药物),少量由胆汁排泄。
【不良反应】　参阅“氢氯噻嗪”。
【禁忌证】　(1)对本药过敏或对含磺胺类药物过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　参阅“氢氯噻嗪”。美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药 C、D(如用于妊娠高血压患者)。
【药物相互作用】、【给药说明】　参阅“氢氯噻嗪”。
【用法与用量】　(1)成人　口服。 ①治疗水肿性疾病或尿崩症,开始一次2.5~10mg,一日1~2次,或隔日服用,或一周连续服用3~5日。维持阶段则2.5~5mg,一日1次,或隔日1次,或一周连续服用3~5日。②治疗高血压,开始一日2.5~20mg,单次或分2次服,并酌情调整剂量。
(2)儿童用法与用量参阅第二十九章“儿科常用药物剂量表”。
【制剂与规格】　苄氟噻嗪片:5mg。
氯 噻 酮[药典(二)]
Chlorthalidone
　　【适应证】【适应证】　参阅“氢氯噻嗪”。
【药理】　(1)药效学　利尿作用与氢氯噻嗪相当,口服2小时起效,作用持续24~72小时。对碳酸酐酶的抑制作用比氢氯噻嗪强。其余参阅“氢氯噻嗪”。
(2)药动学　口服吸收不规则,主要与红细胞内碳酸酐酶结合,而与血浆蛋白结合很少,严重贫血时与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合增多。t1/2长达35~50小时。半衰期和作用持续时间显著长于其他噻嗪类药物的原因,是由于本品主要与红细胞内碳酸酐酶结合,故排泄和代谢均较慢。可通过胎盘,也可从乳汁中分泌。主要以原形从尿中排泄,部分在体内被代谢,由肾外途径排泄,胆道不是主要的排泄途径。
【不良反应】　参阅“氢氯噻嗪”。
【禁忌证】　(1)对本药或其他磺胺类药物过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)哺乳期妇女使用对乳儿的危害不能排除。
(2)其余参阅“氢氯噻嗪”。
(3)美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药B、D(如用于妊娠高血压患者)。
【药物相互作用】、【给药说明】　参阅“氢氯噻嗪”。
【用法与用量】　(1)成人　口服。①治疗水肿性疾病,一日25~75mg。当肾脏疾病肾小球滤过率低于10ml/min时,用药间歇应在24~48小时以上。②治疗高血压,一日25~75mg,并依降压效果调整剂量。
(2)儿童用法与用量参阅第二十九章“儿科常用药物剂量表”。
【制剂与规格】　氯噻酮片:(1)50mg;(2) 100mg。
甲氯噻嗪
Methyclothiazide
　　【适应证】【适应证】　参阅“氢氯噻嗪”。
【药理】　(1)药效学　甲氯噻嗪对电解质肾小管重吸收的抑制可产生排钠利尿效应，大大增强了尿中钠离子和氯离子的排泄，钾离子的排泄也有不同程度的增加。尽管碳酸氢根的尿排泄轻微增加，但尿pH通常没有任何变化。甲氯噻嗪的排钠利尿活性以每mg计，约为噻嗪类利尿药原型-氯噻嗪的100倍。单剂量给予甲氯噻嗪后2小时内有明显的利钠排尿作用，在给药后约6个小时利钠排尿效应达峰并持续24小时。利尿作用为氢氯噻嗪的10倍,在口服后2小时开始,6小时达高峰,持续24小时以上。其余参阅“氢氯噻嗪”。
(2)药动学　甲氯噻嗪吸收迅速，以原型，但主要以非活性代谢物的形式由肾脏缓慢消除。噻嗪类利尿药可透过胎盘屏障，也可排泄进入乳汁。由肾近曲小管排出,排泄较慢,作用持续时间较长。
【不良反应】　参阅“氢氯噻嗪”。
【禁忌证】　(1)对本品或其他磺胺类药物过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)哺乳期妇女使用对乳儿的危害不能排除。
(2)其余参阅“氢氯噻嗪”。
(3)美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药B、D(如在妊娠中,晚期用药)。
【药物相互作用】　参阅“氢氯噻嗪”。
【给药说明】　治疗高血压时一般与降压药合用。其余参阅“氢氯噻嗪”。
【用法与用量】　(1)成人　口服。①利尿:一次2.5~10mg,一日1次。②降压:一次2.5~10mg,一日1次。
(2)儿童用法与用量参阅第二十九章“儿科常用药物剂量表”。
【制剂与规格】　甲氯噻嗪片:5mg。
泊利噻嗪
Polythiazide
　　【适应证】【适应证】　参阅“氢氯噻嗪”。
【药理】　(1)药效学　本药利尿作用较氢氯噻嗪强25倍,口服后2小时开始,6小时达高峰,可持续24~48小时。作用机制参阅“氢氯噻嗪”。
(2)药动学　口服易吸收,tmax为5小时,生物利用度为100%。血浆蛋白结合率达80%,分布容积为4L/kg,t1/2为25.7小时,主要以原形药物和代谢产物从尿排泄。
【不良反应】　参阅“氢氯噻嗪”。
【禁忌证】　(1)对本药或磺胺类药物过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)根据其药理作用,本品对胎儿或新生儿可引起或怀疑会产生危害作用,但不致畸。这些作用可能是可逆转的,详情应咨询相关资料。
(2)哺乳期妇女使用对乳儿的风险不能排除。
(3)儿童使用的安全性和有效性未建立。
(4)其余参阅“氢氯噻嗪”。
【药物相互作用】、【给药说明】　参阅“氢氯噻嗪”。
【用法与用量】　成人常用量　口服。①水肿性疾病,开始一次1~4mg,一日1次;维持量为一日1~2mg,部分患者维持量可达一日4mg。②降压,一次2~4mg,一日1次。
【制剂与规格】　泊利噻嗪片:(1)1mg;(2) 2mg;(3) 4mg。
贝美噻嗪
Bemetizide
　　 【适应证】　参阅“氢氯噻嗪”。
【药理】　(1)药效学　利尿作用于口服后1~2小时开始,6~8小时达高峰,可持续24小时。余参阅“氢氯噻嗪”。
(2)药动学　口服吸收,tmax为3小时。t1/2为3~6小时,4.4%~9.8%由肾脏排泄。
【不良反应】　参阅“氢氯噻嗪”。
【禁忌证】　(1)对本药或其他氨苯磺胺衍生物过敏者。
(2)无尿者;急性肾小球肾炎患者。
(3)电解质不平衡者;血容量过低者。
(4)严重肝功能不全者;肝昏迷者。
(5)妊娠妇女;哺乳期妇女。
【注意事项】、【药物相互作用】　参阅“氢氯噻嗪”。
【给药说明】　治疗高血压时一般与其他降压药合用。其余参阅“氢氯噻嗪”。
【用法与用量】　成人　口服,一次25~50mg,一日或隔日1次。
【制剂与规格】　贝美噻嗪片:25mg。

(二)袢利尿药
呋 塞 米[药典(二);基(基);医保(甲)]
Furosemide (Frusemide)
　　【适应证】【适应证】　(1)水肿性疾病　包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致的急、慢性肾功能衰竭),尤其是应用其他利尿药效果不佳时,应用本类药物仍可能有效。与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等。
(2)高血压　在高血压的阶梯疗法中,不作为治疗原发性高血压的首选药物,但当噻嗪类药物疗效不佳,尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时,本类药物尤为适用。
(3)高钾血症及高钙血症。
(4)稀释性低钠血症　尤其是当血钠浓度低于120mmol/L时,勿用大剂量。
(5)抗利尿激素分泌过多综合征(SIADH)。
(6)急性药物、毒物中毒　如巴比妥类药物中毒等。
(7)用于放射性核素检查　卡托普利加呋塞米介入肾动态显像,是诊断肾动脉狭窄的无创性方法,但有一定的假阳性及假阴性,临床应结合患者病情综合判定。
【药理】　(1)药效学　①利尿作用:本药为高效利尿药,作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部,利尿作用强大, 能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。与噻嗪类利尿药不同，呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量-效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对氯化钠的主动重吸收，结果管腔液Na+、Cl浓度升高，而髓质间液Na+、Cl浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl排泄增多。由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高，促进Na+-K+和Na+-H交换增加，K+和H+排出增多。至于呋塞米抑制肾小管髓袢升支厚壁段重吸收Cl的机制，过去曾认为该部位存在氯泵，目前研究表明该部位基底膜外侧存在Na+-K+-ATP酶有关的Na+、Cl配对转运系统，呋塞米通过抑制该系统功能而减少Na+、Cl的重吸收。另外，呋塞米可能尚能抑制近端小管和远端小管对Na+、Cl的重吸收，促进远端小管分泌K+。呋塞米通过抑制享氏袢对Ca2+、Mg2+的重吸收而增加Ca2+、Mg2+排泄。短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症用药后尿中H+、Na+、Cl-、K+、Mg2+、Ca2+排出增多。利尿作用于口服后20~60分钟开始,1~2小时达高峰,可持续4~6小时。静脉用药后2~5分钟开始,20~60分钟作用达高峰,可持续2小时。本药作用于髓袢升支粗段管腔膜上皮细胞Na+-K+-2C1-协同转运载体,影响载体对Na+、Cl-的转运,从而减少髓袢升支粗段对Na+、Cl-的重吸收,不仅使管腔液中Na+、Cl-浓度升高,影响了肾脏的稀释功能;同时也使髓质间隙Na+、Cl-浓度降低,妨碍髓质高渗状态的形成和维持,影响了肾脏的浓缩功能,导致Na+、Cl-和水分的大量排出,产生强大的利尿作用。本药也影响载体对K+的转运,使髓袢升支粗段对K+的重吸收减少,加上远曲小管管腔液中Na+增多,通过Na+-K+交换和Na+-H+交换,使尿中K+、H+排出增加。由于髓袢升支粗段对K+的重吸收减少,管腔内正电位降低,Mg2+、Ca2+的重吸收减少,故尿中Mg2+、Ca2+的排出也增加。由于本药的利尿效应远较噻嗪类强大,尿中Na+、Cl-、K+、H+排出增加,排出的Cl-多于Na+,故长期反复用药可出现低血容量、低钠血症、低钾血症和低氯性碱中毒。短期用药可增加尿酸排泄,长期使用本药则可能发生高尿酸血症。②对血流动力学的影响。呋塞米能使肾组织内前列腺素E2含量升高,从而扩张肾血管,降低肾血管阻力,使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加,以上在呋塞米的利尿作用中具有重要意义,也是其用于预防急性肾功能衰竭的理论基础。另外,与其他利尿药不同,本药在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降,可能与流经致密斑的氯减少,从而减弱或阻断了球-管平衡有关。呋塞米能扩张肺部容量血管,降低肺毛细血管通透性,加之其具有利尿作用,使回心血量减少,左心室舒张末期压力降低,有助于急性左心衰竭的治疗。由于呋塞米可降低肺毛细血管通透性,为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据。③本药的利尿作用较噻嗪类利尿药强,存在明显的剂量-效应关系。随着剂量加大,利尿效果明显增强。因袢利尿药较噻嗪类利尿药的作用持续时间短,控制血压的效果也相对较弱,但体液潴留性高血压患者对噻嗪类利尿药耐药时或伴有肾功能损害的高血压患者应使用本药。在用本药时须避免血容量降低引起肾灌注不足,同时应注意大剂量利尿剂本身可造成肾小管坏死。
(2)药动学　口服吸收快,生物利用度为60%~70%,进食能减慢吸收,但不影响吸收率及其疗效。终末期肾脏病患者的口服吸收率降至43%~46%。充血性心力衰竭和肾病综合征等水肿性疾病患者,由于肠壁水肿,口服吸收率也下降,故上述情况应肠外途径用药。主要分布于细胞外液,血浆蛋白结合率为91%~97%,几乎均与白蛋白结合。能通过胎盘屏障,并从乳汁分泌。t1/2β存在较大的个体差异,正常人为30~60分钟,无尿患者延长至75~155分钟、肝肾功能同时严重受损者延长至11~20小时。新生儿由于肝肾廓清能力较差,t1/2β延长至4~8小时。本药88%以原形从肾脏排泄,12%经肝脏代谢由胆汁排泄。肾功能受损者经肝脏代谢增多。本药不被血液透析清除。
【不良反应】　(1)常见者与水、电解质紊乱有关,尤其是大剂量或长期应用时,如体位性低血压、休克、低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症、低镁血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛和心律失常等。
(2)少见者有过敏反应(包括多形红斑、史-约综合征、间质性肾炎、甚至心脏骤停)、视觉模糊、黄视症、光敏感、头晕、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胰腺炎、肌肉强直等,骨髓抑制导致粒细胞减少、血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血,肝功能损害,指、趾感觉异常,高血糖,尿糖阳性,原有糖尿病加重,高尿酸血症。耳鸣、听力障碍多见于大剂量静脉快速注射时(每分钟剂量大于4~15mg)或是与其他耳毒性药物合用时,多为暂时性,少数为不可逆性,尤其当与其他有耳毒性的药物同时应用时。
【禁忌证】　(1)对本药过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)交叉过敏　对磺胺药和噻嗪类利尿药过敏者,对本药可能亦过敏。
(2)本药可通过胎盘屏障。美国FDA妊娠风险分级为C级,仅在潜在的受益超过对胎儿潜在的风险时方可使用。
(3)本药可经乳汁分泌,哺乳期妇女使用对乳儿的危害不能排除,应慎用。
(4)本药在新生儿的半衰期明显延长,故新生儿用药间隔时间应延长。
(5)老年人应用本药时发生脱水、低血压、电解质紊乱、血栓形成和肾功能损害的机会增多。
(6)本品超剂量使用可引起水和电解质耗竭性的过度利尿,引起脱水和血容量减少,因此必须加强医学监测,必须根据患者的个体情况调整剂量。
(7)电解质耗竭者,用药前宜先纠正电解质。
(8)肝昏迷患者在基本情况改善前,不推荐使用。
(9)可引起低钾血症,尤其是在电解质摄入不足、肝硬化、与强利尿药合用、与皮质激素类或ACTH合用的情况下。
(10)对诊断的干扰　可致血糖升高、尿糖阳性,尤其是糖尿病或糖尿病前期患者。过度脱水可使血尿酸和尿素氮水平暂时性升高。血Na+、Cl-、K+、Mg2+和Ca2+浓度下降。
(11)下列情况应慎用　①严重肾功能损害者,有条件时应尽早选择血液净化治疗,而不是盲目加大剂量。如用药,则间隔时间应延长,以免出现耳毒性等副作用。如在使用过程中血氮质升高或出现少尿,应停药;②糖尿病;③高尿酸血症或有痛风病史者;④严重肝功能损害者,因水、电解质紊乱可诱发肝昏迷;⑤急性心肌梗死,过度利尿可促发休克;⑥胰腺炎或有此病史者;⑦有低钾血症倾向者,尤其是应用洋地黄类药物或有室性心律失常者;⑧红斑狼疮,本药可加重病情或诱发活动;⑨前列腺增生患者。
(12)随访检查　①血电解质,尤其是合用洋地黄类药物或皮质激素类药物、合并肝肾功能损害者;②血压,尤其是用于降压,大剂量应用或用于老年人;③肾功能;④肝功能;⑤血糖;⑥血尿酸;⑦酸碱平衡情况;⑧听力。
【药物相互作用】　(1)糖皮质激素、盐皮质激素、促肾上腺皮质激素及雌激素能降低本药的利尿作用,并增加电解质紊乱尤其是低钾血症的发生机会。
(2)非甾体类抗炎药能降低本药的利尿作用,肾损害机会增加,与前者抑制前列腺素合成、减少肾血流量有关。
(3)本药可增强降压药的降压作用,两者合用时,后者剂量应酌情调整。
(4)与可激动α受体的拟肾上腺素药及抗癫痫药合用时,利尿作用减弱。
(5)与氯贝丁酯合用,两药的作用均增强,并可出现肌肉酸痛、强直。
(6)与治疗剂量的多巴胺合用,利尿作用加强。
(7)饮酒及含乙醇制剂和可引起血压下降的药物能增强本品的利尿作用;与巴比妥类药物、麻醉药合用,易引起直立性低血压。
(8)本药可使尿酸排泄减少,血尿酸升高,故与治疗痛风的药物合用时,应调整后者的剂量。
(9)降低降血糖药的疗效。
(10)降低抗凝药物和抗纤溶药物的作用,主要是利尿后血容量下降,致血中凝血因子浓度升高,以及利尿使肝血液供应改善、肝脏合成凝血因子增多有关。
(11)本品加强非去极化型肌松药的作用,与血钾下降有关。手术如用筒箭毒碱作为肌松药,应于术前1周停用本药。
(12)与两性霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素等药物合用,肾毒性增加,尤其是原有肾损害时;与氨基糖苷类抗生素、依他尼酸或其他具有耳毒性的药物合用,耳毒性增加。
(13)与抗组胺药合用时耳毒性增加,易出现耳鸣、头晕、眩晕。
(14)与锂盐合用可增加锂浓度,锂毒性明显增加,应尽量避免合用。
(15)服用水合氯醛后静脉注射本药可致出汗、面色潮红和血压升高,此与甲状腺素由结合状态转为游离状态增多,导致分解代谢加强有关。
(16)与碳酸氢钠合用发生低氯性碱中毒机会增加。
(17)与洋地黄类强心苷合用应注意补钾,因低钾易致心律失常。
(18)与三氧化二砷、氟哌利多、多非利特、苄普地尔、左醋美沙多、索他洛尔、酮色林等合用,由于本品可引发低钾或低镁血症,从而可诱发室性心律失常(Q-T间期延长,尖端扭转型室性心动过速)。
(19)与阿司匹林相互竞争肾小管分泌,两者合用可使后者排泄减少。
(20)与卡托普利合用偶可致肾功能恶化。
(21)与食物合用,吸收减少,生物利用度可下降30%。
【给药说明】　(1)药物剂量应个体化,从最小有效剂量开始,然后根据利尿反应调整剂量,以减少水、电解质紊乱等副作用的发生。
(2)肠道外用药宜静脉给药、不主张肌内注射。常规剂量静脉注射应超过1~2分钟,大剂量静脉注射时每分钟不超过4mg。静脉用药剂量为口服的1/2时即可达到同样疗效。
(3)本药为加碱制成的钠盐注射液,碱性较高,故静脉注射时宜用氯化钠注射液稀释,而不宜用葡萄糖注射液稀释。
(4)存在低钾血症或低钾血症倾向时,应注意补钾。
(5)如每日用药一次,应早晨服药,以免夜间排尿次数增多。
(6)少尿或无尿患者应用较大剂量后无效时应停药。
(7)肝肾功能同时受损者,本药更易在体内蓄积,容易出现不良反应。
【用法与用量】　(1)成人　①治疗水肿性疾病,起始剂量为20~40mg,一日1~2次,必要时6~8小时后追加20~40mg,直至出现满意利尿效果。但一般应控制在100mg以内,分2~3次服用。以防过度利尿和不良反应发生。部分患者剂量可减少至20~40mg,隔日1次,或一周中连续服药2~4日,一日20~40mg。紧急情况或不能口服者,可静脉注射,开始20~40mg,必要时每2小时追加剂量,直至出现满意疗效。在非紧急情况下,不希望短期内快速利尿。维持用药阶段可分次给药。治疗急性左心衰竭时,起始40mg静脉注射,必要时每小时追加80mg,直至出现满意疗效。利尿效果差时不宜再增加剂量,以免出现肾毒性。治疗慢性肾功能不全时,一般一日剂量40~120mg。②治疗高血压,起始一日40~80mg,分2次服用,并酌情调整剂量。治疗高血压危象时,起始40~80mg静脉注射,伴急性左心衰竭或急性肾功能衰竭时,可酌情增加用量,必要时血液净化治疗。③治疗高钙血症时,在充分水化前提下,一日口服80~120mg,分1~3次服。必要时,可静脉注射,一次20~80mg。
(2)儿童用法与用量参阅第二十九章“儿科常用药物剂量表”。
【制剂与规格】　呋塞米片:20mg。
呋塞米注射液:2ml∶20mg。
注射用呋塞米: (1)20mg;(2)40mg。
托 拉 塞 米[医保(乙)]
Torasemide
　　【适应证】【适应证】　(1)水肿性疾病　如:由各种原发或继发性肾脏疾病及各种原因所致急慢性肾衰竭、充血性心力衰竭以及肝硬化等所致的水肿;与其他药物合用治疗急性脑水肿等。
(2)慢性心衰。
(3)原发性及继发性高血压　本药在利尿阈剂量下即可产生抗高血压作用。
(4)急、慢性肾衰　本药用于急、慢性肾衰者可增加尿量,促进尿钠排出。
(5)急性毒物或药物中毒　本药强效、迅速的利尿作用,配合充分的液体补充,不仅可以加速毒物和药物的排泄,而且可减轻有毒物质对近曲小管上皮细胞的损害。
【药理】　(1)药效学　①托拉塞米作用于髓袢升支粗段,抑制髓质部及皮质部对Na+、Cl-的重吸收而发挥利尿及排钠作用。利尿作用于口服1小时内开始,1~2小时达高峰,可持续812小时。静脉用药后10分钟内开始,作用也可持续8小时。利尿作用较呋塞米强,离体灌流实验证明,10~20mg本品与40mg呋塞米的排钠作用相当。托拉塞米还可抑制远曲小管上皮细胞醛固酮与其受体结合,进一步增加其利尿、利钠效果,且使其排钾作用明显弱于其他强效髓袢利尿药。②本品生物半衰期较呋塞米长,通常每日只需用药1次即可,几乎无利尿抵抗现象。口服生物利用度( 80%~90%)高于呋塞米(40%~50% ),口服和非肠道给药疗效几乎相同。③在较大的治疗剂量范围内,本品仍可以保持非常良好的线性时量以及量效关系。根据适应证的不同,可以从用于降压的2.5mg到用于严重肾衰的200mg。④本品通过增加尿量、减少机体水钠潴留,降低心脏前负荷,亦可扩张肺血容量而降低心脏后负荷,并有降低肺毛细血管通透性、抑制肺水肿形成和发展的作用。⑤本品对近曲小管的碳酸酐酶无抑制作用,从而排出碱性尿;对血清Mg2+、尿酸、糖和脂类无明显影响。
(2)药动学　口服吸收好,tmax为1-2小时1小时,与食物同服达峰时间延迟约30分钟。生物利用度为76%~92%,血浆蛋白结合率为97%~99%,分布容积为0.2L/kg,消除半衰期为2.2~5小时,连续用药8~21天对半衰期无明显影响。主要在肝脏经CYP2C9代谢,生成的失活代谢产物(羧酸衍生物)从尿排泄,约20%以原形经尿排泄,主要通过近曲小管的主动分泌,肾清除率为0.384~0.78L/h,总清除率为3L/h。在慢性肾衰病人,托拉塞米的肾脏清除率减小,但血浆总清除率不受影响。肾功能下降的老年患者,服用托拉塞米的药动学特征与青年患者相似,其总的血浆清除率和消除半衰期保持不变。肝硬化病人的托拉塞米分布容积增大,其通过肝代谢的比例降低,而通过肾脏的排泄增加,因而半衰期会有所延长。对于伴肾功能损害的肝硬化患者,如心源性肝硬化患者,由于肝淤血和肾缺血,肝和肾的清除能力均降低,血浆半衰期延长。
【不良反应】　主要有瘙痒、皮疹、咳嗽、鼻炎、疲劳、头晕、头痛、失眠、恶心、消化不良、便秘、腹泻、肌痉挛、紧张、直立性低血压等。由于本药仅有20%治疗量经肾清除,故肾衰患者用药安全,也不会产生药物的蓄积作用。另可见高血糖、低血钾(常发生在低钾饮食、呕吐、腹泻、快速给药、肝功能异常的患者,停药率约0.1%~0.5%)、高尿酸血症、低钙血症等。本品有耳毒性。
【禁忌证】　(1)对本药、磺酰脲类或磺胺药过敏者。
(2)无尿者。
【注意事项】　(1)肝硬化腹水病人慎用,以防水、电解质平衡急剧失调而致肝昏迷。
(2)应用本药时注意过度利尿引起的水、电解质失衡,如有血容量不足、血钠、钾、氯、酸碱异常,或血肌酐增高,须停用本药,待纠正后再用。
(3)尚不明确本药是否经乳汁分泌,哺乳期妇女使用对乳儿的危害不能排除,应慎用。
(4)儿童用药安全性和有效性未建立。
(5)健康老年受试者的药动学与健康成人相近,但老年患者肾功能下降时肾清除率降低(总清除率和半衰期不变)。
(6)下列情况慎用:贫血、糖尿病、痛风或高尿酸血症、高脂血症、有胰腺炎史、肝脏疾病患者等。
(7)美国FDA妊娠期药物安全性分级:口服给药B;肠道外给药B。
【药物相互作用】　(1)本药与水杨酸盐在肾小管的分泌竞争,合用可能会增加后者的毒性。
(2)与华法林合用时,本品竞争抑制了CYP2C9调节的华法林的代谢,华法林的血药浓度升高,清除下降,INR升高。
(3)其余参阅“呋塞米”。
【给药说明】　(1)快速静脉注射可能