在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识.doc

在指南与实践中加深对危重病人侵袭性真菌感染的认识Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness: Interactions between guidelines and practice翁心华 朱利平(复旦大学附属华山医院感染科 200040)随着骨髓移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的长期应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用等因素，侵袭性真菌感染(IFI)的患病率和病死率显著上升。为此，近年来在此领域也有较多新进展，如诊断方面建立了肺部高分辨CT早期诊断侵袭性肺曲霉病，开展了血清曲霉特异性抗原检测(半乳甘露聚糖试验, GM试验)，以及血清真菌特异性抗原检测(13)-D葡聚糖试验，BG试验，为IFI的早期诊断提供了可能。与此同时，新型抗真菌药物的不断问世，如两性霉素B的脂质制剂、伊曲康唑的水溶制剂、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等，为IFI的有效治疗带来了希望。在此基础上，欧美、澳洲、日本等国相继出台并更新IFI治疗指南，我国血液病学、呼吸学科及危重病学科也先后制订和更新相应的治疗原则和指南，为提高对IFI的认识与交流，降低其患病率和病死率起到关键性作用。尽管如此，侵袭性真菌感染仍然是我们目前所面临的重大挑战。本文就目前IFI的治疗指南与实践，重点讨论以下几点认识。一、经验性治疗与先发治疗的有机统一所谓经验性治疗，在血液病学科是指在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后，出现不明原因发热，广谱抗菌药物治疗7天无效者，或起初有效，但37d后再出现发热，在积极寻找病因同时，可经验性应用抗真菌药物治疗1。在呼吸病和危重病学科也有类似的定义，主要是针对拟诊病人在未获得微生物学依据，且广谱抗菌药物治疗无效时，给予积极地抗真菌药物治疗2,3。先发治疗则是指临床诊断病人已经具备微生物学分泌物或体液真菌培养，和（或）血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性证据，但尚无无菌体液或组织病理学确诊证据时所采取的治疗策略。由此可见，先发治疗要较经验性治疗针对性更强，可避免过早治疗很有可能并非真菌感染而导致的过度治疗，所以目前更倾向于先发治疗。但有时若等到完全明了后再治疗，会错过治疗窗口，达不到满意的疗效，甚或延误病机导致死亡，因而在临床实践中治疗时机的把握有时确实很难。我们在实践工作中体会到一点，就是在做出决策前，对病人的高危因素和病情危重程度作一评估非常重要。对于极度高危且病情危重病人，由于一旦出现IFI，病死率极高，而早期诊断又非常困难，此时宜采用经验性治疗，甚至早期经验性治疗，可起到事半功倍的效果。而对于病情并非十分凶险的病人，我们尽可能多收集一些临床真菌感染的微生物学证据，应积极开展呼吸道等临床标本的真菌涂片、培养，以及肺部CT的动态监测，有条件的单位还可进行GM试验和BG试验，由此所采用的先发治疗针对性更强。但值得注意的是，当我们应用GM、BG试验时，对于非血液系统粒细胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特异性都有很大的差异，应结合临床综合考虑其结果，以免误诊或漏诊。对于一些病情相对较轻的病人，或慢性疑难病例，我们更可以充分寻求确诊依据，尤其是病理组织培养和真菌病理学诊断，以达到精确制导的目的。因此，指南中所提出的经验性治疗和先发治疗两者并不矛盾，而是很好的有机统一。正如美国感染病协会(IDSA)2008版曲霉病的治疗指南中所指出那样，先发治疗是经验性治疗的一部分或其延伸4，而如何将两者有机地统一，把握好时机则是临床医生的一门艺术。二、抗真菌药物的合理选择两性霉素B仍然是我们不可或缺的一线抗真菌药物，如隐球菌脑膜炎的治疗，尽管氟康唑能很好地透过血脑屏障，但迄今为止两性霉素B依然是隐球菌脑膜炎治疗的首选药物。尤其是近年来随着对IFI认知度的加深，我们看到除了最为常见的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐渐增多，诸如接合菌(毛霉、犁头霉、根毛霉等)、尖端赛多孢、马尔尼菲青霉、组织胞浆菌等，在临床实践中也会时有发生。像接合菌感染，病情极为凶险，病死率极高，而两性霉素B是目前唯一对接合菌有效的药物（国外已上市的泊沙康唑对接合菌也有效），但其不良反应大大制约其广泛应用，特别是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障碍。两性霉素B脂质制剂虽能显著降低其不良反应，但费用相对昂贵，使其应用受到一定限制。目前治疗IFI常用的还有三唑类、棘白菌素类和嘧啶类抗真菌药物，我们在具体选择时主要根据两方面来考虑：首先，要确定采用哪种治疗策略，是预防治疗、经验性治疗，抑或确诊治疗，由此参照指南选择相应治疗药物。其次，根据病人感染病原菌、部位、病情轻重以及药物敏感性试验来确立个体化的治疗方案。但有一点是值得注意的，即现有的任何一种抗真菌药物都不能对所有真菌具有抗菌活性，每种药物的局限性就应注意规避。如氟康唑对克柔念珠菌天然耐药，对光滑念珠菌抗菌活性差，对丝状真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑对接合菌无效；两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉活性差；卡泊芬净、米卡芬净对隐球菌、镰刀霉、接合菌无效。三、抗真菌药物安全性的密切监测 了解各类抗真菌药物的安全性，对IFI的有效治疗有着重要的临床意义。譬如，在抗真菌药物治疗过程中均可以出现不同程度的肝损害，但如何鉴别是否为药物性肝损害确实十分困难。近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准在不断地完善，但迄今为止评价药物性肝损害的标准仍存在很大争议。原则上在应用抗真菌药物治疗过程中，如果血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻、中度升高，但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。然而当ALT升高达正常5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并应密切监测肝功能3。又如，肝功能减退病人抗真菌药物的选择及剂量调整也非常重要。三唑类药物主要在肝脏代谢，少数病人可引起肝功能异常，个别病人甚至发生严重肝损害，因此，对于轻、中度肝功能不全病人应用唑类药物时，一方面应积极保肝治疗，密切监测肝功能，另一方面，对于肝炎肝硬化病人因其清除率明显降低，半衰期延长，唑类药物应用时应考虑减量使用。而对于严重肝功能障碍病人(Child-Pugh评分9分)则应权衡利弊，酌情应用。此外，近年有研究发现，伏立康唑的药物性肝损害与血药浓度密切相关，随着血药浓度的增加，其肝损害发生率明显增高5。而药物基因组学的研究进一步指出，伏立康唑主要经过CYP2C19酶代谢，编码该酶的CYP2C19基因存在明显的遗传多态性和人种间差异性。根据CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分为纯合快代谢型、杂合快代谢型和慢代谢型，当不同基因型病人接受同等剂量的伏立康唑时，杂合快代谢型和慢代谢型病人的血药浓度会较纯合快代谢型高24倍。而黑人与白种人慢代谢型存在的比率为2%5%，亚裔人群则高达20%6,7。因此，在我国应用伏立康唑过程中更应密切监测其血药浓度，最好能开展CYP2C19基因的遗传多态性分析，在基因水平预测药物代谢及对安全性的影响，有利于药物剂量的预先调整。棘白菌素类药物卡泊芬净经肝脏水解和N-乙酰化途径代谢，米卡芬净也经过非氧化代谢，故主张在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分56)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分79)时需减量。但目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分9分)病人的用药研究，仅建议进一步减量或停药8。两性霉素B可导致肝毒性发生，但国外报道所致肝损害较为少见，而国内学者报道其发生较为明显，是其最常见不良反应之一。我们的统计资料也显示，高达43%病人会发生肝损害，且与两性霉素B的累积剂量以及有无肝脏基础疾病密切相关，有肝病病人应用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时，发生肝功能异常的危险系数是非肝病病人的15倍，其中有1例肝炎肝硬化病人发生严重药物性肝损害而死亡9。因此，我们高度关注各类抗真菌药物的安全性时，应做到权衡利弊，慎重选择，积极治疗，密切监测。 参考文献1. 中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版).中华内科杂志,2007,46:607-610.2. 中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志,2006,45:697-701. 3. 中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007).中华内科杂志,2007,46:960-966. 4. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008,46:327-360. 5. Tan K, Brayshaw N, Tomaszewski K, et al. Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities. J Clin Pharmacol, 2006,46:235-243. 6. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, et al. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin Pharmacol Ther, 2004,75:587-588. 7. Tomalik-Scharte D, Lazar A, Fuhr U, et al. The clinical role of genetic polymorphisms in drug-metabolizing enzymes. Pharmacogenomics J, 2007,8: 4-15.8. 朱利平, 石尧忠, 翁心华, 等.两性霉素B治疗隐球菌性脑膜炎所致肝毒性的危险因素分析.中华内科杂志,2002,41:484-485.4