关节内注射透明质酸治疗膝关节炎益处不大.docx

关节内注射透明质酸治疗膝关节炎益处不大对于膝关节骨性关节炎，国内外的治疗重点集中在对症治疗，目的在于缓解疼痛、减轻炎症反应、延缓软骨退化、改善功能、避免/减少畸形。临床常用的治疗方法包括非药物疗法、物理治疗、口服药物、关节腔内药物注射及手术等。鉴于口服药物副作用多、耐受性差，物理治疗大多效果不明显，手术治疗创伤大、适应证受限等缺点，临床上有将非药物疗法或口服药物不能缓解症状的患者进行关节腔内治疗的趋势。粘度补充即关节内注射透明质酸，被广泛用于治疗膝骨关节炎。关节腔内治疗的方法包括关节腔内药物注射、关节腔内小针刀局部松解、抗促炎因子治疗及以炎性因子为导向的关节腔内目的基因转染治疗、关节腔内细胞移植等组织工程技术。其中，前两种方法为临床常用的治疗方法，后两种方法大多技术还处于临床试验阶段。什么叫透明质酸？ D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位玻尿酸（Hyaluronic Acid，HA），又称糖醛酸、透明质酸，基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。透明质酸是一种主要由成纤维细胞、滑膜细胞和软骨细胞产生的高分子量粘多糖，广泛分布于人和动物结缔组织的细胞外基质，是关节滑液的主要成分，有较强的吸水性和高度粘滞性，与蛋白多糖连接以聚合体形式存在，可以保护蛋白多糖的核心蛋白，使其免受多种蛋白酶的降解，同时在关节内抗压载荷,在膝关节骨性关节炎的病情进展中发挥重要作用。有研究表明，骨性关节炎患者的关节滑液中透明质酸的分子量及浓度均降低，关节液的粘弹性下降。透明质酸关节内注射治疗骨性关节炎的机制为1、分子化学屏障，化学保护和生物机械保护作用，作为外源性的粘弹性补充剂，提高滑液透明质酸含量，以不同形式在关节腔内软骨和滑膜等组织表面聚积，发挥润滑功能，缓解关节应力作用，保护关节内结构；重新恢复已破坏的生理屏障，限制关节腔内炎性介质扩散，对淋巴细胞游走有明显的抑制作用，有效清除自由基、保护软骨细胞免受降解酶、化学制剂和毒素的影响。在上述保护作用的基础上，为软骨代谢提供良好外环境，增加内源性透明质酸、硫酸软骨素和糖蛋白的合成，有利于关节软骨的营养和修复。2、透明质酸的粘弹性可稳定痛觉感受器膜降低痛觉敏感性，阻止炎症介质扩散。减少化学物质对痛觉感受器的刺激，故可缓解关节疼痛。3、由于疼痛缓解，膝关节活动增加，促进了关节液的回流与更新，使堆积的炎症递质，代谢产物及碎屑等得以清除，改善了膝关节内环境，缓解和阻断关节局部病变的恶性循环。1974年Peyron等1首次提出并应用向关节腔内注射外源性的透明质酸用于治疗关节炎，并取得了良好的疗效。1997年美国食品和药物管理局（FDA）批准关节内透明质酸注射液用于骨关节炎的临床治疗，作为一种有效的治疗骨关节炎的手段。根据2011年9月，国家食品药品监督管理局修订的质量标准，用于临床治疗的透明质酸钠的分子量应为60万 150万道尔顿。目前国内市场已有的产品较多，包括日本进口的Artz（阿尔治）、美国进口的Synvisc（欣维可），及国内的Sofast（施沛特）和3H玻璃酸钠等，其制剂规格分别为25mg/2.5ml、16mg/2ml、20mg/2ml、20mg/2ml。每次关节内注射剂量为1支单位，每周注射1次，35周为一个疗程（欣 维可3周为一个疗程）；如病情需要仍适合透明质酸治疗，一般可612个月后可重复治疗2。然而，透明质酸的疗效真如预期吗？为了评估成年膝骨关节炎患者进行关节内注射透明质酸的疗效和风险，瑞士贝恩大学医院社会和预防医学专业的研究人员进行了临床试验的荟萃分析3。研究人员搜集了Medline（1966年2012年1月）、EMBASE（1980年2012年1月）、对照临床试验循证医学注册系统（1970年2012年1月）和其他资源的数据，选择的均为随机对照临床试验，这些试验的目的均是比较关节内注射透明质酸和安慰剂或不进行干预治疗骨关节炎的疗效。主要研究终点是疼痛强度和发热程度，次要终点包括关节功能和严重不良事件。6个临床试验（811名患者）结果表明关节内注射透明质酸可以改善病情，但没有明显的统计学意义，同时还会增加注射部位发红的风险。14个临床试验（3667名患者）显示关节内注射透明质酸增加严重不良事件的风险。需要强调的是这些临床试验质量很低，安全性数据经常不记录。研究人员共纳入了89个临床试验，包括12667名成年患者，其中68个临床试验为安慰剂对照，40个临床试验随访时间超过3个月，22个临床试验用了交联透明质酸。该分析表明有71个临床试验（9617名患者）显示关节内注射透明质酸可以适当降低疼痛，有效尺度-0.37。但是需要强调的是，试验规模、双盲结果评估和出版状态都与有效性尺度有关。5个未发表的临床试验（1149名患者）效果欠佳，有效尺度-0.03；18个大规模的临床试验双盲结果评估（5094名患者）效果也不明确，有效尺度-0.11。波士顿大学、美国临床流行病学研究中心的研究人员在多年前也进行过类似的临床试验荟萃分析4，搜集了MEDLINE（1966至2003年2月）和Cochrane注册的比较关节内注射透明质酸和安慰剂疗效的临床试验，纳入分析集的试验，其结果判定至少有1项需关于疼痛的指标。文献包括发表或未发表的，英语和非英语，单或双盲，随机对照试验。对于每一个试验，使用随机效应模型，Cochrane Q检验评估异质性，Egger检验评估发表偏倚，计算的关节内注射透明质酸的有效尺度（小尺度，0.2-0.5；大尺度，1.0-1.8，相当于一个全膝关节置换术）。该项分析显示，在膝骨关节炎患者中，关节内注射透明质酸对临床症状的缓解益处不大，发表偏倚的存在使这种影响被高估。研究与共纳入了22项临床试验，脱落率为12.4%。关节内注射透明质酸的总体有效尺度为0.32（95%可信区间CI，0.17-0.47）。各研究存在显著异质性（P0.01），两个试验采用高分子量透明质酸注射，有效尺度超过1.5，离群值异常。而采用相同的化合物的第三个试验，有效尺度几乎为零。当以上3个试验被排除分析集后，纳入分析的临床试验不再具有异质性（P =0.58），但是透明质酸的有效尺度减少至0.19（95% 可信区间CI，0.10-0.27）。同时，两篇未发表的试验透明质酸的有效尺度为0.07（95%可信区间，0.15至0.28）。新版膝关节骨关节炎循证医学指南建议美国骨科医师协会AAOS膝关节骨关节炎循证医学指南（第二版），即2013版，与2008版最大的区别在于不支持使用粘度补充剂治疗膝关节骨关节炎。2008版中认为透明质酸治疗疗效不确定，新版则强烈不建议使用透明质酸（第9条推荐），这也是AAOS为如此快速更新临床治疗指南的原因。推荐9对于症状性膝关节骨关节炎患者，我们不建议使用透明质酸。推荐等级：尽管没有进行有害性分析，本指南仍然强烈推荐。含义：除非出现一个明确且令人信服的替代方案，临床医生应遵循该项建议。AAOS认为，尽管很多研究表明，与对照组相比，使用高分子量透明质酸治疗OA的效果有统计学差异，但该差异达不到最小临床意义变化值（MCII）标准，因此不具有临床差异。AAOS认为最小临床意义变化值是评估这类研究的最佳方法，因此分析了14篇采用最小临床意义变化值来衡量粘度补充治疗法的高、中质量研究，均未发现该治疗方法具有临床显著性差异。 37项以疼痛为指标的安慰剂研究中，12项研究的透明质酸组疼痛评分明显改善。但是由于缺乏盲法，或者过多的纳入女性患者，使得实验组的观察效应更为显著。 16项以疼痛为指标的对照组研究中，7项研究透明质酸组评分相比对照组有统计学上的改善，但是临床上不具备十分重要的意义。 8个以WOMAC评分为终点指标的研究中，仅一项研究的透明质酸组评分显著低于对照组，但是仍无临床意义。综上所述，如同其他系统回顾所强调，不支持粘度补充治疗方法的研究较那些支持粘度补充治疗方法的研究更难发表，因此关于粘度补充治疗法的相关研究有较明显的发表者偏差。尽管对阳性结果的研究有明显的发表偏差，但如果以最小临床意义变化值（MCII）为标准的话，目前研究仍不能表明关节腔内注射透明质酸临床有效。在没有一个令人信服，且符合临床循证医学原则的进一步研究出现前，鉴于关节内注射透明质酸对临床症状的缓解益处不大，还会增加严重不良事件的风险，应谨慎采用黏弹性补充疗法。参考文献1、Peyron JG, Balazs EA. Preliminary clinical assessment of Na- hyaluronate injection into human arthritic joints. Pathol Biol (Paris), 1974, 22 (8):731-736.2、李箭, 李棋. 玻璃酸钠在骨关节炎治疗中的应用专家共识(2012年版)J. 中国医学前沿杂志：电子版, 2012, 4(11):1-7.3、Rutjes A W S, Peter J, Costa B R D, et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis.J. Annals of Internal Medicine, 2012, 157(3):14101418.4、Grace H, Lo, Michael, LaValley, Timothy, McAlindon, et al. Intra-articular Hyaluronic Acid in Treatment of Knee Osteoarthritis: A Meta-analysisJ. Jama, 2003, 290(23):3115-3121.