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抗痨药物不良反映的处理
抗痨药物不良反映的处理值的你学习.

结核病在明确诊断后就需要给予合理的治疗。目前，结核病超过95%的治疗都是由内科进行的，既使使用外科手段治疗后也要进行合理的内科治疗：化疗。

化疗就是用抗结核药物进行治疗，应当遵守化疗的原则：早期、联合、全程、规律、适量。是药物就有可能有毒副作用，治疗的目的是取其利避其害，发挥它们的治疗作用，避免它们的毒副作用。

药物的毒副反应概括起来讲有以下几个方面：1：系统的不良反应：消化系统；肝脏；泌尿系统；呼吸系统；神经系统；造血系统；循环系统；皮肤系统。2：过敏反应：皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、血管神经性水肿、哮喘、过敏性休克等。3：致畸。4：致癌。5：耐药性、依赖性。

药物的毒副作用依其程度不同我们临床医生把它人为的分成轻、中、重三级，因为是人为的分级，并不是本质上、绝对的分级，因此它们之间是可以相互转化的。轻者对人体损害不大，处理起来也较简单，重者可以致残、致死，处理起来要复杂棘手得多。

药物的毒副反应多从轻度开始，药物的轻度不良反应只要处理及时、合理，对人体的损害多为一过性的、可以完全恢复的；当未及时处理、或处理不当就会向中、重度方向发展，特别是重度药物毒副反应后果是严重的。

因此，认识各种抗结核药的毒副反应就显得特别重要，及时、正确处理抗结核药的毒副反应也是我们结核科医生要掌握的临床知识之一。只有保证每个结核病人顺利完成抗结核治疗，才能达到治疗结核病的目的。下面就常用的抗结核药的毒副反应作较为详细的介绍。
一：异烟肼（INH）

1：胃肠道反应：相对少见，临床表现有食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘等，发生机制主要是对胃肠道粘膜产生的化学性刺激，人体多可适应，症状严重者可用胃粘膜保护剂，用胃肠动力药效果不明显；注意：腹痛明显的要考虑腹型过敏，严重者可引起过敏性休克；便秘可调整饮食多可缓解症状

2：肝损害：异烟肼在身体内代谢主要是乙酰化，其次是水解。快速乙酰化者多导致肝损害，下面详讲。

3：血液系统反应：慢乙酰化者易发生血液系统、内分泌系统和神经系统的反应。血液系统的反应有：贫血、白细胞减少、血小板减少（过敏性紫癜）、出、凝血时间异常等，严重者可能导致再生障碍性贫血。血液系统反应在INH不太常见。

1）：贫血者有相应的临床症状如头昏、眼花、失眠、多梦、注意力不集中、记忆力减退等，轻度者可观察，重度者要及时给予对症治疗：输全血或成分输血，并停药。

2）：白细胞减少和缺乏症：主要是细胞毒性作用，破坏、损伤或抑制造血干细胞及早期分裂细胞。外周血白细胞计数<4.0×109/L称为白细胞减少症，可以边治疗边观察暂不停药，治疗常用重组人粒系集落刺激因子（rhG-CSF）、碳酸锂及某些中药，粒细胞恢复到正常水平并不下降可以继续用药。外周粒细胞计数低于0.5×109/L时称为粒细胞缺乏症，此症病死率较高，应立即处理：成分输血、用G-CSF、严格消毒、控制预防感染、停药等。

3）：血小板减少（过敏性紫癜）：少见，分单纯型、腹型、关节型、肾型、混合型。紫癜的发生与接触药物有密切关系。处理：停药并不再接触，抗组胺药、改善血管通透性药、激素及对症治疗。程度严重者可考虑成分输血。

4）：再障：罕见，表现为出血、感染、贫血等，外周血象三少，网织红少，骨髓象增生重度减低、造血减少；治疗纠正贫血、控制出血、控制感染、停药转专科治疗。

4：神经系统反应：1）：周围神经炎，大剂量应用时发生率高，常规剂量不易发生。表现为对称的、呈手套状、袜套状分布，麻木、感觉减退、针刺、蚁走感等，处理较简单，应用维生素B6一般均有效。

2）：视神经炎，较少，放在乙胺丁醇一起讲。

3）：中枢神经反应，有欣快感、严重者可产生躁狂症、头痛、头昏、失眠多梦、诱发癫痫、精神病及记忆力下降、注意力不集中、睡眠异常。处理以对症为主，对于有精神病史者、癫痫病史者要慎用，必要时停药。

5：过敏：表现为皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、血管神经性水肿、过敏性休克等。

1）：药物性皮疹：多在再次接触药物时短期内发生，表现各种各样的疹子如麻疹、湿疹、玫瑰糠疹、猩红热样疹、荨麻疹等，

轻度的治疗较简单：停药、抗组胺药、激素、钙剂，瘙痒明显的可以外用激素，病情多在3-5天缓解；

中度、重度者如剥脱性皮炎、大疱性表皮松解萎缩型，皮疹多初起面颈部，迅速向躯干、四肢扩展，进行性加重，伴高热、肝脏损害，也可出现心肌受损，随之出现大片脱屑，毛发、指甲也可脱落；大疱性表皮松解萎缩型表皮像腐肉样松弛和松解、有粘膜的地方也可出现如食管、呼吸道、外生殖器。病死率较高，治疗相当困难。

立即停药、激素大剂量应用，早期持续应用，注意水、盐和营养平衡、适量补充胶体、维生素、能量、注意酸碱平衡、保护皮肤、口腔、防止继发感染、保护重要脏器如肝、心、造血系统，可以用抗组胺药、钙剂，注意：激素绝对不能过早停用、突然减量，一般病程约3-4周。

2）：药物热：诊断靠临床判断：1与原有疾病热型有变化，2排除新发疾病导致的发热，3停药后发热停止，再用药又发热，4伴有药疹或查血有嗜酸性粒细胞增多，5病人有药物过敏史、过敏体质。处理：停药，对症治疗，可以应用激素。早期处理得当多无严重后遗症，关键是要早期认识。

下面简介我们应用脱敏方法对异烟肼过敏患者再成功应用的经验。具体方法如下：用1ml注射器（皮试针、4号针头）抽取异烟肼注射液（2ml含异烟肼100mg）0.1ml用生理盐水稀释至0.5ml，摇匀，用0.1ml（相当于异烟肼1mg）左前臂曲侧下1/3处皮下注射，无过敏反应第2天按上述方法继续应用，连用3天，无反应第4日剂量增加至0.2mg(抽0.2ml异烟肼用生理盐水稀释至0.5ml，取0.1ml注射)，以后每3天剂量增加1倍，至每日剂量16mg时改为用10%葡萄糖20ml稀释静脉注射，逐步至正常剂量。

异烟肼是全效杀菌药物，价格低廉，具有较高的效价比，药源充足，是初治结核病人治疗中常规用药，但由于该药的毒副反应限制了该药的应用，过敏反应是其中之一。通过脱敏，我们遇到的2例对异烟肼过敏的患者均取得了成功。

我们的经验是应用脱敏时应注意以下几个方面的问题：

1.诊断明确，初治病人，估计或确定对异烟肼不耐药；

2.患者一般情况可，无严重的其他器质性疾病如明显肝肾功能障碍，Ⅲ级以上心衰，凝血功能障碍等；

3.自低剂量开始，用药期间，密切观察病情变化，无反应3天后才逐步增加剂量至正常剂量；

4.建议采取皮内注射法，剂量更准确，起始剂量更低，相对更安全；

5.熟练掌握异烟肼过敏反应的处理，试药期间备齐治疗药品，如再次发生过敏反应及时治疗；

6.建议如遇严重过敏反应，如过敏性休克，不宜采用脱敏疗法；7.取得患者和其家属的同意，签治疗同意书。

3）：过敏性休克：最严重的过敏反应，应立即抢救，过敏性休克抢救时以肾上腺皮质激素加抗组胺药为主，不提倡首先用盐酸肾上腺素（可引起室性心律失常），可用升压药，必要时实行气管插管。

6：内分泌失调：影响雌性激素在肝脏内灭活，男性乳房增大，阳瘘，女性泌乳，月经失调等。干扰糖代谢，糖尿病合并结核病时胰岛素、降糖药的剂量要适当加大。

7：致畸：对早期胚胎可能有影响，孕妇慎用。

8：致癌：尚未见报道。

二：氨基糖苷类药物（SM、KM、AMK、CPM）多数副作用与用药剂量成正比例；极少数对药物超敏，这类病人具有不可预知性。

1：耳毒性：可能与药物在内耳淋巴液蓄积有关，多为慢性发生，逐步加重，

1）前庭功能失调：多见于KM、SM，表现为恶心、呕吐、眩晕，行走不稳、向前倾斜或左右摇晃甚至怕光、不能起床，早期停药多不留后遗症，停药不及时可造成永久性损害。

2）耳蜗神经损害 多见于KM、AMK、SM，        表现为耳鸣多为高音调如电话机忙音、耳痛、耳堵塞感、异物感，继而出现听力下降，早期停药多可恢复        听力，继续用药可产生永久性损害。禁用于孕妇及不会说话的儿童。

3）处理 1）营养神经药，2）改善局部血液循环、增加血供药，如尼莫地平，丹参等，        3）钙剂（要静脉用药），4）增加补液量加速药物排泄，        5）酌情使用利尿剂增快药物排泄，6）适当对症治疗如止吐、抗眩晕（盐酸氟桂利嗪）等。避免与强利尿剂、其它耳毒性药物合用。我们在结脑的早期（用脱水药物）不用氨基糖苷类药物，停脱水药后再加。

2：肾毒性：主要损害近端肾曲管，出现蛋白尿、管型尿、血尿、尿量改变、氮质血症、肾功能减退、排钾增多等。肾毒性CPM>KM>AMK>SM，逐步发展，用药期间必须要定期查小便。我们规定的是7-10天复查一次。一旦出现蛋白尿、管型尿、血尿，必须停药。建议再避免接触同类药物。早期除停药外，一般不须做特殊处理，晚期要按慢性肾功衰处理。与头孢菌素类合用、右旋糖酐合用可使肾毒性增加。

3：神经肌肉阻滞：氨基糖苷类药物有类似箭毒阻滞乙酰胆碱和络合钙离子的作用，能抑制心肌、呼吸肌，表现为呼吸困难、心率下降，有濒死感，要马上用新斯的明+钙剂（静脉用药）对抗，必要时气管插管。以SM、KM较常见，其它也可发生。在重症肌无力、接受肌松剂者要禁用。

4：过敏：有药疹、发热、过敏性休克、溶血性贫血、粒细胞减少等，氨基糖苷类药物过敏性休克的发病机理和INH不同，属于迟发型（Ⅱ型）变态反应，发作时间多在30分钟左右或以后，抢救用药有区别，以钙剂为主加激素，缓解时间要慢，并发症可能要多，密切注意！

皮试结果不能完全相信，与临床发生过敏反应的符合率不一致，阴性也可能发生过敏反应甚至过敏性休克！一旦有上述过敏反应发生，建议立即停药，并给予相应治疗，以后避免接触该药。相互之间交叉过敏性尚未见报道。过敏性出血性紫癜，立即停药，大剂量维生素C治疗。

5：二重感染：少见，口服可引起肠道菌群失调、脂肪性腹泻。

6：其它少见反应：如血象变化、面部及四肢麻木、周围神经炎、肝酶增高等在有关内容讲，在此不再重复。

三：乙胺丁醇（EMB）：

1：胃肠道反应：较常见，症状有恶心、呕吐、腹泻等，处理同INH。

2：年龄小于14岁禁用，有糖尿病者要在控制血糖后才能应用，老年人、肾功能受损者慎用，已有眼底病变者慎用。

3：其它少见反应：过敏，肝功能受损，粒细胞减少，高尿酸血症，关节炎，下肢麻木，精神症状（不安、失眠、幻觉等），详见相关内容。

4：球后视神经炎：重点内容，剂量越大，时间越长，眼损率越高 EMB：15mg.kg-1.d-1发生率0.8%, 25mg.kg-1.d-1   发生率3%, 40~50mg.kg-1.d-1发生率15~30%

发病机制：EMB在消化道内同锌离子形成螯合物从粪便内排出，致使体内锌减少，眼部锌耗竭而引起视神经和视网膜等组织新陈代谢障碍，早期：球后视神经炎，晚期：视神经萎缩

临床表现：分期：1:先兆前期，2:先兆期：眼睑瘙痒、酸胀不适，异物感、干涩感、灼热感、眼疲劳、畏光、流泪，3:急性期：视力朦胧、球后疼痛、视力下降、视野中心或周边缺损、色弱、色盲，4:晚期：视力严重下降、视野缺损明显、色觉更差、视神经萎缩；

分型：1、轴型：视神经中央纤维受损、表现为视力下降，中心暗点；2、轴旁型（周围型）周边视野缺损；3、视网膜炎型：视网膜受损、视力下降、黄斑病变、可见视网膜下出血； 4、混合型：视力障碍严重。

预防：控制日剂量；控制疗程；选择病例得当：肾功能减退者服用有蓄积中毒危险，应禁用，        肝功能不全、痛风病史、糖尿病、老年应慎用；眼科监测。
        治疗：停药；大剂量VitB1、Inosine、ATP；烟酸、复方丹参；补锌，高分子离子眼部导入治疗；改善局部血供。

四：利福平（RFP）：

1：胃肠道反应：较常见，表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、胃痛、腹胀、便秘等，应严格和肝功能受损相区别，同症异病，单纯胃肠道反应给予胃粘膜保护剂、胃动力药、抑酸剂可缓解症状，也可调整用药时间如晨服改为睡前服；便秘者调整饮食，效果不佳可用蜂蜜或麻仁丸。停止饮茶。

2：血液系统反应：较常见，白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等，处理原则与INH大致相同。注意：服用RFP后约有1%的病人会干扰出、凝血机制，导致出血，特别是在肺结核病人咯血时要特别小心。

3：对电解质的影响：低血钾、低血钙，少见，处理：补充，注意复查，若引起顽固性电解质失调则停药。

4：心律失常：罕见，如为偶发的房早、窒早对血液动力学影响不大，可以观察，如有较严重的心律失常则要停药并进行相关检查。

5：呼吸系统：1）肺间质纤维化，相当少见，约7/100万，若有用药后顽固性咳嗽、进行性气短要考虑，注意影像学、肺功能的变化，影像变化要以CT（高分辩或多螺旋）为准：表现为磨玻璃样、网影、纤维化、晚期有蜂窝样影；肺功能进行性减退。处理：停药，大剂量、足疗程激素，部分病人肺功能可望部分恢复。2）哮喘，少见。

6：中枢神经系统：可有头昏、头痛、注意力不集中、记忆力减退、兴奋性增高、失眠等，多不需要停药，给予对症处理，观察。

7：肝损害：下面有关内容专门讲。

8：类流感样综合征：表现为寒战、高热、头痛、呼吸困难、全身酸痛、关节痛等，处理：停药，对症处理。激素有效。

9：类赫氏反应：多发生在用RFP治疗2-3个月的初治肺结核的患者，治疗中出现胸水、纵隔淋巴结肿大或肺内渗出性病灶增多，原因是RFP强大的杀菌作用致结核杆菌大量死亡，菌体成分引起的变态反应，要符合二个条件：痰菌阴转、无结核中毒症状。处理：抽胸水，无需更改治疗方案。

10：药物依赖性：实验发现，有部分病人的结核杆菌在有RFP环境中生长旺盛，在无RFP的环境中不生长或缓慢生长，说明这部分病人感染的结核杆菌对RFP已经产生了依赖性。

11：过敏：1）较常见的有药物热，药疹，严重者有剥脱性皮炎等：表现、处理同INH；
2）少见的有过敏性休克等，处理与INH过敏性休克大致相同

3）罕见的有急性溶血性贫血，约1/3.5万，表现：寒战、高热、腰痛、呕吐、腹泻、血红蛋白尿、急性肾功能衰竭等，查血有贫血、红细胞碎片增多，处理：立即停药，大剂量激素，输血或血浆置换，血液透析等。也可发生在有红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）的患者身上，症状多出现在服药后1-3天，属慢性，有自限性，但不是过敏所致。
4）急性肾功能衰竭，非常少见。表现为少尿、蛋白尿、管型、血尿等，处理：停药，激素、血液透析。5）胰腺炎，罕见。

12：致畸：孕妇特别是早期（3月内）禁用，怀孕6个月后可根据情况酌情考虑使用。

13：致癌：未见报道

14：药物相互作用：RFP是肝药酶（P450）诱导剂，对多种药物的代谢均会产生影响，在此不一一列举。

五：利福喷丁（RFT）

本人所见到的书、文献都说毒副反应和RFP类似，但要少见。但从我院的临床资料来看，RFT的各种毒副反应要比RFP少见得多，特别是中、重度不良反应发生率要少得多，不过肝毒性、过敏等毒副反应也常见。要注意也有致畸作用。

六：吡嗪酰胺（PZA）毒副反应多与药物的剂量成正比。

1：胃肠道症状：多见，处理：我们的经验是抑酸剂+胃粘膜保护剂效果好。有溃疡病者避免用PZA，或治好溃疡病后再用。改变给药时间如饭后服可减少胃肠道症状的发生，改变给药剂量如单次服改为分次服也可减少胃肠道症状的发生。建议每日剂量不超过1.5克。

2：肝损害：较常见，具体见有关内容。

3：痛风样关节炎：常见，是由于吡嗪酰胺的代谢产物吡嗪酸竞争性抑制了尿酸在肾脏的排泄而出现高尿酸血症，沉积在关节内引起关节炎的症状又称药物性痛风。表现：关节酸痛、肿胀、强直、活动受限，大小关节均可受累，查血尿酸增高。

处理：1）止痛，可用镇痛消炎药，如消炎痛等；2）促进尿酸排泄，如丙磺舒，注意多饮水；3）抑制尿酸合成的药，如别嘌醇（别嘌呤醇）；4）秋水仙碱：能对症，但不影响尿酸的生成、溶解、排泄，加上副作用过多，建议在药物性痛风的病人不用此药。4）停药，适合症状重、血尿酸高的病人。

4：过敏：药疹、药物热、皮炎、光敏反应。处理同INH。休克、溶血等非常少见。

5：致畸：意见不统一，中国未作出强制性规定。

七：氟喹诺酮类药（OFLX、LVFX、SPFX、CPFX）

1：中枢神经系统反应：较常见，报道1-10%不等，表现有头痛，头晕，失眠等，重度者出现幻觉，神经错乱，抽搐，甚至引发癫痫发作。氟喹喏酮类可阻断，抑制中枢神经和介质γ–氨基丁酸与受体的结合，而致中枢神经系统兴奋，其发生与药物的剂量有关，与脑组织病理损害有关，我们的经验是改变给药方式可有部分病人症状绥解或消失。处理：轻症者可给予对症治疗如镇静剂，注意观察，重症者必须停药并给予相应处理。原有精神病，癫痫者避免应用该类药物，如用则需要严密观察。

2：过敏反应和光敏反应：表现为药物热，药疹（麻疹样丘疹，脓疹样红斑），皮炎，皮肤瘙痒等，严重者出现全身红斑，糜烂，剥脱性皮炎。光敏性皮炎的发生率为SPFX›CPFX›OFLX，其发生与药物的剂量及光照密切相关，注意：光敏皮炎发生后可能肝毒性明显增加！处理严重者肯定要停药，并及时进行相关对症治疗（见INH）。

3：胃肠道反应：较常见，以食欲不振，恶心，呕吐，腹胀，腹泻为主，可能与对胃粘膜刺激，干扰正常菌群等有关。以对症处理为主。

4：肝毒性：另讲。

5：肾毒性：少见，可引起间质性肾炎。

6：血液系统反应：偶见，有白细胞减少，贫血，溶贫等，处理见INH。

7：骨关节损害：表现关节和肌腱疼痛，多在停药后恢复，但我们结核科医生用于抗结核时用药时间长，应注意严重时可出现肌腱断裂，同时出现低血压，贫血等：替马沙星综合症。禁用于孕妇，小儿；建议年龄小于16-18岁不用。

8：药物相互作用：禁止与非甾体抗炎药同用，防止加剧中枢神经系统毒性反应和诱发癫痫发作。与茶碱同用时，因其干扰茶碱在体内的代谢消除，需要预防茶碱中毒（LVFX除外）。

八:药物性肝病:

药物性肝病是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有肝病的病人，在使用某种药物后发生不同程度是肝脏损害，均称为药物性肝病。抗结核药物联合应用是结核病化疗的基本原则，但联用尤其INH、RFP、PZA合用易引起肝脏损害，发生率为15~30%。

国内报道，在药物性肝病中，抗结核药物占第三位为8~13%，常引起肝脏损害的药物依次为RFP—TB1—TH1321—PZA—PAS—INH，OFLX、LVFX、EMB等也可以引起肝功能损害，但较少。肝脏损害时间80%于用药后1~7周内发生。

1：机制：
药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（简称药酶，包括细胞色素P-450Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，单胺氧化酶，细胞色素C还原酶等）以及胞质中的辅酶Ⅱ（还原型NADPH），经过氧化或还原或水解形成相应的中间代谢产物，再与葡萄糖醛酸或其他氨基酸结合，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终产物的分子量大于200的经胆系从肠道排出，其余的则经过肾脏排出。

药物引起肝脏损害的机制可能为：
1):中毒性肝损害：1）药物本身对肝细胞直接损害；2）中间代谢产物对肝细胞的损害；3）肝脏对毒性产物的中和作用减低；4）毒性产物作用于胆小管膜。

2):过敏性肝损害：机体对药物的过敏反应，或对药物特异质反应而生成的中间产物的过敏反应，是机体对药物或代谢产物的免疫反应或对药物以及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。

药物性肝病的发病机制可能通过改变肝细胞膜的物理特性（如粘滞度）和化学特性抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择破坏细胞成分，与关键分子共价结合，间接地引起肝损伤。
1：病理表现及其后果：
1):肝细胞变性、坏死型   肝细胞损害是药物性肝病的主要表现。主要有毒性中间代谢产物引起。坏死绝大部分发生在肝小叶第三区，是由于该区的药酶浓度最高而肝窦内血氧含量最低。RFP、INH可引起与病毒性肝炎相似的弥漫性肝损伤，包括肝细胞由点状坏死到门静脉周围或桥样坏死或多小叶坏死。

2):肝内淤胆型   是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏，不能将胆汁排出细胞外（小叶内淤胆）或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性破坏或减少，胆汁在肝内积聚（小叶间淤胆）的结果。病理上可分三型：1）毛细胆管型：又称单纯淤胆型（非炎性），不伴肝细胞损害；2）肝毛细胆管型：以淤胆为主伴轻度肝细胞损害（炎性）；3）胆管型：又称小叶间淤胆，胆管和毛细管内充满高密度浓缩的胆栓。

3):混合型：病理以肝实质损害为主伴轻度淤胆，还可伴有肝外表现如发热、皮疹等。此类变化大多是机体对药物过敏，由免疫机制引起。

4):慢性肝炎：组织学变化与自身免疫性慢性肝炎或慢性病毒性肝炎相同，包括门脉周围单个核细胞浸润，伴门脉周围、桥样以及多叶坏死。

5):药物性肝病导致的后果：可引起慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积、硬化性胆管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄积症、肝内血管病变、肝肿瘤、特发性门脉高压症等。
3：临床表现
药物性肝病的临床表现不一，与损肝药物的种类及引起肝病的机制不同有关。根据临床特征可以分为急性和慢性两大类。急性肝细胞损害中，急性药物性肝炎最为多见，以肝细胞坏死为主，临床表现酷似急性病毒性肝炎，急性起病、常有乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹部不适、黄疸和血清转氨酶升高（正常2~30倍），ALP（碱性磷酸酶）和白蛋白受影响较小（ALT/ALP≥5），高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损程度有关；

慢性药物性肝病临床和病理上可分为：慢性肝炎、肝硬化、肝内胆汁淤积、肝血管病变、肝肿瘤，临床表现多为缓慢起病，有乏力、厌食、上腹不适、肝区痛、黄疸等；体检：可有肝肿大、肝区压痛、叩痛以及肝掌或蜘蛛痣等。病情较轻者，可无症状仅有转氨酶升高，停药后短期可恢复（数周至数月），严重者可发生暴发性肝功能衰竭，临床上按疾病的严重程度分为轻、中、重3型：

1.轻度： 病情较轻，症状不明显或虽有症状、体征，但生化指标仅1～2项轻度异常者（ALT<正常值3倍黄疸为17.1~34.2umol/L，A/G为1.5~1.3）
2.中度：症状、体征、实验室检查介于轻度与重度之间（ALT为正常值3~10倍10.        、黄疸为>34.2~85.5umol/L、A/G为1.2~1.0）
3.重度：有明显或持续的肝炎症状，严重者可出现肝功能衰竭，临床表现：1）如乏力、纳差、腹胀等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痔或肝脾肿大而排除其他原因且无门脉高压征者2）肝脏进行性缩小，3）查ALT持续升高、白蛋白下降、A/G比例异常、丙球升高，（ALT大于正常值10倍，黄疸>85.5umol/L、A/G<0.9），以及胆酶分离即黄疸升高转氨酶不高或下降，4）出血倾向凝血酶活动度60%~40%，5）腹水、水肿迅速出现，6）出现肝性脑病表现，7）后期出现严重出血、脑水肿脑疝、DIC以及肾功能衰竭。

以过敏反应为主的急性药物性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、皮肤瘙痒、淋巴结肿大，伴血清转氨酶升高，药物接触史常较短（4周以内）。疾病严重程度与药物剂量之间无肯定关系；再次给药时，不仅疾病严重度增加，潜伏期也缩短，病人血清中存在自身抗体为特点。

以胆汁淤积为为主的药物性赶肝病，其临床和实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻、急性胆管炎相似，有发热、黄疸、上腹部疼痛、瘙痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高，ALP明显升高（2~10倍），ALT/ALP≤2（混合型为2~5），结合胆红素明显升高（34~500umol/L）。一般于停药后3月~3年恢复，偶尔胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。

药物引起的慢性肝炎与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似，生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT的升高，进展型可导致肝硬化伴低蛋白血症以及凝血功能障碍。
4：诊断与鉴别诊断
药物性肝病的 诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药后的效应作出综合诊断。

诊断药物性肝病前应了解：1）用药史：任何一例患者均必须询问发病前3个月内服用过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间、及同时使用的其他药物；2）原来有无肝病；3）原发病是否有可能累及肝脏；4）以往有无药物过敏史或过敏性疾病史。诊断药物性肝病时应与以下疾病作鉴别诊断：病毒性肝炎、全身细菌感染、术后肝内胆汁淤积、胆总管炎伴／或急性胰腺炎、胆管损害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能恶化。

药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：1）服药开始后5～90天及最后一次用药15天之内，出现肝功能障碍；2）首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等；3）发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达6％以上）或白细胞增加；4）药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体；5）再次用药时可引起肝病。具1）、4）或1）、5）者可以确诊，具1）、2）或1）、3）者可以拟诊。在疾病早期进行肝活检有助于鉴别病变类型和了解肝损害程度。

5：根据肝病严重程度治疗分级及抗结核药物的应用

轻度药物性肝病在护肝治疗和密切监视基础上，继续原方案或调整方案抗痨治疗。中度及重度药物性肝病停用抗痨药物是最重要的治疗措施。所有药物性肝病患者均要适当休息、加强营养、支持疗法、适量高蛋白、高糖低脂饮食，补足维生素C、B、E。退黄降酶解毒：强力宁或甘利欣、阿拓莫兰、思美泰（腺苷蛋氨酸）、熊去氧胆酸以及护肝中药等。治疗中可根据病情可选择两种及两种以上的药物治疗。淤胆者还可试用苯巴比妥，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重者可服用消胆胺，减少胆酸和药物在胃肠道再吸收，瘀胆型可短程使用激素治疗。

1）        轻度药物性肝损害的治疗：轻度药物性肝病一般不需停用抗结核药物，在护肝治疗的基础上，可维持原抗结核治疗方案，        可加用护肝片、葡醛内酯等治疗，）        如有胆红素升高可加用熊去氧胆酸治疗，密切观察肝功能变化情况（每7-10天复查肝功能一次，恢复正常后每月复查一次，如肝功能损害程度进一步加重,则按中度药物性肝损害治疗，需要停用抗结核药物或更改抗结核治疗方案；注意：有部分血行播散肺结核病人肝功能轻度异常是结核累及到肝脏所致并不是药物性肝损伤，只需监测肝功能不要随便停用抗结核药物。

2.中度药物性肝损害的治疗：停用抗结核药物，选用肌苷、强力宁或甘利欣、阿拓莫兰、思美泰中2种以上药物行护肝治疗，护肝治疗7～10天后，复查肝功能，恢复正常后，试用抗痨药物，从对肝功能影响较小的药物开始试用，SM（KM、AKM、CPM）、        EMB、        LVFX（OFLX）、INH、RFP、PZA、1321TH、TB1，每种药物试用3～5天如无药物性肝病表现，再加用下一种药物，直到抗痨方案完整为止；RFP对肝功能影响较大，可选用RFT或立复欣（利福霉素钠）静脉给药替代使用，RFT每周1~2次间歇使用，可收到较好的效果。

3.        重型药物性肝病：  重型药物性肝病是短期内大量肝细胞坏死导致肝功能衰竭一类综合征，包括黄疸进行性加重、凝血功能障碍、肝性脑病等，病情发展迅速、凶险，临床预后差，病死率高。由于发病机制复杂且尚未完全阐明，重型药物性肝病的临床疗效受到一定的制约。

有以下表现提示重症药物性肝病：全身衰竭、显著乏力、肌张力增强、黄疸进行性加重、消化道症状重、出血倾向、烦躁和焦虑、言语性格改变、意识障碍、低热、肝臭、腹水出现、肝脏变小、胆酶分离等。目前，临床仍然以综合治疗为主，停止接触可疑药物，增快药物的排泄，减少肝细胞坏死，促使肝细胞再生，预防和治疗肝性脑病、脑水肿、出血、肾功能不全和感染等各种并发症，清除各种有害的代谢产物，补充肝脏制造的各种必须物质，加强监护，千方百计维持患者生命，促进肝脏功能恢复或进行肝脏移植。

1：立即停止接触一切可疑药物、增快药物的排泄  停止接触药物是治疗药物性肝病的基础，避免进一步损害肝细胞，适量加大输液量，可以应用利尿剂促进药物的排泄。

2：减少肝细胞坏死、促进肝细胞再生肝细胞生长刺激因子疗法 包括非特异性肝再生刺激因子如胰高糖素-胰岛素、表皮生长因子、血小板生长因子等和特异性肝再生刺激因子如肝细胞生长因子（HGF）能特异性刺激肝细胞DNA合成及促肝细胞增殖。前列腺素E1（PGE）疗法 PGE1通过与肝细胞膜上特异性受体结合，激活腺苷酸环化酶，增加胆汁分泌；并可抑制磷酸脂酶活性，保护肝细胞、线粒体膜，对肝细胞膜具有稳定或加固作用；还可通过扩张血管、抗凝血起到改善肝脏血液循环作用，从而促进肝细胞再生；此外，PGE1还具有扩张肾血管、调节水钠平衡及利尿作用，有利于预防肝肾综合征的发生。早期应用可明显提高存活率。

3：免疫调节疗法  新鲜冰冻血浆（FFP）疗法 因为新鲜冰冻血浆中含有补体和调理素等免疫活性物质，可以提高机体的防御能力，预防继发感染；还含有蛋白质及凝血因子，有利于肝细胞的恢复及出血倾向的减少。

4：人工肝支持系统  通过体外装置担负起暂时辅助或代替肝脏的功能，清除各种有害物质，并代偿肝脏的代谢功能，从而使肝脏得以再生直至肝脏恢复或等待机会进行肝移植。

5：肝移植  肝移植是肝衰竭的最终治疗手段。现术后5年生存率已达70%左右。

6：胚胎干细胞移植 目前在肝脏的应用还不够成熟。

部分重症结核病患者如血行播散型肺结核、结核性脑膜炎等需及时抗结核治疗，但同时存在抗结核药物肝损害或患者本身肝功能损伤较重，护肝治疗同时可试用对肝功能影响较小或无影响的抗结核药物如：立复欣（利福酶素钠）、EMB、氨基糖甙类药物、OFLX（LVFX）等治疗，密切观察肝功能变化。

6：常用抗结核药对肝功能的影响

大多数抗结核药物都对肝脏有一定毒性，特别是联合应用时毒性作用更大、发生几率明显增加，下面简介常用抗结核药物对肝脏的影响：

异烟肼 INH的肝脏损害与其代谢产物乙酰肼有关，乙酰肼在肝脏内与大分子共价结合引起肝细胞损害。INH肝脏内代谢分为快速乙酰化和慢速乙酰化，前者对肝脏的毒性明显高于后者，INH还有可能发生过敏产生毒性。在无肝脏基础疾病的患者中单用INH产生肝功能受损机会大约在2-3%之间。

利福平 RFP过敏会对肝脏产生毒性反应，有人认为不过敏者可能不会有肝脏毒性，但它是强力酶诱导剂，加速INH代谢，产生乙酰肼增加而增加INH的毒性，这种作用在原有肝病患者中、老年患者中、营养不良中表现更为明显。RFP与INH合用肝功能受损机会各家报道不一致，大约在4-6%之间。

吡嗪酰胺 PZA的肝脏毒性主要与剂量有关，常规剂量产生肝损害较少，若必需用时而又有肝功能受损可酌情减少剂量再试用。

对氨基水杨酸钠 PAS导致肝功绩受损主要是过敏。

氨硫脲、丙硫异烟胺主要是中毒性。

乙胺丁醇、氟喹喏酮类药物也有可能对肝脏产生损害，但机会明显少于上述药物，氟喹喏酮类长期和大量应用对肝脏的毒性反应增加。

链霉素等氨基糖苷类药物对肝脏毒性反应非常少见。

7：如何处理药物性肝病与其它肝病并存的结核病人

原有基础性肝病（如病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、血吸虫病肝等）的患者更易发生药物性肝损伤，就常见的问题概括如下：

1：病毒性肝炎 活动性病毒性肝炎常规抗结核药引起肝损害的发生率在70-80%。在临床实践中经常碰到药物性肝病患者又是乙肝患者甚至是多种病毒性肝炎的患者，对于这类病人根据具体情况采用相应治疗措施

        病毒携带者、非活动性肝炎者没有肝功能异常按药物性肝病处理；慢性活动性肝炎可用抗病毒治疗如拉米夫定100mg/日（是一种嘧啶核苷类抗病毒药，能抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性，可使HBV复制迅速受到抑制）或膦甲酸钠2.4g每日二次，能迅速缓解症状、减少并发症、降低病死率，要早期应用；急性重症病毒性肝炎若非必要可暂缓抗结核治疗，若需抗结核治疗则选用对肝脏损伤小或无损伤的抗结核药；病毒性肝炎后肝硬化者若需抗结核治疗建议抗结核药物多通过静脉途径给药，对消化道影响大的药物如PZA、EMB等尽量少用，密切注意上消化道出血等并发症；病情严重的肝病患者如肝性脑病、上消化道出血、甚至肝衰竭等先到专科治肝，待情况稳定后再考虑治疗结核。

2：脂肪肝  是肝小叶中以肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积的广泛疾病谱。B超可作出脂肪肝的诊断，确诊要作肝活检。治疗采取调整饮食、增加运动、修正不良习惯为主，无特殊治疗措施。脂肪肝合并药物性肝病的治疗以后者为主。

3：血吸虫病肝 血吸虫虫卵沉积在肝脏多导致肝脏结构的破坏形成肝纤维化但少引起肝细胞的破坏，因此除少数晚期病人以外，多对抗结核治疗影响不大，尽量避免二病同治。

4：酒精肝 停止饮酒，改变不良生活习惯，适量补充维生素。
8：常用的保肝药物及用法简介
1.        甘草酸二铵（甘利欣）：具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用。主要用于伴有谷丙转氨酶升高的肝病患者。用法：口服，每次150mg，每日三次；静脉滴注，30ml用10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注，每日一次。

2.谷光甘肽（还原型谷光甘肽 阿拓莫兰  GSH）：GSH是细胞内一种很重要的物质，具有多种生化功能，包括参与三羧酸循环及糖代谢，是甘油醛脱氢酶和磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，GSH的硫基可与氧自由基、亲电子基结合，降低氧应激对肝脏的损伤，使细胞免受损，并可与亲毒物结合而解毒。 GSH还能促进肝脏对胆汁和胆红素的排泄，并且通过γ-谷氨酰胺循环提供甲基和丙氨基以维持肝脏的蛋白质合成及对雌激素的灭活作用，并与肝脏的胆汁代谢，促进消化道吸收脂肪及脂溶性微生素。用法：一般肌内注射300~600mg，每日一次。重症患者可静脉滴注600~1200mg/d。

3.腺苷蛋氨酸（思美泰）：作为甲基供体和生理性硫基化合物的前体参与体内重要生化反应。能调节肝脏细胞膜的流动性并能促进解毒过程中硫化物的合成。用法：初始治疗：肌注或静脉注射，每日500~1000mg，共两周；维持治疗：口服，每日500~1000mg。

4.硫普罗宁（凯西莱）：硫普罗宁能预防和治疗多种毒性物质对肝脏的损伤，使血清转氨酶，肝内糖原，硫基和细胞色素P450趋于恢复，        阻止肝坏死，保护线粒体中ATP酶，清除自由基和促进肝细胞再生。用法：口服片剂0.1~.02g，        每日三次，疗程2~3个月。静脉滴注.01~.0.2g，溶于5%或10%葡萄糖液或生理盐水250~500ml缓慢滴注，每日一次，疗程2~4周。

5.葡醛内酯：使肝内糖原量增加，脂肪含量降低，可有解毒作用。用法：口服35.        0.1~0.2g，每日三次。注射液0.1~0.2g肌内注射或静脉滴注，（缓慢注射），每日1次。

6.促肝细胞生长素：重症病人使用，轻、中症病人暂不用，能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，本品为肝细胞癌基因受体激动剂，故对肝炎或肝硬化患者不宜滥用。用法：溶于10%葡萄糖液中,缓慢滴注，40~80mg，每日1~2次。

7.        水飞蓟素：具有改善临床症状和肝生化功能的作用，部分患者的肝组织病理学也有一定程度的改善。用法：水飞蓟素口服：2~3片，每日3次。水飞蓟宾葡萄甲胺口服