甲亢眼病.doc

1、Graves 眼病的临床诊断和治疗进展
2、甲状腺相关眼病的临床分级及诊断6
3、甲状腺相关性眼病发病机制及药物治疗新进展11综述
4、眼病的诊断与治疗进展18
5、Graves 眼病治疗进展19
6、不同治疗方案对浸润性突眼的疗效及临床特点24
7、怎样早期发现甲状腺相关眼病？30
8、甲状腺相关性眼病发生机制及其诊疗的研究进展31综述

Graves 眼病的临床诊断和治疗进展
华中科技大学同济医学院附属同济医院 贺冶冰* 石少敏, 武汉 430030
关键词 Gr aves 眼病 甲状腺功能亢进 糖皮质激素 生长抑素
Graves 病( Grav es'disease, GD) 是一种多系统、
器官特异性自身免疫性甲状腺疾病。Graves 眼病
( Graves'o phthalmopathy, GO) 是最常见的甲状腺
外疾病。两者可同时或在1~ 2 年内先后发生, 少数
相隔数年后发生。随着影像学技术的广泛应用, 发
现几乎所有GD, 包括临床症状轻微甚至无眼部症
状者都有眼眶病变。GO 多见于甲状腺功能亢进
( 简称甲亢) ( 90%) 或有甲亢史者, 也可见于自身免
疫性甲减( 5%) 和甲状腺功能正常者( 5%) 。流行病
学显示: 40 岁左右为GO 发病高峰, 60 岁左右为次
高峰。年轻妇女多见, 男: 女比例约1B6。但是严重
病例多在男性和50 岁以上者。近年来的发病率可
能在下降[ 1] 。GO 可破坏容貌甚至危及视力, 造成患
者生活质量下降。目前缺乏准确、有效而安全的诊
断和治疗GO 的方法。
GO 的发病机制
尚未完全阐明。眼眶内成纤维细胞是导致GO
发病的主要靶细胞, 成纤维细胞上TSH 受体
( TSH-R) 则是GO 发病机制中的主要抗原。GO 时
的所有眼眶结构, 包括泪腺均受到影响。临床症状
源于眼外肌增粗( 60 岁以上者明显) 和眼眶内脂肪
组织增多( 40 岁以下者明显) 以及水肿和由此造成
的眼眶内压力增大。早期眼肌纤维结构正常, 晚期
肌肉纹理模糊、消失和纤维化发生。
在未知原因下, 抑制性T 淋巴细胞对T SH-R
免疫耐受失活并进入眼眶结缔组织, 辅助性T 淋巴
细胞活化刺激IL-2 和IFN-C等形成, 促使B 淋巴细
胞分化成浆细胞并产生抗T SH-R 抗体导致甲亢,
同时作用于眼眶内成纤维细胞上T SH-R, 在IFNC
、TNF-A共同作用下, 成纤维细胞分泌大量亲水性
透明质酸并分化为成熟的脂肪细胞, 致使眼眶内水
肿加重及压力增高。在此过程中, 还有T GF-B、I L-
6、IL-16 等细胞因子形成, 与上述因素一道促使GO
的病理过程发生并形成恶性循环。眼眶脂肪细胞上
转录调节因子-PPAP-C激活和成纤维细胞增生活
化相关受体-IGF-IR 可能参与诱导自身免疫反
应[ 2 ] 。
吸烟、放射性碘治疗、精神和机体重大创伤是引
发GO 的危险因素。观察发现80% 以上GO 患者
都吸烟。吸烟与GO 发生密切相关, 可使先前存在
的GO 恶化并且影响GO 的治疗。放射性碘治疗可
使已存在的活动性GO 加重。由上可见, GO 是自
身免疫反应引起的眼眶炎症性病变。
GO 的临床诊断
对于有甲亢的GO 患者, 在控制甲亢的同时, 根
据临床活动性评分和严重程度选用合适的治疗方
法。根据欧洲GO 研究组有关GO 处理的共识声明
( EU GOGO) , 严重的和中度严重的活动性GO 是治
疗的目标。临床判断GO 处于活动期( 急性炎症期)
或是非活动期( 慢性炎症期) 非常重要。GO 活动
期, 及时合理的治疗可控制病情发展、减轻严重程度
和改善预后[ 1] 。
目前广泛应用Mo urit s 等[ 3] 提出的GO 临床活
动性评分( clinical act iv ity score, CAS) 。GO 活动
期也具有红肿热痛的特点。CAS( 7 分法) 将其分解
为: ¹ 自发的眼球疼痛; º 眼球运动时疼痛; » 眼
睑红斑; ¼ 结膜充血; ½ 球结膜水肿; ¾ 泪阜水肿;
¿ 眼睑水肿。评分反映了活动性的程度, 与治疗密
切相关。在高加索人, CA S \3 分提示为糖皮质激
素( glucocor ticoid, GCs) 治疗的有利时机。CAS 的
优点是简便直观, 一般可据此作出临床判断。CAS
的缺点是主观性较强, 只能定性"有或无" , 不能评估
病情程度, 且同样评分不能充分反映亚洲人( 脸部特
征与欧洲人不同) GO 的活动性程度。
U tech 等对初步治疗失败的重度GO 给予环孢
霉素加糖皮质类固醇, MRI 显示治疗后眼外肌上、
内科急危重症杂志 2011 年 第 17 卷 第2 期 69
内、下直肌T 2 驰豫时间( T 2RT ) 缩短与免疫抑制治
疗相关, 浸润性眼症改善部分与T2RT 相关。CT
只可显示眼眶内体积, 而T2RT 可区别眼外肌炎症
水肿和纤维化, 有助于选择适合免疫抑制治疗的患
者以及监测治疗效果[ 4] 。
Tachibana 等[ 5] 在亚洲人中联合使用CAS 和
眼眶MRI 提高了判断GO 活动性的敏感性。MRI
可客观定量显示眼外肌增粗, 且通过T 2RT 是否延
长鉴别急性期眼外肌水肿抑或慢性期眼外肌纤维
化。T2RT 延长反映眼眶组织炎症和肿胀导致的眼
眶压力增高。根据对治疗反应, 单独以CAS \4 时,
静滴甲泼尼龙可使症状改善, [ 3 分则无反应。而
联合MRI 判断活动性GO, 即使CSA < 3 分, 甚至
仅为1 分, 静脉点滴甲泼尼龙后眼部症状明显改善。
认为在亚洲人GO 只要CA S \1, 就应推荐做眼眶
MRI。眼眶MR 存在的问题是在不同型号的仪器
上提高其可重复性以及降低费用。
GO 的严重程度与GO 的活动性之间并无一致
性。非活动性重度GO 的眼外肌纤维化, 对免疫抑制
剂治疗没有反应。EUGOGO 将GO 的严重程度分
为: ¹ 轻度GO: 多为自限性, 类似良性突眼。影像学
可见单侧或双侧眼肌轻度增粗。体检: 眼睑挛缩< 正
常值高限2 mm( 坐位、平视时眼裂宽度) , 突眼度< 正
常值高限3 mm, 无或短暂复视。不需特殊治疗。º
中度严重的GO: 因容貌改变和眼部不适而影响日
常生活。体检: 眼睑挛缩2 mm, 突眼度> 正常值3
mm, 持续或持久复视。» 严重的GO: 在中度严重
的GO 基础上, 视神经受累或角膜受累。中重度和
严重的GO, CAS \3 应采用糖皮质激素治疗。
GO 的临床治疗
急性期治疗
1. GO 甲亢口服抗甲亢药与无GO 者相同, 尽
量控制甲亢正常。禁烟及眼睛局部保护。活动性
GO 甲亢131 I 治疗后, 预防性泼尼松( 每天每公斤体
重0. 3~ 0. 5 mg) 1~ 3 d 后减量, 维持3 个月。严重
的GO, 应首选糖皮质激素, 一般不用放射性碘治
疗, 以免使GO 加重。非活动性GO 甲亢, 131 I 治疗
是安全的;
2. 糖皮质激素( g lucoco rt icoid, GCs) 治疗, 包
括: 口服GCs、静脉点滴GCs 和球后注射GCs。近
年来, 静脉点滴甲泼尼龙治疗中、重度活动性GO 取
得重要进展。在一项首次的前瞻性、随机、安慰剂-
对照研究中, 甲泼尼龙冲击治疗活动性中度严重的
GO, 有效改善复视程度、软组织肿胀、突眼度、眼球
活动度、CAS 及视力。对血糖升高、高血压、库欣表
现、胃痛以及肝脏损害影响很小。而安慰剂组则需
使用眼眶放疗加GCs 或眼眶减压术或眼外肌松解
或眼睑修复[ 6] 。
静脉点滴甲泼尼龙与口服糖皮质激素比较, 眼
部症状明显改善( 有效率83% vs 50%~ 64%) , CAS
减低( 2. 4 vs 1. 8) , 复视好转率高( 26% vs 18%) , 视
神经病变改善( 有效率84% vs 37. 5% ) 。口服糖皮质
激素的副反应发生率高, 可见体重增加( 26%) , 高血
压( 8% ) 以及Cushing 表现( 7%) 。而静脉点滴甲泼
尼龙在注射或24 h 治疗出现心悸( 8%) 、脸红
( 20%) 、短暂消化不良( 15% ) 等轻度症状[ 1, 7] 。
系统回顾和Meta 分析表明静脉点滴甲泼尼龙
的疗效优于任何一种单独或组合形式的口服GCs,
且耐受性好, 眼部症状改善迅速并预示GCs 治疗有
效。CAS > 5 分者效果更明显, 有效率约为80%
( 口服GCs 1mg/ kg 约为50%) 。但在突眼、复视、
上睑迟滞、视力改善上与口服GCs 无差别, 静脉点
滴甲泼尼龙联合其它疗法可以改进疗效[ 1] 。
目前无统一的静脉点滴甲泼尼龙冲击方案。公
认的方法是静脉点滴甲泼尼龙0. 5 g/ d, 连续3 d, 4
周1 次, 重复3~ 4 次; 共12~ 16 周。总剂量4. 5~
6 g。在病情没有完全控制时, 可适当增加冲击次
数, 但是甲泼尼龙总剂量应该控制在8 g 以内。该
方法治疗活动性中度严重的GO 后, 在治疗周( 第1
周) 眼部症状明显改善, 其后3 周症状复发且有部分
加重。Kahaly 等[ 7, 8] 在单盲随机对照试验中, 静脉
点滴甲泼尼龙0. 5 g/ 周, 连续6 周, 以__________后0. 25 g/
周, 连续6 周( 总剂量4. 5 g ) , 效果与前述方法相同,
而有可能克服3 周空白期的症状复发。最近该方法
被进一步推荐。
甲泼尼龙冲击前, 应严格筛选无肝功能不良、高
血压、消化性溃疡史、糖尿病、尿路感染及青光眼的
患者。甲泼尼龙剂量过大可有急性肝损害( 0. 8%有
肝衰竭) 。多见于连续每天使用或单次剂量大于0.
5 g。肝损伤的程度呈剂量依赖性, 治疗前脂肪肝和
糖尿病与之无关。已有病毒性乙肝是危险因素。对
有治疗指针的患者要严格筛选和监护。采用1 周1
次, 单次剂量不超过0. 5 g, 累积剂量< 8 g 者( 总疗
程) 是安全的, 否则可能有心律失常, 甚至死亡的报
道。此外, 可能诱发或加重DM、高血压或低钾血
症。对无DM 或高血压者不造成更多副作用[ 9] 。
此外, EU GOGO 认为: 球后注射GCs 不应作为
70 内科急危重症杂志 2011 年 第17 卷 第2 期
GO 的首选治疗。静脉点滴甲泼尼龙期间不推荐常
规使用双磷酸盐制剂。与口服GCs 副反应发生率
比较( 常见体重增加、高血压、库欣表现、骨质疏松
等) , 静脉点滴甲泼尼龙副作用少而疗效更好, 缺点
是费用高和需静脉注射。
3. 目前有关生长抑素类似物与安慰剂比较共
有4 个临床试验, 选择CAS\3 的GO 治疗3~ 8 个
月, 追踪3 ~ 14 月。结果仅见CAS 减低0. 63 分。
60% 的患者有可耐受的胃肠反应。因此, 认为生长
抑素类似物作用很有限, 不推荐为常规GO 治疗方
法。
4. 眼眶放疗对突眼或眼球活动受限以及复视
效果较好。眼眶放疗后追踪29 年, 无眶肿瘤发生。
特定视网膜病发生率低。放射性视网膜病为1% ~
20% 。治疗方法: 累积剂量20 Gy , 每周1 Gy, 共20
周, 疗效可靠且耐受性更好。联合口服GCs 的效果
好于各自单独的使用。糖尿病视网膜病变和潜在病
变者为绝对或者相对禁忌证。
5. 视神经或角膜受累时, 立即大剂量免疫抑制
剂并联合眼科医生实施眼睑缝合或外科其疗效眼眶
减压术。外科眶减压术通常在GCs 失败或不耐受
时作为第二线方案治疗危及视力的GO 以及非活动
性GO 的矫正术。
总之, 急性期静脉射注甲泼尼龙或联合免疫抑
制剂、生长抑素类似物或眼眶放疗效果可能更好。
积极与眼科医生合作是十分重要的。
慢性期治疗 择期选择整容手术。
小 结
GO 比较常见而严重影响患者生活质量, 需要
内分泌科和眼科专家合作努力治疗。GO 发病机理
未完全阐明。GO 的CA S 与MRI 之间的相关研究
需要深入。静脉射注甲泼尼龙治疗的GO 的有效性
已被证实, 更好的方案需进一步发现。
参考文献
1 Luigi Bart alena, Lelio Baldes chi, Alis on Dickinson, et al. C onsensus
st at ement of the European Group on Graves ' orbit opath y
( EUGOGO) on man agement of GO. Eu ropean Journal of En docrinol
ogy, 2008, 158: 273.
2 Rebecca S . Bahn . Graves ' Ophthalmopathy. N Engl J Med,
2010, 362: 726.
3 Mourit s MP, Prumm el M F, Wiersinga WM, et al. Clinical act
ivi ty score as a guide in the m anagem ent of pat ien ts w ith Graves
'ophth alm opathy. Clinical Endocrinology, 1997, 47: 9.
4 Ut ech CI, Khat ibn ia U, Wint er PF, et al. MR T 2 Relaxati on
T ime f or the As sessment of Ret robu lbar Inf lammati on in Graves'
Ophthalmopathy. T hyroid, 1995, 5: 185.
5 T achibana S, Murakami T, Noguchi H , et al . Orbi tal magnet ic
resonan ce imaging combined w ith clini cal act ivit y score can improve
the sensit ivit y of det ect ion of disease act ivity and predicti on
of r espons e t o Immun osuppressive th erapy f or Graves oph th almopath
y. End ocrine Jou rnal , 2010, 57: 853.
6 Geest RJ, S asim IV, Kop peschaar H PF, et al. Meth ylprednisolon
e pul se therapy f or pat ien ts w ith M oderat ely severe
Graves'orbit opathy: a pros pect ive randomiz ed, placebo- cont rolled
study. European Journ al of En docrinology, 2008, 158: 229.
7 Kahal y GJ, Pitz S, H ommel G, et al. Randomiz ed, singl e blin d
t rial of int raven ou s versus oral glu cocort icoid m onoth erapy in
Graves'orbi topathy. J C lin Endocrinol Met ab, 2005, 90: 5234.
8 Zang S, Pon to KA, Kahaly GJ. Int ravenous Glucocort icoids f or
Graves' Ophthalmopath y: Eff icacy and M orbidit y. J C lin En docrinol
Met ab, 2011, 96: 320.
9 H adas S t iebe-l Kali sh, Eyal Robens ht ok, Murat H as anr eisoglu ,
et al. T reatment Modalit ies f or Graves ' Oph thalmopathy: Syst
emat ic Review and Met aan aly sis J Clin End ocrinol M et ab, 2009,
94: 2708.
( 2011- 03-03 收稿)
( 上接第66 页)
葡萄糖溶液静脉滴注, 每6 h 1 次。
6. 补液、对症、支持治疗: 由于发热、大汗、呕
吐、腹泻可能导致血容量不足, 需要积极补液以避免
休克发生, 每日补液3 000~ 6 000 ml。如果补液不
能使血压升高, 则需要暂时使用升压药物。发热可
以采用药物降温或物理降温, 药物最好选择对乙酰
氨基酚而不是水杨酸盐, 因为水杨酸盐抑制甲状腺
激素结合, 增加游离甲状腺激素水平, 可能加重危
象。必要时也可以行人工冬眠, 氯丙嗪肌肉注射, 慎
用静脉用药。吸氧、呼吸支持, 必要时转入重症监护
室监护。
7. 降低和清除血浆中甲状腺激素: 常规治疗效
果不佳时, 可采用腹膜透析或血浆置换来降低高水
平的循环T4 和T 3。消胆胺4 g, 每6~ 8 h 1 次, 主
要是在肠道与甲状腺激素结合, 从而阻断轻中度的
甲状腺激素的肝肠循环, 如果能够使用, 能降低循环
中的甲状腺激素。
经过以上的处理多数甲状腺危象患者__

甲状腺相关眼病的临床分级及诊断
肖利华
甲状腺相关眼病( thy ro id associated oph tha lmopathy,
TAO)是临床上最常见的表现为单侧或双侧眼球突出的疾
病, 致病机制尚不十分清楚。1853 年G raves首先描述了甲
状腺肿的临床表现, 因此多数学者称之为Graves病[ 1] 。后
来有学者认为最好称为甲状腺相关眼病, 以强调该病除具有
眼部体征外, 还可伴随不同程度的甲状腺症状, 此名称逐渐
被多数学者接受。TAO的诊断并不困难, 但部分患者临床表
现欠典型, 尤其可能与炎性假瘤引起的眼外肌增厚相混
淆[ 2, 3]。
一、TAO 患者眼征的临床分级
目前我们对TAO 进行分级受到许多限制, 1969 年
W erne r提出了甲状腺眼征的分级[ 1] , 并在1977年进行了修
改, 即NOSPECS, 后来又将每一级分轻、中、重3种。尽管此
分级系统尚有缺点且烦琐, 但已被多数学者接受(表1), 他
们认为此种分级对临床诊断和治疗有一定参考价值。
表1 TAO患者临床眼征的NOSPECS分级及其临床表现
分级代表字母临床表现
0 N 无症状和体征
1 O 仅有体征(上睑退缩或合并眼睑迟落、突眼
时的呆视)
2 S 累及软组织的症状和体征
3 P 眼球突出
4 E 累及眼外肌
5 C 累及角膜
6 S 视力丧失(累及视神经)
表1显示0和1级TAO眼征较少, 2~ 6级TAO有较严
重的眼部症状和体征。0 和1级( NO ) 处于本病的早期, 可
能无任何症状和体征(图1)。当病变累及软组织时( S), 临
床出现眼睑肿胀、结膜充血、眼部疼痛等症状( 图2, 3) 。眼
球突出( P)的主要原因是眼外肌肥厚, 但部分患者为球后脂
肪增生或水肿, 眼外肌增厚并不明显(图4, 5)。临床所见眼
外肌受累( E) 的顺序依次为下直肌、内直肌、上直肌和外直
肌, 也可见上斜肌和提上睑肌受累( 图6 ~ 8)。如果病变继
续进展, 明显的眼球突出、睑裂闭合不全可导致角膜炎、暴露
性角膜溃疡或穿孔(图9, 10) , 临床表现发展至5级( C )。而
当眼外肌增厚, 尤其在眶尖部增厚时, 视神经可能受到压迫,
出现视功能下降、视野缺失、视神经萎缩或视力丧失( 图
11), 此时是最为严重的临床表现, 达到6级( S)。
二、TAO的诊断
1. 临床诊断: 眼睑征可能是TAO 最常见的眼部体征, 如
眼睑退缩和上睑迟落的发生率约为70% ~ 80%。TAO 可致
单侧或双侧眼球突出, 而双侧者诊断更为明确。某条眼外肌
纤维化引起的限制性斜视也是典型体征。临床多见下直肌
病变, 引起患侧眼球呈下转位, 而上转受限( 图8), 此时应避
免误诊为上直肌麻痹。患者甲状腺功能亢进病史有助于
TAO 的诊断。
临床诊断TAO还应与炎性假瘤相鉴别, 后者也有类似
的炎性反应体征, 但很少发生眼睑退缩和迟落。
2. 影像学诊断: 影像学检查是诊断和鉴别诊断TAO的
主要方法, 尤其CT和MR I检查可有较典型的表现[ 4] 。TAO
眼外肌受累的次序为下直肌、内直肌、上直肌和外直肌, 典型
者表现为眼外肌肌腹肥厚, 边缘光滑, 常见多条肌肉受累。
临床因CT检查显示单一下直肌肥厚而误诊为眼眶肿瘤行
开眶手术者并非罕见。最易与TAO眼外肌肥厚相混淆者是
特发性眼外肌炎(或称肌炎), 后者主要累及单一肌肉, 尤以
内、外直肌多见, CT 显示肌肉附着点多被累及而增厚, 且肥
厚的眼外肌边缘欠清晰。但有时两种病变的影像确难区分,
应结合其他相关检查结果。
TAO患者的影像学检查除了显示眼外肌肥厚外, 还可
发现眼上静脉增粗、视神经增粗、脂肪增生等一系列表现。
部分临床表现为双侧眼球明显突出者, CT 或MRI检查
显示眼外肌并不增厚(图5), 这是一类以球后脂肪增生为主
的TAO患者, 若仅以影像学检查结果判断, 则诊断很难确
立, 过分依赖影像学诊断可能会导致误诊。
超声检查有助于鉴别TAO和其他炎性反应引起的眼外
肌肥厚。TAO 引起的眼外肌肥厚回声较多, 而后者的内回声
较低。任何眼外肌肥厚超过10 mm 时, 均应首先除外肿瘤。
3. 实验室诊断: 有典型甲状腺功能亢进症状的患者确
诊比较容易, 甲状腺增大伴双侧眼球突出为典型症状。TAO
患者甲状腺功能可亢进、低下或正常。对于全身无明显甲状
腺疾病症状或实验室检查无异常, 而仅有单侧或双侧眼球突
出的患者, 诊断较为困难。实际上临床医师更关心在甲状腺
功能正常情况下, 如何判断患者是否为TAO?
为了确定怀疑TAO的患者是否有甲状腺功能亢进的症
状和体征, 首先应进行完整、系统的病史回顾和体格检查。
若患者双侧眼病同时合并甲状腺肿大和甲状腺功能亢进表
现, 则可直接确立TAO 的诊断。
部分学者认为眼睑退缩是TAO 的常见临床特征, 常与
眼球突出、眼外肌受累、视神经病变和甲状腺功能异常4个__特征之一具有密切关联, 因而临床建议: ( 1 )眼睑退缩与上
述所有4个特征均存在, 则TAO诊断成立; ( 2 )若眼睑退缩
与上述4个特征之一同时存在, 则TAO 的可能性较大。孤
立性眼睑、眼肌或视神经受累极少见[3] 。
部分学者提出满足以下诊断标准之一者即可确诊为
TAO。诊断标准: ( 1)有甲状腺疾病史, 眼球突出( 眼球突出
度> 20 mm )、眼睑退缩(睑裂> 11 mm 或上睑缘距瞳孔中央
的距离\ 7 mm )和眼外肌受累(至少1条眼外肌出现限制性
病变) 3个体征中至少出现2 个体征, CT 检查显示双眼阳性
( 1只眼至少2 条眼外肌肥大和对侧眼至少1条眼外肌肥
大) 或上述3个体征有加重; ( 2) 眼球突出、眼睑退缩和眼外
肌受累3个体征均出现, 至少有2 个体征为双眼发生; ( 3)
CT检查阳性且眼球突出、眼睑退缩和眼外肌受累3个体征
中至少单眼有2个或以上体征出现。尽管诊断指标较多, 但
仍有少数患者的临床表现独特, 不在其中。
对于临床表现为单侧或双侧眼球突出而无眼睑征, 影像
学检查眼外肌无明显肥厚者, 临床宜通过随诊观察以确定病
变有无发展。大量文献报道部分甲状腺功能正常的TAO患
者, 将来可能出现甲状腺功能亢进, 因此对于此类患者应每
年定期复查甲状腺功能。
参考文献
1 V an Dyk H J. O rb ital G ravesc d iseases: a m od ification of the
"NOSPECS" classication. Oph th alm ology, 1981, 88: 479-483.
2 宋国祥, 主编. 眼眶病学. 北京: 人民卫生出版社, 1999. 342-368.
3 吴中耀, 主编. 现代眼肿瘤眼眶病学. 北京: 人民军医出版社,
2002. 464-500.
4 肖利华, 主编. 现代眼眶病诊断学. 北京: 北京科学技术出版社,
2006. 392-404.
(收稿日期: 2006-09-28 )

规范诊治甲状腺相关性眼病
朱巍
上旅交通大⋯学医学院附属瑞金Z氦蛤
朱巍, 主治医师, 硕士, 瑞金医院内分泌科甲状腺小组成员。
依托瑞金医院内分泌科学术优势积累一定的临床经验, 其中尤其对甲状腺相关性眼病的诊
治有独到见解。
甲状腺相关性眼病(TA O )是一种器官特异性自身免疫病, 已被发现20 余年,
TA O 多发生
于G rav es 病患者
,
它不仅影响患者容貌
,
而且可因暴露性角膜炎
、
复视、视神经压迫
、
视力损
害等并发症严重影响患者的生存质量。
1
.
TA O 的诊断:
参照B art ley 的TA O 诊断标准, 若患者出现眼睑退缩: 只要合并以下体征或检查证据之一,
即可做出TA O 诊断。¹ 甲状腺功能异常, 患者血清中T T 3 、T 4 、FT 3 、FT4 水平升高, T S H 水
平下降; º 眼球突出, 眼球突出度七20 m m , 双眼球凸度相差> 2 ~ ; » 眼外肌受累, 眼球活动受限, C T 发现眼外肌增大;
¼ 视神经功能障碍, 包括视力下降, 瞳孔反射
、
色觉
、
视野异常, 无法用其他病变解释。若缺乏眼睑退缩, 要诊断TA o , 患
者须具备甲状腺功能异常外, 还应有以下体征之一, 眼球突出
、眼外肌受累或视神经功能障碍, 并排除其他眼病引起的类似的
体征。
2. TA o 严重度及活动度评估:
根据对TA O 的自然病程进展的研究, 约60 % 的TA O 患者的症状都较轻微, 部分病情较重的患者, 在病情进展到一定程度,
也可处于稳定或缓解的阶段。临床观察发现, TA O 病程多为1
.
5一3 年, 发病至患病6 个月左右为进展期, 以后逐步稳定。因此,
并不是所有患者都需要针对眼病进行特殊治疗。我们应该根据TA o 严重度与活动度评估结果来指导TA O 的临床治疗。既往有
文献报道有近1/3 的患者接收糖皮质激素治疗TA o 疗效欠佳, 究其原因一方面可能与给药方法及给药剂量有关, 而另一方面
可能与治疗对象的选择有关, 由此可见眼病的评估直接关系到治疗方法的选择及疗效, 以下简单介绍一下TA O 的严重度及活
动度评估。
l) 严重度评分:
根据¹ 眼睑退缩; º软组织受累; » 突眼度; ¼ 复视; ½ 角膜外露对患者眼病眼病严重度进行评估, 只要有1 项符合中重
度标准即评估为中重度眼病。另有少数患者因视神经受累或角膜病变所致视力进行性下降, 我们称为威胁视力的甲状腺相关性
眼病。
t 几0 严重度分级《E U G O G O 标准)
分级眼睑退缩软组织突眼度大于同种族同性别正常人群复视角膜外露
轻度< 2 r n n l 轻度受累< 3 m m 一过性或不存在无
中重度全Z m m 中度至重度受累全3 m m 非持续或持续性轻度
2) 活动度评分( c A s ) :
根据E u G O G O 标准以下7 点: ¹ 自发性的眼球后疼痛感; º 眼球运动时伴有疼痛; » 眼睑充血; ¼ 眼睑水肿; ½ 结膜充
6血; ¾ 球结膜水肿; ¿ 眼阜水肿, 每点记1 分, CA S 全3/ 7 分提示患者眼病处于活动期, 积分越多则活动度越高。
3.
治疗原则:
目前有充分证据表明甲功异常、吸烟都是TA O 的危险因素, 故所有患者甲功应控制在正常范围, 同时应避免主动及被动
吸烟; 另外, 局部对症处理也相当重要。
对于不同严重度的患者选择相应的治疗方法:
l) 轻度TA o 治疗: 对于轻度TA o 患者, 眼部的局部治疗通常有效, 甲亢缓解后轻度TA o 也会随之缓解, 一般不发展为
中重度TA O , 其使用糖皮质激素风险常大于疗效, 故以随访为主, 如进行性加重可考虑糖皮质激素治疗。
2) 中重度TA o 治疗: 中重度患者如处于活动期者(C A S 七3/7 分) 经典治疗方案以静脉或口服糖皮质激素治疗为主, 亦可
联合眶部放疗; 处于非活动期(C A s < 3/ 7 分) 在病情长期稳定前提下可行康复手术。
3) 威胁视力TA O 治疗: 糖皮质激素治疗与眶内减压手术是治疗甲状腺疾病相关视神经病的唯一有效方法, 若糖皮质激素
治疗1一2 周后仍未显效或出现明显副作用, 应及时行眶内减压手术。
4.
糖皮质激素治疗:
l) 口服给药: 可选泼尼松( 龙) 或甲泼尼松龙, 剂量以泼尼松为例: 起始剂量60一80 m g /d , 4 周后逐渐减量, 治疗一般需
持续3一12 个月。若处于活动期的TA O 患者需行” ’I 治疗, 应预防性应用糖皮质激素, 即: ” ’I 治疗1一3 天后予以泼尼松0. 3一0. 5
m g 瓜留d 口服并逐渐减量, 维持3 个月后停药。
2) 静脉给药: 静脉给药方法有多种, 常用方法有甲泼尼松龙s o m g , 每周1 次静脉滴注, 持续6 周后改为25o m g , 每周1
次静脉滴注, 持续6 周; 重症患者可予以甲泼尼松龙50 0一100 m g 静脉滴注冲击治疗, 隔日1 次, 连用1一2 周。但甲泼尼松龙
可因剂量累积而引起严重中毒性肝损伤甚或死亡, 发生率为0. 8% , 累积剂量小于8g 相对较安全。
5 .
放射治疗
可单纯眶部放射治疗, 亦可联合皮质类固醇治疗, 对于处于活动期的中重度TA o 患者适用, 其累计剂量通常为20 G y , 分
成10 次剂量在2 周内完成。鉴于目前缺乏35 岁以下患者安全性证据, 故不推荐使用; 另发现合并糖尿病的TA O 患者放疗后__

甲状腺相关性眼病发病机制及药物治疗新进展
郏文亭△( 综述) ，崔岱※( 审校)
( 南京医科大学第一附属医院内分泌科，南京210029)
中图分类号: R581． 9 文献标识码: A 文章编号: 1006-2084( 2012) 21-3599-03
摘要: 甲状腺相关性眼病( TAO) 是一类与甲状腺疾病既有关联，又相对独立的器官特异性自
身免疫性疾病，发病机制复杂，为遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素共同作用的结果。糖皮质
激素、球后放疗和手术治疗是目前治疗TAO 的三大主要方法，近来针对TAO 的新型免疫抑制治疗
方法将为TAO 的治疗带来新的突破。
关键词: 甲状腺相关性眼病; 发病机制; 治疗
Recent Progress in the Treatment and Pathogenesis of Thyroid Associated Ophthalmopathy JIA
Wen-ting，CUI Dai． ( Department of Endocrinology，Nanjing Medical University First Affiliated Hospital，
Nanjing 210029，China)
Abstract: Thyroid associated ophthalmopathy( TAO) is an organ-specific autoimmune disease which
occurs in patients suffering thyroid disorders or euthyroid functions． Up to now the underlying pathogenesis
of this disease still remains unclear，while it has been estimated that genetic， environmental and autoimmune
factors are involved． Glucocorticoids，orbital irradiation and surgery are three major therapies of
TAO． Recently，new therapies aiming directly at its immune mechanisms may bring new breakthroughs for
the treatment of TAO．
Key words: Thyroid associated ophthalmopathy; Pathogenesis; Treatment
甲状腺相关性眼病( thyroid associated ophthalmopathy，
TAO) 又名Graves 眼病( Graves' ophthalmopathy，
GO) 、内分泌突眼、浸润性突眼、甲状腺眼病，多
发生于Graves 病( Graves' disease，GD) ，亦可见于慢
性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退和甲状腺
功能正常者。研究证实，TAO 是一种器官特异性的
自身免疫性疾病，主要的病理改变是眼眶软组织和
眼外肌的免疫炎性反应，确切的发病机制尚不清楚，
涉及遗传、环境、自身免疫紊乱等多种因素。近年来
发病率逐年增高，发病年龄跨度大，症状及体征相对
复杂，诊疗难度较大，病程转归个体差异大。近年来
使用B 淋巴细胞单抗、肿瘤坏死因子α( tumor necrosis
factor alpha，TNF-α) 抑制剂及硒治疗TAO 已成为
研究热点。
1 发病机制
1． 1 遗传因素TAO 的发病具有遗传倾向。通过
对人白细胞膜上组织相容性抗原( histocompatibility
antigen，HLA) 的研究证明，HLA 的遗传多样性是
TAO 发生、发展的易感因素之一。相关研究表明，
HLA-A11、HLA-B5、HLA-DW12、HLA-DRB1、HLADR7
及HLA-DR14 与TAO 的发生相关，而HLADPw2
则具有一定保护作用［1］。
另外，细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic
T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4) 基因的多
态性亦与TAO 的发生有关。Vaidya 等［2-3］发现，在英
国白人中GD 伴眼病患者与CTLA-4 ( 49) A/G 的G
等位基因及CTLA-4( 1822) C /
T 的T 等位基因有关，且关联
性与突眼程度呈正比。但Frydecka
等［4］研究显示，CTLA-4