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急性淋巴细胞白血病的精确诊断国际输血及血液学杂志2 0 0 9 年第3 2 卷第旦塑钱思轩综述李建勇审校【摘要】急性淋巴细胞白血病(A L I。)是生物特性和预后异质性很大的一组疾病A L L 的精确诊断可以对患者进行危险分组，是判断预后和治疗的重要步骤之一。本文综合细胞形态学、细胞化学染色、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学的方法进行A L L 的诊断作一综述。【关键词】急性淋巴细胞白血病；诊断预后2 0 0 8 年W H O 分型 1 的淋巴母细胞白血病淋巴瘤(1 y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a l y m p h o m a)在2 0 01 年W H O 分型 2 3 中称为前体淋巴母细胞白血病淋巴瘤(p r e c u r s o rl y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a l y m p h o m a)，是一种淋巴母细胞肿瘤，主要累及骨髓和血液 急性淋巴细胞白血病(a c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a，A L L)，有时主要累及淋巴结或结外部位 淋巴母细胞淋巴瘤(1 y m p h o b l a s t i cl y m p h o m a，L B I。)。A L L 是生物行为和预后异质性很大的一组疾病，儿童A L L 的治愈率已达8 0 以上；相反，仅1 3 成人A L L 获得长期生存 3 。综合细胞形态学、细胞化学染色、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学的方法对A L L 的精确诊断对危险分组、预后和治疗具有重要意义。1W H o 分型2 0 0 8 年w H O 分型将前体淋巴系统肿瘤(p r e c u r s o rl y m p h o i dn e o p l a s m s)分为三种类型(表1)。许多研究显示再现性遗传学异常的B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤患者具有特征性的临床、免疫表型和或预后特征 3 ，所以将其作为独立的亚型(表1)，而无上述遗传学异常的患者为B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤，非特指型(n o to t h e r w i s es p e c i f i e d，N O S)。尽管5 0 7 0 的T 淋巴母细胞白血病淋巴瘤患者具有异常核型，常涉及T 细胞受体基因 4 ，但由于其不如B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤患者那样具有独特的生物学特征，没有根据遗传学异常分型。2 临床特征所有A L L 患者均累及骨髓(B M)，B A L L 外周血(P B)常受累、但T A L L 更常见。髓外部位如中枢神经系统、淋巴结、肝、脾及男性的睾丸受累也常见。临床上常有头晕、乏力、心慌、气短、发热、盗汗、皮肤黏膜瘀点瘀斑及骨痛、肌痛等。4 0 6 0 A L L 因自血病浸润引起肝脾肿大，导致腹部不适或饱胀感。淋巴D()l：l O 3 7 6 0 e m a j i s s n 1 6 7 3 4 1 9 X 2 0 0 9 0 3 0 2基金项目；国家科技支撑计划项目(2 0 0 8 B A l 6 1 8 0 1)作者单位：2 1 0 0 2 9，南京医科大学第一附属医院血液科通信作者：李建勇，E m a i l：l i j i a n y o n g l m m e d m a i l c o r n c综述表1 淋巴母细胞白血病淋巴瘤的W H O 分型B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤，非特指型(Bl y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a l y m p h o m a N O S)伴再现性遗传学异常的B 淋巴母细胞n 血病淋巴瘤伴I(9；2 2)(q 3 4；q 1 1 2)B C RA B I，1 的B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤伴t(v；l l q 2 3)M L I。重排的B 淋巴母细胞门血病淋巴瘤伴t(1 2；2 1)(p 1 3；q 2 2)T E I。一A M l，1(E T V 6 一R U N X l)的B 淋巴母细胞门血病淋巴瘤伴超：倍体(h y p e r d i p l o d y)的B 淋巴母细胞自血病淋巴瘤伴亚二倍体(h y p o d i p l o d y)的B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤(h y p o d i p l o i dA I。I)伴t(5；1 4)(q 3 1；q 3 2)I I。3 一I G H 的B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤伴t(1；1 9)(q 2 3；p 1 3 3)E 2 A P B X l(T G F 3 一P B X l)的B 淋巴母细胞白血病淋巴瘤T 淋巴母细胞白姐病淋巴瘤结肿大较常见。B-L B L 常无症状、病变局限，常表现为头颈部淋巴结肿大，也常累及皮肤、软组织、骨等，纵隔肿块少见；T-L B L 常表现为前纵隔(胸腺)肿块，生长快，有时出现进行性呼吸困难，胸腔积液常见。淋巴原始细胞体积小、比髓系细胞黏性低，白细胞增高引起的白细胞淤滞和继发性中枢和肺的并发症少于急性髓系白血病(A M L)。A L L 各亚型间的临床异质性也很大，成人&A L L多见男性，年龄较大。1 2 的&A L L 发生中枢神经系统白血病和器官浸润。典型的T A I。L 患者为2 0 3 0岁的男性，常合并高白细胞和纵隔肿块。3F A B 分类细胞形态学是A L I。最初诊断和与A M L 鉴别的主要依据。根据世界卫生组织(W H O)造血与淋巴系统诊断标准 1。2 ，骨髓或外周血中原始细胞2 0 就能诊断A M L，但诊断A L L 的原始细胞(原始淋巴细胞加幼稚淋巴细胞)的最低标准各方意见不完全统一，大多将其定为2 5 骨髓有核细胞。由于A L L 罕见骨髓低原始细胞，如骨髓原始细胞 5 0 条)为预后好；而t(9；2 2)、t(4；1 1)、4 q+、亚二倍体生存期短。由于A L L 细胞常常分裂相质量较差及常规细胞遗传学的敏感性不够，常不能检出染色体异常，而F I S H 不受染色体分裂相数量、质量的影响，具有很高的敏感性与特异性，如常规细胞遗传学难以检测t(1 2；2 1)(p 1 3；q 2 2)，而F I S H 则能快速、方便检出。R T-P C R有较高的假阳性及假阴性，对A L L 的诊断价值不如F I S H，但由于其高敏感性可用于M R D 监测。A L L 染色体异常包括数量和结构异常两大类：数量异常：高超二倍体核型是儿童A L L 最常见的染色体异常，预后良好，但在成人超二倍体并未显示出明显优势，这部分原因是成人A L L 高超二倍体核型常伴发t(9；2 2)，预后同仅有t(9；2 2)相似。该类A L L 的F A B 分型为L l 或L 2，常伴有其它好的预后特点如年龄1 1 0 岁，白细胞计数不高，多显示p r e-B-A L L 表型。亚二倍体核型(染色体数目 4 6)如同年龄和白细胞数为一独立的预后指标，常提示患者预后差；结构表3 成人和儿童A I。I。常见染色体异常的发生率和预后注：8 对标准化疗反应差，强烈化疗反应好万方数据国际输血及血液学杂志2 0 0 9 年第3 2 卷第3 期异常：在成人A L L，最常见的结构异常是两或两个以上染色体易位。易位形成的融合基因通过干扰正常转录功能导致细胞分化的阻滞和或细胞异常增殖，或通过持续激活蛋白激酶造成异常生长因子信号传导。A L L 染色体的易位引起基因的调节成分如免疫球蛋白基因(B-A L L)或T 细胞受体基因(T A L L)融合至结构完整原癌基因中，引起原癌基因表达的下调。成人和儿童A L L 常见染色体异常发生率及预后见表3。8 基因表达谱传统的基因检测手段，如P C R 等可以比较准确地研究个别或几个基因。但目前已证实白血病的发生发展是多种相关基因表达失常或抑癌基因失活所致。基因芯片也称为基因微阵列，可以同时检测一种疾病状态所影响的数千条基因表达的精度变化，对具有相同分子生物学特征的亚型进一步细分和正常核型的病例作全基因组突变分析，从而深入了解疾病发生、耐药发生的基因机制 16。H o l l e m a n 等 1 7 3 运用基因芯片分析了1 9 0 例初发的儿童A L L 患者，筛选出7 0 个显著性表达差异的凋亡基因。其中4 4 个为T _ A L L 与A L L 的差异基因，2 2 个在超二倍体与非超二倍体中存在差异，T E L-A M L l 融合基因阳性与阴性的患者中则发现有1 6 个不同，还有1 3 个基因在E 2 A 重排与B系A L L 中有所不同。总之，目前我国已广泛应用形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学技术诊断A L L，诊断的客观性和准确率明显提高，对预后的判断、指导个体化治疗和M R D 的检测提供了依据。其它技术如基因芯片技术能帮助我们进一步了解A L L 的生物学特点。在D N A、m R N A 和蛋白质水平上的深人研究将全面提供A L L 患者的分子系统生物学信息，进一步认识A L L的发病机制，为A L L 的靶向治疗和新药的研究提供依据。9 参考文献1S w e r d l o wS H，C a m p oE。H a r r i sN L e ta 1 e d s W H OC l a s s i f i c a t i o no fT u m o u r so fH a e m a t o p o i e t i ca n dL y m p h o i dT i s s u e s L y o n：I A R C；2 0 0 8 2J a f f eE S，H a r r i sN L S t e i nH，V a r d i m a nj we d s W o r l dH e a l t hO r g a n i z a t i o nC l a s s i f i c a t i o no fT u m o u r s P a t h o l o g ya n dG e n e t i c so fT u m o u r so fH a e m a t o p o i e t i ea n dL y m p h o i dT i s s u e s L y o n：I A R C；2 0 0 1 3P u iC H R o b i s o nL L。L o o kA T A c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k a e m i a 467891 01 l1 21 51 62 0 1 L a n c e t，2 0 0 8，3 7 1(9 6 1 7)：1 0 3 0 1 0 4 3 A r m s t r o n gS A，L o o kA T M o l e c u l a rg e n e t i c so fa c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a JC l i nO n c o l，2 0 0 5 2 3(2 6)：6 3 0 6 6 3 1 5 V a r d i m a nJ W，T h i e l eJ，A r b e rD A。e ta 1 T h e2 0 0 8r e v i s i o no ft h eW H Oc l a s s i f i c a t i o no fm y e l o i dn e o p l a s m sa n da c u t el e u k e m i a：r a t i o n a l ea n di m p o r t a n tc h a n g e s B l o o d，2 0 0 9，A p r8 C r a i gF E，F o o nK A F l o wc y t o m e t r i ci m m u n o p h e n o t y p i n gf o rh e m a t o l o g i cn e o p l a s m s B l o o d，2 0 0 8。1 1 1(8)：3 9 4 l 一3 9 6 7 陈丽娟。李建勇，吴雨洁等T 细胞急性淋巴细胞白血病免疫表型分析中国实验血液学杂志，2 0 0 7，1 5(4)：6 9 2 6 9 5 R y a nJ，Q u i n nF，M e u n i e rA，e ta 1 M i n i m a lr e s i d u a ld i s e a s ed e t e c t i o ni nc h i l d h o o da c u t el y m p h o b l a s t i el e u k a e m i ap a t i e n t sa tm u l t i p l et i m e-p o i n t sr e v e a l sh i g hI e v e l s o fc o n c o r d a n c eb e t w e e nm o l e c u l a ra n di m m u n o p h e n o t y p i ca p p r o a c h e s B rJH a e m a t o l，2 0 0 9，1 4 4(1)：1 0 7-1 1 5 C o u s t a n S m i t hE，M u l l i g h a nc G。O n c i uM。e ta 1 E a r l yt-c e l lp r e c u r s o rl e u k a e m i a：as u b t y p eo fv e r yh i g h-r i s ka c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k a e m i a L a n c e tO n c o l，2 0 0 9，1 0(2)：1 4 7 1 5 6 R i m s z aL M，V i s w a n a t h aD S，W i n t e rS S，e ta 1 T h ep r e s e n c eo fC D 3 4+c e l lc l u s t e r sp r e d i c t si m p e n d i n gr e l a p s ei nc h i l d r e nw i t ha c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i ar e c e i v i n gm a i n t e n a n c ec h e m o t h e r a p y A mJC l i nP a t h o l，1 9 9 8，1 1 0(3)：3 1 3 3 2 0 X uW，L iJ Y，Q i a nS X，e ta 1 O u t c o m eo ft r e a t m e n tw i t hH y p e r。C V A Dr e g i m e ni nC h i n e s ep a t i e n t sw i t ha c u t el y m p h o c y t i cl e u k e m i a L e u kR e s，2 0 0 8，3 2(6)：9 3 0-9 3 5 D o r r a n c eA M。L i uS，C h o n gA，P u l l e yB，N e m e rD，G u i m o n dM。Y u a nW，C h a n gD。W h i t m a nS P，M a r c u c c iG，C a l i g i u r iM A T h eM l lp a r t i a lt a n d e md u p l i c a t i o n：d i f f e r e n t i a l，t i s s u e-s p e c i f i ca c t i v i t yi nt h ep r e s e n c eo ra b s e n c eo ft h ew i l d-t y p ea l l e l e B l o o d，2 0 0 8，1 1 2(6)：2 5 0 8 2 5 1 1 田甜，钱思轩徐卫等间期双色双融合荧光原位杂交技术检测成人B 细胞急性淋巴细胞白血病费城染色体中华医学遗传学杂志，2 0 0 9，2 6(1)：7 8 8 1 李建勇。马力。肖冰等多色荧光原位杂交技术检测急性淋巴细胞白血病复杂核型异常中国实验学杂志。2 0 0 6，1 4(1)：4 2 4 5 P u l l a r k a tV，S l o v a kM L。K o p e c k yK J。e ta 1 I m p a c to fc y t o g e n e t i c so nt h eo u t c o m eo fa d u l ta c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a：r e s u l t so fS o u t h w e s tO n c o l o g yG r o u p9 4 0 0s t u d y B I o o d，2 0 0 8。1 1 1(5)：2 5 6 3-2 5 7 2 W i n t e rS S，Ji a n gZ。K h a w a j aH M，e ta 1 I d e n t i f i c a t i o no fg e n o m i cc l a s s i f i e r st h a td i s t i n g u i s hi n d u c t i o nf a i l u r ei nT-l i n e a g ea c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a：ar e p o r tf r o mt h eC h i l d r e n SO n c o o g yG r o u p B l o o d。2 0 0 7，1 1 0(5)：1 4 2 9 一1 4 3 8 H o l l e m a nA。d e nB o e r M L T h ee x p r e s s i o no f7 0a p o p t o s i sg e n e si nr e l a t i o nt Ol i n e a g e，g e n e t i cs u b t y p e，c e l l u l a rd r u gr e s i s t a n c e，a n do u t c o m ei nc h i l d h o o da c u t el y m p h o b l a s t i cl e u k e m i a B l o o d，2 0 0 6。1 0 7(2)：7 6 9-7 7 6(收稿日期：2 0 0 9-0 4-1 9)(本文编辑：关德祥)万方数据急性淋巴细胞白血病的精确诊断急性淋巴细胞白血病的精确诊断作者：钱思轩，李建勇作者单位：南京医科大学第一附属医院血液科,210029刊名：国际输血及血液学杂志英文刊名：INTERNATIONAL JOURNAL OF BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY年，卷(期)：2009,32(3)被引用次数：1次 参考文献(17条)参考文献(17条)1.Swerdlow SH;Campo E;Harris NL WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 20082.Jaffe ES;Harris NL;Stein H;Vardiman JW World Health Organization Classification ofTumours,Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 20013.Pui CH;Robison LL;Look AT Acute lymphoblastic leukaemia 2008(9617)4.Armstrong SA;Look AT Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia外文期刊 2005(26)5.Vardiman JW;Thiele J;Arber DA The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms andacute leukemia:rationale and important changes 20096.Craig FE;Foon KA Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms外文期刊 2008(08)7.陈丽娟;李建勇;吴雨洁 T细胞急性淋巴细胞白血病免疫表型分析期刊论文-中国实验血液学杂志 2007(04)8.Ryan J;Quinn F;Meunier A Minimal residual disease detection in childhood 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