肝X受体α：胆固醇转运和癌症调控的共同平台.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-002专家论坛EXPERT FORUM肝 X 受体:胆固醇转运和癌症调控的共同平台王彦翔1,刘叶琴1,袁 敏1,周志刚2,涂 剑1(1.桂林医学院药学院,广西 桂林 541199;2.桂林医学院第二附属医院,广西 桂林 541199)专家简介 涂剑,博士,教授,留美归国人员,学科带头人,博士研究生导师,主要研究方向为肿瘤相关疾病的发生机理及其防治。担任国际动脉粥样硬化学会中国分会胆固醇逆向转运专家组委员,中国药理学会化疗药理专业委员会委员,中国药理学会生化与分子药理专业委员会委员,中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员,湖南省药理学会中药与天然药物药理毒理学专委会常委,广西科技期刊编辑学会常务理事。主持国家自然科学基金,广西壮族自治区、湖南省自然科学基金和平台项目等多项课题。以第一作者/通信作者发表论文近100 篇,担任 Front Oncol,Ann Hepatol 和南方医科大学学报等杂志的审稿,目前是华夏医学编辑部主任、常务副主编。授权国际和国家发明专利各 1 项,获广西科技成果自然科学奖 1 项;编写药理学相关教材或专著,其中 2 部担任主编,3 部为副主编,获湖南省教学成果奖 2 项。摘要 胆固醇是维持细胞结构所必需的基本分子,对各种正常的生物功能至关重要,其代谢异常可能增加肥胖、心血管疾病的风险,也与癌症的发生、发展密切相关。肝 X 受体(LXR)属于核受体家族成员之一,可促进胆固醇排泄、参与胆固醇逆转运,降低胆固醇水平,是维持胆固醇正常转运的重要因子。LXR 在肝癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症中存在异常表达。LXR 可靶向三磷酸腺苷结合盒转运体蛋白(ABC)A1、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶(HMGCR)、胆固醇调节元件结合蛋白 1(SREBP1)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)等多种下游基因,既在胆固醇转运,又在癌症调控中发挥关键作用。本文就近年来 LXR 在胆固醇转运及癌症调控方面的研究进展进行综述,以期为癌症防治提供新的思路。关键词:肝 X 受体;胆固醇转运;癌症调控中图分类号:R735.7 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0008-068基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060662,81541163);广西区自然科学基金项目(2022JJA140776,2022JJA140639);广西研究生教育创新计划项目(YCSW2022366)。第一作者简介:王彦翔,硕士研究生在读,研究方向为肿瘤药理。通信作者:周志刚,E-mail:zhouzhigang0734 ;涂剑,E-mail:tujian0734 。第 3 期王彦翔等:肝 X 受体:胆固醇转运和癌症调控的共同平台第 36 卷Liver X receptor:the common platform for cholesterol transport andcancer regulationWANG Yanxiang1,LIU Yeqin1,YUAN Min1,ZHOU Zhigang2,TU Jian1(1.College of Pharmacy,Guilin Medical University,Guilin 541199;2.The Second AffiliatedHospital of Guilin Medical University,Guilin 541199,China)AbstractCholesterol is a fundamental molecule necessary to maintain cell structure and crucial forvarious normal biological functions.Its metabolic abnormalities increase the risk of obesity andcardiovascular disease,and might be closely related to the occurrence and development of cancer.Liver Xreceptor(LXR),as a member of the nuclear receptor family,can promote cholesterol excretion,participate in reverse cholesterol transport,and lower cholesterol levels.It is an important factor inmaintaining normal cholesterol transport.LXR expression is abnormal in liver cancer,breast cancer,colorectal cancer,lung cancer and other cancers.And LXR can target and regulate the expression ofvarious downstream genes,such as ATP binding cassette transporter(ABC)A1,3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase(HMGCR),sterol-regulatory element binding protein 1(SREBP1),and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR).It plays a key role for LXR in bothcholesterol transport and regulating cancer.This article reviews the research progress of LXR incholesterol transport and cancer regulation,in order to provide new ideas for cancer prevention andtreatment.Keywords:liver X receptor;cholesterol transport;cancer regulation 作为核受体之一的肝 X 受体(liver X receptor,LXR),可与胆固醇及其氧化衍生物 20(S)-、22(R)-、24(S)-、25-和 27-羟基胆固醇等结合,从而发挥转录活性,促进胆固醇向胆汁酸转化。缺乏LXR 的小鼠在摄入高胆固醇饮食时,则可能由于LXR 的缺失延缓胆固醇向胆汁酸的转化,致使肝脏中积累大量胆固醇1。近年研究发现胆固醇转运参与肿瘤的发生、发展过程,包括肿瘤生长、转移和肿瘤细胞耐药性的产生等2-4。目前,已有 TO901317、GW3965、LXR-623 等多种人工合成 LXR 激动剂能够抑制癌细胞增殖,影响恶性肿瘤的生长、侵袭与转移5-7,说明 LXR 在癌症中发挥了重要的调控作用。本文综述 LXR 在胆固醇转运与癌症调控中的研究进展。1 LXR 与胆固醇转运胆固醇作为胆汁酸、氧化甾醇和类固醇激素的前体,其转运主要依靠脂蛋白。首先,胆固醇在肝脏与甘油三酯形成极低密度脂蛋白(very low-densitylipoprotein,VLDL),后者通过血液转运至机体的组织与器官;肌肉和脂肪组织从 VLDL 中提取甘油三酯,VLDL 被转化为低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)。然后,外周细胞通过内吞作用带走 LDL,而多余的胆固醇从细胞中运出并与高密度脂蛋白结合,以胆固醇逆转运的方式运回肝脏。肝脏将胆固醇转化产生胆汁。最后,胆汁通过胆总管进入十二指肠内,参与消化,部分经肠道排出,部分则循环回肝脏。LXR 主要在肝脏、小肠、肾脏、巨噬细胞和脂肪组织中表达8,作为胆固醇传感器,可下调尼曼-匹克 C1 型类蛋白以促进胆固醇代谢,进而限制肠道甾醇的吸收9;LXR 可通过诱导胆固醇 7-羟化酶表达,促进胆固醇向胆汁酸转化10;LXR 还可通过增加三磷酸腺苷 结 合 盒 转 运 体 家 族(ATP bindingcassette transporter,ABC)转运蛋白 ABCG5 和 ABCG89第 3 期华 夏 医 学第 36 卷的表达,诱导胆固醇排泄9,并且上调 ABCA1 和ABCG1 的表达,从而促进胆固醇逆转运11。此外,过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)可上调 LXR 的表达促进胆固醇排出12,番红花素通过调节 PPAR/LXR,进而参与胆固醇逆转运过程13。2 LXR 与癌症LXR 参与胆固醇转运,在维持肝脏胆固醇动态平衡中发挥关键作用9-12。越来越多的研究表明,LXR 在肝癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌等多种癌症中表达异常,与这些癌症的发生、发展密切相关5-7。2.1 LXR 与肝癌肝癌一般可分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类,其中原发性肝癌通常简称为肝癌。根据病理学分类,肝癌主要有肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)、肝内胆管细胞癌与混合型肝癌,其中 HCC 占比高达90%。HCC 组织中 LXR mRNA 的表达水平相较于正常肝脏组织显著降低14。进一步研究发现,LXR 阻碍转化生长因子-的信号转导,抑制HCC 细胞增殖14。细胞活力检测与构建的 HCC 动物模型也证实 LXR 可显著抑制 HCC 细胞增殖15,而且癌细胞的侵袭、迁移能力也明显减弱16。此外,LXR 能介导 HCC 细胞中的 miRNA-378a-3p 转录,降低癌细胞对临床常用抗肝癌药索拉非尼的耐药性17,还可下调葡萄糖转运蛋白 1 的表达,降低细胞内的葡萄糖含量18。2.2 LXR 与结直肠癌近年我国结直肠癌的发病率和死亡率持续上升。结直肠癌组织中 LXR mRNA 和蛋白的表达水平均较正常组织显著降低。LXR 的表达水平与肿瘤的大小和分期密切相关,激活 LXR 或上调其表达能抑制肿瘤进程。研究结果显示19,LXR 能抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)启动子的活性,下调细胞周期蛋白依赖性激酶 6 和细胞周期蛋白 D1 的表达,进而抑制结直肠癌细胞增殖。2.3 LXR 与乳腺癌全球范围内,乳腺癌的发病率高于其他癌症的发病率,位居第一位。LXR 在乳腺癌组织中呈低表达,靶向敲低 LXR 的表达则能负调控细胞周期蛋白 D1,促进乳腺癌细胞的增殖20。而最新研究还发现,靶向敲低蛋白质精氨酸酶甲基转移酶 5 这一潜在新的癌基因可以减缓甚至抵消下调 LXR 对乳腺癌细胞增殖、侵袭和糖酵解的促进作用21。2.4 LXR 与肺癌起源于肺部支气管黏膜或腺体的肺癌发病率居全球第二,死亡率居全球第一,是威胁人类生命健康最大的恶性肿瘤之一。LXR 在肺内的表达仅限于肺泡巨噬细胞,在任何类型的上皮细胞中均无明显表达,但癌症基因组图谱数据库显示,LXR 在肺腺癌和肺鳞状细胞癌中均呈低表达。进一步研究发现,敲除 LXR 可促进吉非替尼耐药的肺癌细胞的增殖22。LXR 可抑制肝癌、结直肠癌、乳腺癌和肺癌等癌细胞的增殖、侵袭、迁移,降低癌细胞葡萄糖含量和耐药性,见表 1。表 1 LXR 在多种癌细胞中的表达及其作用细胞类型LXR 表达LXR 的作用肝癌降低抑制 HCC 增殖、侵袭、迁移,降低癌细胞中葡萄糖的含量和耐药性结肠癌降低抑制癌细胞增殖乳腺癌降低抑制癌细胞增殖、侵袭和糖酵解肺癌降低抑制吉非替尼耐药的肺癌细胞增殖 3LXR 参与胆固醇转运及癌症的发生发展LXR 是细胞内胆固醇转运和脂质稳态的重要调节因子,涉及的靶基因包括转运蛋白 ABCA1、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase,HMGCR)、胆固醇调节元件结合蛋白 1(sterol-regulatory element binding protein 1,SREBP1)和 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 01第 3 期王彦翔等:肝 X 受体:胆固醇转运和癌症调控的共同平台第 36 卷(PPAR)等基因,这些靶基因参与 LXR 调控癌症发生发展的关键进程23。3.1 ABCA1属于三磷酸腺苷结合盒转运体家族之一的ABCA1 可介导胆固醇、磷脂及其他亲脂性分子的跨膜运输,将他们传递给高密度脂蛋白胆固醇颗粒进而清除胆固醇。ABCA1 广泛参与肝、肠和巨噬细胞中的胆固醇和磷脂转运,是胆固醇逆转运的关键调控因子。ABCA1 作为 LXR 的靶基因,其表达可被后者上调。LXR 激动剂佛手柑内酯(天然香豆素)可上调 ABCA1,促进胆固醇排出,降低肝癌细胞中脂滴的积累24。此外,透明细胞肾细胞癌组织中 LXR、ABCA1 的 mRNA 和蛋白表达水平较邻近正常组织显著降低。研究发现,雷公藤红素可上调 LXR、ABCA1 的表达并减少脂质积累,进而抑制癌细胞侵袭,以及靶向激活 LXR 信号诱导脂肪自噬25。表明通过 LXR 靶向 ABCA1 控制胆固醇转运对癌症的治疗具有重要意义。3.2 HMGCRHMGCR 是体内催化胆固醇从头合成的关键酶,其活性直接影响体内胆固醇合成速度及含量。定位在内质网膜上的 HMGCR 是催化肝脏胆固醇生物合成的限速酶。研究证实,高浓度的 2-羟丙基-环糊精可通过抑制 LXR 表达,减少乳腺癌细胞中胆固醇外排,引起内质网胆固醇沉积并诱发内质网应激,进而调控胆固醇代谢和体内胆固醇稳态,增强的内质网应激效应还可抑制乳腺癌细胞发生上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)26-27。但LXR-623(LXR 激动剂)可逆转这种效应。此外,2-羟丙基-环糊精也可直接促进 HMGCR 表达,增加内质网中胆固醇水平,从而诱导内质网应激并抑制乳腺癌细胞 EMT 的发生26。最近报道,LXR 能够与肝癌高表达转录本(highly upregulated in liver cancer,HULC)启动子区结合下调 HULC 表达,进而降低叉头框 M1(forkheadbox M1,FOXM1)的表达15。而 FOXM1 能激活c-Myc启动子,促进肝癌细胞增殖28。特异性沉默HMGCR 可降低 FOXM1 表达,表明 FOXM1 的表达受HCC 中胆固醇生物合成途径的调节。上述研究结果提示,LXR、HMGCR、FOXM1 可共同参与胆固醇在癌症中的转运,但他们的具体调控机制尚未见报道。3.3 SREBP1SREBP1 通过调节反馈系统参与内源性胆固醇、脂肪酸与磷脂、甘油三酯的生物合成及代谢调控,维持体内胆固醇稳态。硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 是燃料代谢的中枢调节因子,可能是控制肥胖和相关代谢疾病(包括 2 型糖尿病和肝脂肪变性)的治疗靶点。LXR 可通过 SREBP1c 诱导硬脂酰辅酶 A 去饱和酶1 的表达来增加肝脏脂肪酸去饱和度29,人 Ras 三磷酸鸟苷酶激活样蛋白可经 LXR/SREBP1c 途径下调 SCD1 表达,抑制结肠癌细胞增殖30。3.4 PPARPPAR 和 LXR 同属于核受体家族,活化后可诱导脂肪酸 氧化,将葡萄糖转换为脂肪酸并释放能量,这两者都会导致腺嘌呤核苷三磷酸水平降低以及腺苷酸活化蛋白激酶水平升高。而作为胆固醇外排途径成分的 PPAR/LXR/ABCA1 轴在吉非替尼治疗后下调,并影响细胞内胆固醇水平31。此外,成红细胞增多症癌基因 B 家族的主要成员 EGFR 可通过 LDL 受体和从头胆固醇合成正向调节胆固醇的摄取32,而活化的 LXR 通过增加 LDL受体的降解导致胆固醇摄取失调。EGFR 能够对抗LXR 对胆固醇稳态的影响,联合应用 EGFR 抑制剂与 LXR 激动剂可杀死癌细胞32。综上所述,LXR 可抑制肝癌、结直肠癌、乳腺癌和肺 癌 的 发 生 发 展,且 通 过 ABCA1、HMGCR、SREBP1、PPAR 等多种途径参与胆固醇在癌症中的转运,提示 LXR 可能成为胆固醇转运和癌症调控的共同平台,见图 1。11第 3 期华 夏 医 学第 36 卷图 1 LXR 参与胆固醇转运和癌症调控4 结语参与胆固醇转运的 LXR 在癌症调控中发挥重要作用,但现有的研究尚未完全阐明其调控的具体机制,且 LXR 是否能调控所有癌症并与胆固醇转运相关联,目前未见报道。因此,基于胆固醇转运的癌症调控仍需要更深入的研究,以便开发 LXR 在癌症治疗中的应用价值。参考文献:1 WANG B,TONTONOZ P.Liver X receptors in lipid signal-ling and membrane homeostasisJ.Nat Rev Endocrinol,2018,14(8):452-463.2 SCHADE D S,SHEY L,EATON R P.Cholesterol review:a metabolically important moleculeJ.Endocr Pract,2020,26(12):1514-1523.3 LUO J,YANG H,SONG B L.Mechanisms and regulationof cholesterol homeostasisJ.Nat Rev Mol Cell Biol,2020,21(4):225-245.4 XU H J,ZHOU S,TANG Q L,et al.Cholesterol metabolism:new functions and therapeutic approaches in cancer J.Biochim Biophys Acta Rev Cancer,2020,1874(1):188394.5 CARB J M,LEN T E,FONT-DAZ J,et al.Pharmacol-ogic activation of LXR alters the expression profile of tumor-associated macrophages and the abundance of regulatory Tcells in the tumor microenvironmentJ.Cancer Res,2021,81(4):968-985.6 WANG Q B,SHEN B,QIN X B,et al.Akt/mTOR andAMPK 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