枸橼酸西地那非片说明书20120111(万艾可).pdf

第1页，共17页 Version No:20120111 核准日期：2007年 03 月 09 日 修改日期：2008年 08 月 29 日；2009年 10 月 15日；2010 年 05 月 11 日；2010 年 07月 30 日；2011 年 04月 29 日；2012 年 01 月 11 日 枸橼酸西地那非片说明书枸橼酸西地那非片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】通用名称：枸橼酸西地那非片 商品名称：万艾可/Viagra 英文名称：Sildenafil Citrate Tablets 汉语拼音：Juyuansuan Xidinafei Pian【成份】【成份】本品主要成份为：枸橼酸西地那非 其化学名称为：1-4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1 氢-吡唑并4,3d嘧啶-5-基)苯磺酰-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。化学结构式：CNNHO2SNNCH3H3CH2OONNCH3CH2CH2CH3HOOCOHCO2HCO2H 分子式：C22H30N6O4S C6H8O7 分子量：666.70【性状】【性状】本品为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症】【适应症】西地那非适用于治疗勃起功能障碍。【规格】【规格】(1)25mg,(2)50mg,(3)100mg 第2页，共17页 Version No:20120111 【用法用量】【用法用量】对大多数患者，推荐剂量为 50mg，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活动前 0.54 小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至 100mg（最大推荐剂量）或降低至 25mg。每日最多服用 1 次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄 65 岁以上（增加 40）、肝脏受损（如肝硬化，增加 80）、重度肾损害（肌酐清除率2，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。在固定剂量试验中，消化不良（17）和视觉异常（11）在 100mg 剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。以下为对照临床试验中，发生率150M）的弱抑制剂。由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为 1M，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。体内试验：高血压患者同时服用西地那非（100mg）和氨氯地平 5mg 或 10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低 8mmHg，舒张压平均进一步降低 7mmHg。未发现经 CYP4502C9 代谢的甲苯磺丁脲（250mg）和华法林（40mg）与西地那非有明显的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血时间延长。健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为 0.08时，西地那非（50mg）不增强酒精的降压作用。一项健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100mg）不影响 HIV 蛋白酶抑制剂 saquinavir和 ritonavir稳态时的药代动力学，后两者都是 CYP4503A4的底物。稳态剂量的西地那非(80 mg，每日三次)引起波生坦(125 mg，每日两次)的 AUC 增加 50%，Cmax 提高 42%。【药物过量】【药物过量】健康志愿者单次剂量至 800mg，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增加。当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，且不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。【药理毒理】【药理毒理】药理作用药理作用 本品是治疗勃起功能障碍的口服药物。它是西地那非的枸橼酸盐，一种环磷酸鸟苷（cGMP）特异的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂。作用机制作用机制 第12页，共17页 Version No:20120111 阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO 激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解 cGMP 的 5 型磷酸二酯酶（PDE5）来增强一氧化氮（NO）的作用。当性刺激引起局部 NO 释放时，西地那非抑制 PDE5可增加海绵体内 cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。体外实验显示西地那非对 PDE5具有选择性。它对 PDE5的作用远较对其他已知的磷酸二酯酶强（是对 PDE6作用的 10 倍，对 PDE1作用的 80 多倍、对 PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的 700 多倍）。西地那非对 PDE5的选择性大约为对 PDE3的4000 倍，由于后者与心肌收缩力的控制有关，故该特点有重要的意义。西地那非对 PDE5的作用约是对 PDE6作用的 10 倍。PDE6是存在于视网膜中的一种酶，与视网膜的光转化通路有关。西地那非对 PDE6的选择性相对较低是它在高剂量或高血浆浓度时出现色觉异常的原因。除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的 PDE5存在。西地那非对这些组织中 PDE5的抑制，可能是其增强一氧化氮的抗血小板聚集作用（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张外周动静脉（体内实验）的基础。西地那非对勃起反应的作用：西地那非对勃起反应的作用：对器质性或心理性勃起功能障碍患者进行的 8 个双盲、安慰剂交叉对照试验中，经硬度计测量勃起硬度和持续时间发现：服用西地那非后，性刺激引起的勃起较安慰剂组有改善。大多数试验在服药后约 60 分钟评估西地那非的药效。经硬度计测量发现，勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。一项测定药效持续时间的试验显示，药效可持续至 4 小时，但反应较 2 小时时弱。西地那非对血压的影响：西地那非对血压的影响：健康男性志愿者单剂口服西地那非 100mg，导致坐位血压下降（收缩压/舒张压平均最大降幅 8.3/5.3 mmHg）。服药后 1-2 小时坐位血压下降最明显，服药后 8小时则与安慰剂组无差别。25mg、50mg 或 100mg 西地那非对血压的影响相似，故在此剂量范围内，这一作用与药物剂量和血药浓度无关。在同时服用硝酸酯类药物的患者这种作用更大（见【禁忌】【禁忌】）。第13页，共17页 Version No:20120111 图 1 健康志愿者坐位收缩压较服药前变化的均值 西地那非对心脏参数的影响西地那非对心脏参数的影响 正常男性志愿者单剂口服本品至 100mg，未发生有临床意义的心电图改变。相关的研究提供了西地那非对心输出量影响的资料。在一个小规模的开放性、非对照前期试验中，8 位稳定性缺血性心脏病患者在 Swan-Ganz 导管监测下，分 4 次静脉注射了总量为40mg 的西地那非。该试验结果见表 2。静息状态下，患者的收缩和舒张血压较基线时分别下降了 7%和 10%。静息右心房压、肺动脉压、肺动脉楔压和心输出量分别平均下降 28%、28%、20%和 7%。尽管此静脉注射剂量下的血药浓度较健康男性志愿者单剂口服 100mg 西地那非的平均峰值血药浓度高 25倍，但上述患者运动时的血流动力学应答仍存在。表表 2 稳定性缺血性心脏病患者稳定性缺血性心脏病患者 静脉注射西地那非静脉注射西地那非 40mg 后的血流动力学资料后的血流动力学资料 均值标准差均值标准差 静静 息息 状状 态态 活活 动动 4 分分 钟钟 后后 例数例数 基线基线 例数西地那非例数基线例数西地那非例数基线 例数例数 西地那非西地那非 肺动脉楔压（毫米汞柱）88.15.1 8 6.54.3 830.613.7 8 27.815.3 平均肺动脉压（毫米汞柱）816.74 8 12.13.9 839.412.9 8 31.713.2 平均右房压（毫米汞柱）75.73.7 8 4.13.7-收缩血压（毫米汞柱）8150.412.4 8 140.616.58199.537.48 187.830.0 第14页，共17页 Version No:20120111 舒张血压（毫米汞柱）873.67.8 8 65.910 884.69.7 8 79.59.4 心输出量（升/分）85.60.9 8 5.21.1 811.52.4 8 10.23.5 心率（次/分）86711.1 8 66.912 8101.911.68 99.020.4 在一项双盲试验中，144 例未接受长期口服硝酸盐治疗的勃起功能障碍伴运动限制性慢性心绞痛患者在进行运动试验前 1 小时随机给予单剂量安慰剂或 100mg 西地那非。主要终点指标为可评价人群中限制性心绞痛发作的时间。西地那非组（N=70）和安慰剂组的限制性心绞痛平均发作时间（通过基线调整）分别为 423.6 秒和 403.7 秒。这一结果证明西地那非对于主要终点的影响统计学上不劣于安慰剂。西地那非对视觉的影响：西地那非对视觉的影响：单剂口服 100mg 和 200mg 药物后，经 Farnsworth-Munsell-100色调检查发现有一过性蓝/绿颜色辨别异常，其发生与剂量相关；峰效应时间接近血药浓度峰值时间。这一现象与该药物对 PDE6的抑制作用一致。PDE6参与视网膜中的光传导。研究表明，服用2 倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、眼压和视乳头大小无影响。毒理研究毒理研究 遗传毒性：西地那非在以下检测中均为阴性：细菌和中国仓鼠卵巢细胞的体外致突变实验、体外人类淋巴细胞遗传毒实验和在体小鼠微核实验。生殖毒性：雌性大鼠给药 36 天、雄性大鼠给药 102 天，高达 60mg/kg 体重/天的西地那非（该剂量所达到的 AUC 值为人类男性 AUC 的 25 倍以上），未见生殖毒性。健康志愿者单剂口服西地那非 100mg 后，精子的活动力和形态未受影响。在器官形成阶段大鼠和家兔接受高达 200 mg/kg 体重/天西地那非，未见致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。此剂量按 mg/m2计算，分别相当于 50kg受试者 MRHD的 20倍和 40倍。在大鼠产前和产后的发育实验中，给药 36 天，安全剂量（NOAEL）为 30 mg/kg 体重/天。非妊娠大鼠在这一剂量下的 AUC 约为人类 AUC 的 20 倍。对妊娠妇女没有进行充分和严格对照的西地那非试验。第15页，共17页 Version No:20120111 致癌性：雄性和雌性大鼠西地那非给药 24 个月，用药剂量分别使其体内的非结合西地那非及其主要代谢产物的总药时曲线下面积（AUCs）达到男性服用人类最大推荐剂量（MRHD）100mg 时这一指标的 29 倍和 42 倍时，未见致癌性。小鼠西地那非给药 1821 个月，当剂量高达 10mg/kg 体重/天（最大耐受剂量（MTD），即按 mg/m2计算约为 MRHD 的 0.6 倍时，未见致癌性。【药代动力学】【药代动力学】本品口服后吸收迅速，平均绝对生物利用度为 41%（25-63%）。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素 P450 同功酶 3A4 途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素 P450同功酶 3A4（CYP4503A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素 P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见【用法用量】【用法用量】）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为 4 小时。健康男性志愿者单剂口服西地那非 100mg 后，平均血药浓度如图 2：图 2 健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度 吸收和分布：吸收和分布：本品吸收迅速。空腹状态下口服 30 至 120 分钟（中位值 60 分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟 60 分钟，Cmax 平均下降 29。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为 105 L，说明其在组织中有分布。第16页，共17页 Version No:20120111 西地那非及其主要循环代谢产物（N去甲基化物）均有大约 96与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药 90 分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的 0.001。代谢和排泄：代谢和排泄：西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素 P4503A4（主要途径）和细胞色素 P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的 N去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N去甲基代谢产物具有与西地那非相似的 PDE 选择性，在体外，它对 PDE5的作用强度约为西地那非的 50。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的 40，故西地那非的药理作用大约有 20来自于其代谢产物。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的 13）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。特殊人群的药代动力学特殊人群的药代动力学 老年人：健康老年志愿者（65 岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性 N去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（1845 岁）约高 84%和 107%。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未与血浆蛋白结合）西地那非及其活性 N去甲基代谢产物的 AUC 相应地分别增加 45%和 57%。肾功能不全：有轻度（肌酐清除率5080ml/min）和中度（肌酐清除率3049ml/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非 50mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率30ml/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和 Cmax 几乎加倍。另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非 N去甲基代谢产物的 AUC 和 Cmax 在重度 肾损害的受试者中显著增高，分别增高 200和 79。第17页，共17页 Version No:20120111 肝功能不全：肝硬变（ChildPugh 分级 A级和 B 级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 Cmax 分别增高 84和 47。重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级 C 级)的西地那非药代动力学尚未进行研究。因此，年龄 65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以 25mg 为宜（见【用法用量】【用法用量】）。【贮藏】【贮藏】密封，30以下保存【包装】【包装】铝塑包装。25mg：1 片/板1 板/盒；50mg：1 片/板1 板/盒，5 片/板1 板/盒；100mg：1 片/板1 板/盒，1 片/板10 板/盒，5 片/板1 板/盒。【有效期】【有效期】100mg:60 个月 50mg:36 个月 25mg:36 个月【执行标准】【执行标准】WS1-(X-010)-2010Z【批准文号】【批准文号】25mg:国药准字H20020526 50mg:国药准字H20020527 100mg:国药准字H20020528【生产企业】【生产企业】企业名称：辉瑞制药有限公司 生产地址：辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路 22 号 邮政编码：116600 电话号码：[phone]