消化性溃疡的防治和预后.pdf

硕士生导师 姜爱民 消化性溃疡的防治和预后姜爱民(哈尔滨医科大学第一临床医学院 消化内科,黑龙江 哈尔滨150001)作者简介:姜爱民(1962-),男,汉族。1986年毕业于哈尔滨医科大学医疗系,医学博士。现任哈尔滨医科大学第一临床医学院消化内科一病房副主任、副教授、副主任医师、硕士生导师。主要从事胆、胰疾病的诊断及治疗,擅长逆行胰胆管造影(ERCP)及其相关介入治疗,气囊扩张术、B超引导下后介入治疗等。关键词:内科学;消化性溃疡;防治;预后学科分类代码:32012425 中图分类号:R57311 文献标识码:A文章编号:1004-5775(2004)03-0167-04 消化性溃疡治疗的目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡,防止复发和预防并发症。消化性溃疡因不同的患者病因不尽相同,发病机制亦各异,所以对每例病例应分析其可能涉及的致病因素及病理生理,给以适当的处理。1 保持和建立正常的生活规律、饮食规律调整精神、情绪状态,保持乐观向上的心境,避免过度疲劳、过度精神紧张;戒吸烟;活动期避免酒、咖啡、茶、辣椒等刺激性强的饮食,不要暴饮暴食。避免服用或尽量少用对胃、十二指肠黏膜有损伤的药物,如消炎痛、阿斯匹林、保泰松、肾上腺皮质激素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤等。对少数伴有焦虑、紧张、失眠等症状的病人,可适当使用镇静药,如安定215mg,3次/d。2 药物治疗20世纪70年代以前,该病的治疗主要依赖抗酸药和抗胆碱药,H2RA的问世在治疗上引起第1次变革;近年倡导的根除Hp是治疗上的重大里程碑。211 根除Hp治疗根除幽门螺杆菌(Hp)是消化性溃疡治疗的巨大进展,使大多数消化性溃疡得到了彻底的治愈。根除Hp可使大多数Hp相关性溃疡患者完全达到治疗的目的。国际上已对Hp相关性溃疡的处理达成共识,即无论溃疡初发或复发,无论活动或静止,无论有无并发症史,均应抗Hp治疗。21111 根除Hp的治疗方案:虽然Hp对很多药物敏感,但体内实验显示,这些药物单独使用均疗效很差。提高Hp根除率的主要方法是联合用药。根除Hp的治疗方案大体上可分为质子泵抑制剂(PPI)为基础和胶体铋剂为基础的方案两大类。一种PPI或一种胶体铋剂加上克拉霉素(clarithromycin,甲红霉素),阿莫西林(或四环素)、甲硝唑(或替硝唑)3种抗生素中的2种,组成3联疗法。表1 根除Hp 3联疗法方案PPI或胶体铋剂抗生素奥美拉唑40 mg/d克拉霉素5001 000 mg/d兰索拉唑60 mg/d阿莫西林1 0002 000 mg/d枸橼酸铋钾(胶体次枸橼酸铋)480 mg/d甲硝唑800 mg/d选择1种选择2种 上述剂量分2次服,疗程7 dHp菌株对甲硝唑耐药率正在迅速上升。呋喃唑酮抗Hp作用强,Hp不易产生耐药性,可用呋喃唑酮替代甲硝唑,剂量为200 mg/d,分2次口服。可用H2RA替代PPI,以降低费用,但疗效亦有所降低。初次治疗失败者,可用PPI、胶体铋剂2种抗生素。21112 根除Hp后是否需继续抗溃疡治疗:对此尚未统一。治疗方案疗效高而溃疡面积又不很大时,单一抗Hp治疗12周,就可使活动性溃疡有效愈合。若根据Hp方案疗效稍低、溃疡面积较大、抗Hp治疗结束时,患者症状未缓解或近期有出血等并发症史,应考虑在抗Hp治疗结束后继续用抑制胃酸分泌药治疗24周。21113 抗Hp治疗后复查:抗Hp治疗后,确定Hp是否根除的试验应在治疗完成后不少于4周时进行。接受高效抗Hp方案(根除率 90%)治疗的大多数DU患者无必要进行证实Hp根除的试验。难治性溃疡或有并发症史的DU,应确定Hp是否根除。因DU有潜在恶变的危险,原则上应在治疗后适当时间作胃镜和Hp复查。对经过适当治疗仍有顽固消化不良症状的患者,亦应确立Hp是否根除。212 抑制胃酸分泌药治疗溃疡的愈合特别是DU的愈合与抗酸治疗强度和时间成正比。21211 抑酸剂:抑酸药为一类弱碱药物,口服后能与胃酸反应,形成盐和水,从而使胃酸pH升高。抑酸药种类繁多,主要可分为2类,第1类为可溶性抑酸药,第2类为不溶性抑酸药,此类药物治愈所需剂量大、服用不方便,及受不良反应的限制,目前多作761第28卷2004年第3期黑 龙 江 医 学HEI LONGJIANGMEDICAL JOURNALVol.28,No.3Mar.2004为加强止痛的辅助治疗。21212 抗胆碱能药物:抗胆碱能药物是一类对毒蕈碱受体具有拮抗作用的药物。临床上可有明显的止痛,缓解症状。但这类药物延迟胃排空可导致胃潴留和促胃液素分泌增加,对胃溃疡不利,故一般认为,不宜用于胃溃疡治疗。另外,这类药物还可引起其他不良反应,如心率增快,口干,瞳孔散大,胰腺、支气管黏膜腺及汗腺分泌减少,排尿困难等。此类药物现已少用,对患青光眼、心血管疾病、前列腺肥大、幽门梗阻及精神障碍者,更应慎用或禁用。哌吡氮平(pirenzepine),具有选择性拮抗胃黏膜毒蕈碱M1受体的作用,但治疗溃疡疗效不理想,已很少用于治疗溃疡。21213H2受体拮抗剂:H2受体拮抗剂的发现与临床广泛使用,是治疗消化性溃疡的重大进展。目前,H2受体拮抗剂发展很快,以西咪替丁(cimitidine)为第1代,雷尼替丁(raniti-dine)为第2代,以及法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)和罗沙替丁(roxatidine)等第3代也已开始临床使用。这些制剂抑酸作用非常强,而不良反应却很少。所有H2受体拮抗剂都含有一个芳香族环和一个可变的侧链,西咪替丁与组织胺相似有一个咪唑环,雷尼替丁含有一个呋喃环,法莫替丁和尼扎替丁含噻唑环。所有H2受体拮抗剂在小肠迅速被吸收,这种吸收不受食物影响。所有H2受体拮抗剂可竞争性拮抗组织胺刺激促胃液分泌作用,可明显抑制基础胃酸及组织胺、五肽胃泌素、餐食等刺激的胃酸分泌,剂量呈正相关,几乎完全抑制夜间酸分泌,抑制迷走神经刺激的胃酸分泌。在已有的H2受体拮抗剂中,法莫替丁活性最强,相当于西咪替丁2050倍,雷尼替丁、罗沙替丁和尼扎替丁次之,药效相当于西咪替丁410倍。40 mg的法莫替丁约与300 mg雷尼替丁、300mg尼扎替丁或1 2001 600 mg西咪替丁等效。最初的H2受体拮抗剂服用方法是每天多次口服法,如西咪替丁4次/d,即早、中、晚各服200 mg,睡前加服400 mg;雷尼替丁2次/d,每次150 mg;法莫替丁2次/d,每次20 mg;尼扎替丁2次/d,每次150 mg。近年研究证实,每天多次给药与夜间1次性服药法溃疡愈合速度、症状缓解及安全性上,均无差别。故现多主张,每晚睡前1次性服用西咪替丁800 mg、雷尼替丁300 mg、法莫替丁40 mg、尼扎替丁150 mg或罗沙替丁150 mg。改进的服药方法可有效地抑制消化性溃疡患者夜间酸分泌,而对日间酸分泌影响较小。临床研究显示:使用H2受体拮抗剂治疗2周和4周,十二指肠溃疡愈合率分别为45%65%和90%95%,胃溃疡的愈合率分别为35%60%和80%95%。一般认为,H2受体拮抗剂不良反应很小,发病率低于3%,患肝、肾疾病患者或高龄人群中产生副反应的可能性增大。主要体现于:H2受体拮抗剂对心脏功能偶有影响。有个别报道,H2受体拮抗剂可引起心动过缓、心动过速、低血压、房室传导阻滞,以及心脏骤停;西咪替丁有弱的抗雄激素活性,可导致男子乳房发育,停止服药,症状立即好转,静脉给予西咪替丁、雷尼替丁可刺激下丘脑催乳激素释放,导致溢乳;H2受体拮抗剂可透过血脑屏障,偶可引起头晕、嗜睡、幻觉、精神错乱、记忆力减退等症状,故老年人和有精神障碍史患者应慎用;个别有报道,H2受体拮抗剂可引起骨髓抑制,出现全血细胞减少;偶见引起轻度肝功损害及肾功损害;由于H2受体拮抗剂可干扰肝内细胞色素P450酶系统功能,从而影响一些药物如华法令、安定、丙咪嗪、苯妥英钠、卡马西平、赛罗卡因、心得安、吗啡等的清除。21214 质子泵抑制剂:即H+-K+-ATP酶抑制剂,目前已有3种药物应用于临床,一是奥美拉唑,商品名为洛塞克;另一为兰索拉唑,商品名为达克普隆;再者是潘托拉唑质子泵抑制剂,抑酸的机制是能抑制壁细胞的最后环节H+-K+-ATP酶的活性,使不能由壁细胞胞内转运到胞外,在胃腔内形成胃酸。由于H+-K+-ATP酶的半衰期比较长,约需3048 h。因此,质子泵抑制剂抑酸作用可持续1824 h以上,1次口服40 mg,3 d后仍有抑酸作用。质子泵抑制剂在肝脏代谢失活,失活后由肾脏排出体外。研究显示,肝、肾功能受损通常不影响此代谢过程。质子泵抑制剂具有强有力的抑酸作用,其作用强度为西咪替丁的820倍。通常奥美拉唑的最大抑酸作用出现在6 h以后,其抑酸程度与奥美拉唑的剂量及其血中的浓度相关,如口服奥美拉唑30 mg,6 h可抑制66%的基础胃酸分泌,以及71%的五肽促胃液素刺激的胃酸分泌。每天服用1次奥美拉唑,其抑酸作用在最初的35 d内不断累加,1周后基础胃酸的抑制率可达100%,五肽促胃液素刺激的胃酸抑制率可达98%。奥美拉唑的常用剂量是20 mg,1次/d;兰索拉唑的常用剂量为30 mg,1次/d。治疗十二指肠溃疡疗程一般为24周,治疗胃溃疡疗程为48周。2药疗效相似,治疗十二指肠溃疡4周愈合率,前者为82%100%,后者为75%96%;治疗胃溃疡8周愈合率,前者为84%96%,后者为8011%96%。2者均明显比H2受体阻滞剂治愈率高。上腹部疼痛症状通常在服药13 d内消失,而H2受体阻滞剂则需1周左右。质子泵抑制药是一种比较安全的药物。理论上讲,其危险性有胃内长期低酸,可能导致细菌过度增长。动物研究表明,大剂量长期使用,可引起胃肠嗜铬细胞增生及类癌。但至今未见临床有相关病例报道。有证实,奥美拉唑可影响安定、苯妥英钠等药物代谢,延长这些药物的药敏。213 黏膜保护剂胃黏膜保护剂主要有3种,即硫糖铝、枸橼酸铋钾和前列腺素类药物米索前列醇(misoprostol)。861第28卷2004年第3期黑 龙 江 医 学HEI LONGJIANGMEDICAL JOURNALVol.28,No.3Mar.200421311 硫糖铝(sucralfate):是蔗糖分子的8个羟基被硫酸氢氧化铝基替代而形成的复合碱式铝盐。该晶体不溶于水,有弱酸的中和能力。口服后在胃、十二指肠变成糊状黏稠的胶体,很少被吸收,大部由粪便排出。在酸性环境中,硫糖铝降解为氢氧化铝,可溶于水,约有0101%被吸收,余下离子化的硫酸盐蔗糖分子可紧密附着于溃疡基底部带正荷的坏死组织蛋白上。目前认为,硫糖铝治疗消化性溃疡的机制是:离子化硫酸盐蔗糖分子结合坏死组织蛋白,可在溃疡表面形成保护性屏障,一方面可吸收胆汁酸和胃蛋白酶,阻断其对溃疡的进一步破坏,另一方面可分隔溃疡面与腔内胃酸,阻止H+的逆向弥散;硫糖铝可促进表层上皮细胞增殖,表层加厚,增加细胞表面黏液量,加强黏液屏障作用;硫糖铝可结合表皮生长因子、纤维细胞生长因子,从而加速血管生成及肉芽组织形成,溃疡上皮修复;硫糖铝可刺激黏膜前列腺素E2的合成,加强黏膜的防御功能;抗幽门螺杆菌,新近有报道硫糖铝能减少Hp在胃黏膜上生长、集落生成,并防止Hp引起的黏膜损伤,临床上联用硫糖铝可根除Hp,可能是硫糖铝治愈溃疡后复发率较低的重要原因。硫糖铝治疗时常用剂量是110 g,4次/d,48周为1个疗程。由于此药在酸性环境中作用强,故应在3餐前及睡前1 h服用,且不宜与抗酸剂同服。本药不良反应轻微,主要不良反应是便秘,偶见低磷血症、铝潴留等。21312 铋剂:胶体次枸橼酸铋(colloidalbismuth subc2itrate,CBS),又称三钾二枸橼酸铋,商品名为德诺(Dc-No1)。此药无抗酸作用,在酸性环境下(pH 315)发现沉淀,形成不溶性氯氧化铋、氧化铋及氢氧化铋晶体。口服后99%以上不被吸收,由粪便排出,由于结肠细菌的作用,常转化为硫化铋,而形成黑粪。少量吸收的铋剂,在血液中30 min即达高峰,随后缓慢由肾脏排出。除严重肾功能不全外,一般不会造成血清铋过高。胶体次枸橼酸铋的常用剂量为120 mg,4次/d,一般于3餐前及睡前服用,4周为1个疗程。临床研究及实践证实,胶体次枸橼酸铋对胃溃疡、十二指肠溃疡均有较好的疗效,与H2受体拮抗剂相比,无明显差异。胶体次枸橼酸铋治疗消化性溃疡的作用机制尚未完全明了。一般认为,胶体次枸橼酸铋在酸性环境下,可与黏液形成糖蛋白 铋复合物覆盖于溃疡面上,形成保护膜,抵御酸 胃蛋白酶的进一步侵袭;可刺激胃黏膜前列腺素E2的合成及碳酸氢盐的分泌,增强黏膜的防御能力;并能延缓表皮生长因子的降解,促进表层上皮的再生。近年的研究证明,胶体次枸橼酸铋具有杀灭幽门螺杆菌效用,因而用本药治愈的溃疡患者复发率较低。本药无特殊不良反应。为避免铋在体内过量的蓄积,不宜长期连续服用。果胶铋(colloidal bismuth petin)为我国研制合成的一种胶态铋剂,主要成分为果胶酸铋盐,常用剂量为100 mg,3次/d。其黏膜保护及抑制Hp作用与CBS类似。据报道,有较好的临床疗效。21313 前列腺素(prostaglandins):是一类由含20个碳原子的不饱和脂肪酸组成活性物质。人胃肠黏膜含有并能合成多种前列腺素,主要为PGE1和PGE22种,比例大致为21。虽然前列腺素类物质生物活性很强,但天然成分在体内的半衰期仅几分钟。其主要的作用方式是旁分泌,而不是经典内分泌形式。目前已有多种人工合成前列腺素物质,如PGE1源性的米索前列醇(misopnstol)、利奥前列素(rioprostil)等及PGE2源性的恩前列素(enprostil)、阿巴前列素(ar2baprostil)等,只有米索前列醇获得美国FDA批准,可应用于临床消化性溃疡治疗。米索前列醇的商品名喜克溃(cytotcc),口服迅速,自肠道吸收,30 min血液浓度达到高峰,半衰期为115 h,代谢物自尿中排出。其对肝细胞色素P450药物代谢无影响。研究显示,米索前列醇对消化性溃疡的愈合率与西咪替丁及硫糖铝相似。口服200mg,4次/d,疗程4或8周,消化性溃疡的愈合率分别可达60%70%或80%以上。其主要的作用机制是:米索前列醇可结合壁细胞表面前列腺素受体,抑制组织胺刺激的cAMP产生,导致胃酸分泌减少;刺激黏液和碳酸氢盐的分泌,增强黏液屏障;增加黏膜血流,抑制黏膜细胞的更新。该药的主要不良反应是腹泻,发生率约为6%30%,多发生于治疗早期,有自限性。其原因可能与前列腺素刺激肠道黏膜钠、氯离子及水的大量分泌,促进肠蠕动有关。另外,前列腺素可刺激子宫平滑肌引起子宫收缩,故孕妇禁用。214NSAID溃疡的治疗和预防对服用NSAID后出现的溃疡,如情况允许,应立即停用NSAID。如病情不允许,可换用对黏膜损伤少的NSAID,如特异性COX-2抑制剂(塞来昔布或罗非昔布)。对停用NSAID者,可予常规剂量、常规疗程的H2受体或PPI治疗;对不能停用NSAID者,应选用PPI治疗(H2受体疗效差)。因幽门螺杆菌和NSAID是引起溃疡的两个独立因素。因此,应同时检测幽门螺杆菌,如有幽门螺杆菌感染应同时根除幽门螺杆菌。溃疡愈合后,如不能停用NSAID,应予PPI或米索前列醇长程维持治疗(H2受体效果差,不推荐使用)。对长期使用NSAID的患者,是否应常规给药预防溃疡仍有争论。已明确的是,对于发生溃疡的高危患者,如既往有溃疡病史、高龄或有严重伴随病,同时应用抗凝血药或糖皮质激素者,应常规予PPI或米索前列醇预防。H2受体或硫糖铝预防溃疡效果差,而不被推荐。3 消化性溃疡复发与防治20世纪70年代以来,随着新型强力有效的抗溃疡药物如H2受体拮抗剂,质子泵抑制剂先后问961第28卷2004年第3期黑 龙 江 医 学HEI LONGJIANGMEDICAL JOURNALVol.28,No.3Mar.2004世,大大缩短了胃、十二指溃疡愈合的时间,也使难治性溃疡大为减少,但多数消化性溃疡愈合后仍难免复发。资料表明,消化性溃疡1年复发率高达70%以上。消化性溃疡易复发原因尚未完全清楚。目前认为,消化性溃疡复发多与以下2种因素相关:(1)致溃疡的病因没有消除,在众多消化性溃疡病因中,除人为的环境因素,如吸烟、服用NSAIDS类药物、精神过度紧张等外,最重要的病因是幽门螺杆菌感染,大量事实证明,Hp根除后,消化性溃疡的复发率显著降低;(2)溃疡的愈合质量不高,实验研究发现一些溃疡虽愈合,但进一步组织学检查可发现黏膜下血管的结构和腺体尚处于紊乱状态,黏膜厚度尚未恢复正常,结缔组织尚存在过度增生,这些不正常的变化降低黏膜的防御功能,导致溃疡易在原部位或附近复发。据此,人们提出了溃疡愈合质量(qualityof ulcer heal-ing,QOUH)概念,认为溃疡的愈合不仅需要黏膜上皮层的修复,还需要黏膜以下组织结构修复和重建。评价溃疡的愈合质量包括3方面内容:内镜下的成熟度,一般认为,内镜下溃疡瘢痕S2期,即白色瘢痕期为理想的愈合指标;组织学成熟度,表现为黏膜组织结构形态修复;功能成熟度,表现为黏膜生理功能恢复。因此,需要有合理的疗程,不宜停药过早。为了防止消化性溃疡复发,目前防治措施有:避免使用致溃疡药物、戒烟,减少精神应激;根除幽门螺杆菌感染;合理用药。研究表明,胃黏膜保护制剂如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋治愈的溃疡,可提高溃疡愈合质量,复发率低。消化性溃疡合理治疗,应考虑的因素:抑制胃酸分泌;根除Hp;应用胃黏膜保护剂。进行消化性溃疡愈合后维持治疗,具体方法是:间歇或按需治疗,出现症状时短期治疗或溃疡复发时再治疗;长期口服H2受体拮抗剂,通常应用溃疡活动期治疗剂量的半量,如西咪替丁400 mg睡前1次,雷尼替丁150 mg,睡前1次,法莫替丁20 mg,睡前1次,尼扎替丁150 mg,睡前1次,罗沙替丁75mg,睡前1次,硫糖铝110 g,2次/d,一般持续时间为12年。在应用质子泵抑制剂联合2种抗生素3联或4联根除幽门螺杆菌治疗之后,很少或不再采用维持治疗。4 消化性溃疡并发症治疗411 上消化道出血消化性溃疡并发出血,均应积极治疗,视出血量的多少,采取相应的措施。主要的内科治疗的原则及方法有:(1)监测生命体征、注意病情变化,出血量较大的应住院治疗,严密监测生命体征的变化,有呕血时应禁食,出现烦躁不安时给予镇静剂,如安定、鲁米那等,常用安定510 mg口服,严重者10 mg肌注;出血量不大、无呕血,仅有黑便或粪便潜血试验阳性时,应尽早进食,给予无渣流食,逐渐过渡到半流质软食,出血停止可逐渐增加活动;(2)出现出血性休克应积极抗休克治疗,迅速建立静脉通道,充分地补足血容量,尽早、尽快输入足量全血,在无全血时,可先输平衡盐水或葡萄糖盐水,继以适量低分子右旋糖酐或其他血浆代用品,开始宜快,必要时加压输注,输液量应为失血量的34倍;(3)药物止血治疗,依给药途径不同可分为口服或经胃管,内镜局部给药和经肌肉、静脉全身给药2类,常用的局部给药措施有每100 mL冰盐水加去甲肾上腺素8 mg,分次口服或经胃管注入,每24 h 1次,凝血酶2 00020 000 U溶于适量生理盐水,口服或经胃管注入、经内镜局部喷洒,出血量不大时可用云南白药01255 g,4次/d口服,给予止血芳酸、止血敏、维生素K1等静脉滴注,止血酶110g肌注,立止血1 000 U肌注等;(4)抗酸治疗:抑酸治疗可降低胃内酸度,降低胃蛋白酶活性,增强血小板的凝聚性,促进血液凝固,防止血块溶解,达到止血和防止再出血的目的,大出血时可用雷尼替丁300 mg静滴,奥美拉唑40 mg静注,12次/d,或首次40 mg静注后以4080 mg静滴,效果更佳;少量出血可常规剂量口服;(5)内镜下止血治疗。目前开展的内镜下止血方法中,以局部注射高渗盐水-肾上腺素法简便、效佳;激光光凝治疗、高频电凝治疗、微波凝固止血等视条件采用。412 溃疡穿孔急性小的穿孔可内科治疗,其原则及方法有:(1)禁食、密切观察病情、监测生命体征,诊断明确者应尽快止痛,常用哌替啶(度冷丁)50 mg或吗啡10 mg肌肉注射;(2)持续胃肠减压及抗酸治疗,减少胃、十二指肠分泌液,阻止其继续流入腹腔;(3)矫正水、电解质及酸碱平衡,防治中毒性休克;(4)使用抗生素,多采用广谱抗生素,防止腹腔感染。大的穿孔或出现中毒性休克,在积极抗休克充分扩充血容量的基础上,尽快手术治疗。慢性穿孔多需外科手术治疗。413 幽门梗阻幽门梗阻的主要表现是胃潴留,内科治疗的原则和方法有:(1)胃肠减压及抗酸治疗,减少胃内潴留,抑制胃酸分泌,使溃疡迅速消肿、愈合,多可使约50%以上的功能性梗阻解除;(2)纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱,每天补给的液体量应参考尿量、胃肠减压抽出的胃液量进行计算,定量足量补充,应严密监测电解质,按其丢失量进行计算,调整液体离子含量,定量逐渐补足;(3)营养支持,约50%的患者经上述治疗37 d无效,可考虑镜下气囊或水囊扩张术,或外科手术治疗。(编辑:谢忠艳)(收稿日期:2004-02-10)071第28卷2004年第3期黑 龙 江 医 学HEI LONGJIANGMEDICAL JOURNALVol.28,No.3Mar.2004