抗深部真菌感染药物进展.pdf

l 34 (2 8)，其它4例(3 8)，艾滋病4例(3 8)，详 见表 1。讨 论 胸腔积液病变复杂，有感染性、肿瘤性 和变态反 应性等，尤其是双侧胸腔积液更是如此，双侧胸腔积 液与单侧胸腔积液相比，病因更为广泛，更为复杂，几 乎涉及全身各个系统，故不能把双侧胸腔积液作为一 种胸腔积液病单独来看，而应看成是全身疾病的胸膜 表现。本组 1 0 6 例双侧胸腔积液中以心力衰竭比 例最高与 S h a n认为 C H F是胸腔积液最常见原因相 一致 J，真次是结核性胸膜炎，第三位是恶性肿瘤，最后为其它 出现这种病因排序，可能与我院是胸科 医院(前身是肺结核病 医院)，而我科又 以收治心 内 科疾病患者为主，故 出现 以上病 因排列。本组心力能 衰竭胸腔积液 5 9例(5 5 7)，结核 性胸前积液 l 7 例(1 6)，恶性胸腔积液 l 4例(1 3 2)，肺栓塞 5 例(4 7 ，艾滋病4例(3 8)，非特异性细菌感染 3 例(2 8)，其它疾病4例(3 8)，胸水为渗出液 3 6例，其中结核性 l 6例，艾滋病 4例，肺栓塞 2例，非特异性 1 例，其它4例，心功能衰竭 3 例，恶性胸腔 积液 8 例，胸水为漏出液5 7 例，心功能衰竭 5 4例，肺 栓塞2例，非特异性 1 例，胸腔积液介于两者之间 1 3 例，其中恶性肿瘤 6 例，心功能衰竭 2 例，其它 2例，结核性 l 例，非特异性 1 例，肺栓塞 1 例。从胸水常 规生化检查发现，以漏 出液为主的心力衰竭患者中，有些表现为渗出液，或介于渗、漏之间，其机制可能由 于抗心衰治疗 胸液吸收过程中，胸液 中蛋 白质被浓 缩，或患者发病时间较长，或与反复多次抽取致炎性 渗出有关。而以渗出液为主的恶性肿瘤 中，少数表现 为介于渗、漏之间，其原因可能是 由于肿瘤压 迫或阻 塞支气管造成肺不张，使 同侧胸腔内压降低，或 由于 心包受累使体循环毛细管内压增高，以营养不良，低 蛋白血症使毛细血管血浆胶体渗透压下降，引起体液 流人胸腔有关。因此，单纯以渗出液或漏出液去鉴别 B P E的病因容易导致误诊。C H F所引起的胸腔积液 常为少量，位于后肋膈角处，一般胸透或 X线胸片不 易发现，常需结合胸腔 B超检查。有时 C H F所引起 的双侧胸腔积液一侧较多。患者气促 明显，经过抽胸 水，结合强心、利尿、扩血管治疗胸水很快消失。恶性 胸腔积液多为血性，或初为淡黄色而再次抽液时转为 血性，增长速度快，抗痨治疗无效】。而结核性胸腔 积液，年轻人多见，结核中毒症状突出，经积极抗结核 治疗胸水逐渐吸收，临床症状消失，动态临床随访，预 后 良好。另外非特异性炎症经治疗发病，大部分经过 治疗痊愈，极少部分未见明显好转，还有待一步探讨 及研究。参考文献 1 段世芳，罗文滢，符方波，等 5 8 例双侧胸腔积液临 床分析 衡阳医学学报，1 9 9 9，2 7(4)：4 4 1 2 S h a h S A T h e P l e u r a Am Re v Re s p i r Di s，1 9 8 8，1 3 8 (1)：1 8 4 3 谢秉煦 中老年人渗出性胸腔积液的鉴别诊断 实 用内科杂志，1 9 8 8，1：2 8 抗深部真菌感染药物进展 新疆伊犁州奎屯医院药剂科(8 3 3 2 0 0)田鑫 新疆自治区人民医院药剂科(8 3 0 0 0 0)滕，伟 深部真菌感染是指除表皮、毛发、甲床 以外，真菌 侵犯内脏皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感 染。其病源菌主要为念珠菌属、酵母菌属、曲菌属和 霉菌属等。随着人 口的老龄化、老年性疾病增多、器 官移植及各种导管介入的广泛开展，广谱抗生素、肾 上腺皮质激素及免疫抑制剂的广泛应用等原因致使 许多患者的免疫力下降，机体微生物失衡。使得深部 真菌感染的发病率呈逐年上升趋势。本文就临床 常用的抗深部真菌感染药物作一综述。一、作用于真菌细胞膜的药物 作用于真菌细胞膜的药物主要是通过干扰膜脂 质合成、损坏膜脂质结构及其功能，对膜的机械性损 伤等发挥作用。这类药物包括多烯类：两性霉素 B 和唑类：氟康唑、伊曲康唑等。1 两性霉素 B 两性霉素 B已应用 4 O余年，抗真菌谱广，对隐球 菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌等多种真菌引起的内脏 或全身感染有确切疗效。缺点是毒副反应较强，包括 急性输人性毒性(寒 战、发热、头痛)，明显 的毒性反 应(恶心、呕吐、低钾血症、血栓静脉炎、溶血)和剂量 限制性肾毒性等限制了临床应用。但至今依然是治 疗全身性真菌感染 的最有效 的药物之一。为 了降 低毒副反应，近年开发出 3种脂质体制剂。临床试验 都显示出与两性霉素 B相同的疗效并减轻了肝肾毒 性，尤其是肾毒性明显减少。但与输液有关的不良反 应(发热、寒战等)仍可出现，但发生率比两性霉素 B 低。也仍存在肾毒性、低钾血症等毒副反应。原因在 于两性霉素 B脂质体与细胞膜的甾醇结合的非选择 性增加细胞膜通透性，导致正常细胞死亡。唑类药物则是通过抑制真菌细胞色素 P 4 5 0去 甲 基酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的缺乏，从 而导致细胞膜功能障碍而发挥抗真菌作用。这类药 物药物包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等 J。2 氟康唑 氟康唑通过竞争性抑制真菌中麦角甾醇的合成 而抑制或杀灭真菌，对于治疗深部真菌感染特别是 白 色念珠菌及新型隐球 菌有显著疗效，是 目前用于治疗 深部真菌病 的重要抗 真菌药之一。另外，氟康唑还可 抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶 和过氧化酶的活性，引起细胞内过氧化氢积聚导致细 胞亚微结构的变形和细胞坏死。氟康唑对真菌细胞 色素 P 4 5 0的结合力远 远高于 哺乳类动物，因此对人 体无明显的肝毒性。但有药敏试验研究发现白色念 珠菌株对氟康唑的耐药性呈逐年上升趋势。氟康 唑耐药性问题难于解决。3 伏立康唑 伏立康唑是从氟康唑衍生而来的新型抗真菌药 物。体外试验表明它对于念珠菌(包括氟康唑耐药 的克柔念珠菌和光滑念珠菌)、新生隐球菌、和自古 利毛孢子菌都有 良好 的抑制活 性，对 一些 霉菌如 曲 霉、尖端塞多孢子菌、镰刀菌、皮炎芽生菌和荚膜组织 胞浆菌都有抑制作用。但对于接合菌无抑制活性。伏立康唑不良反应较多，最常见的是闪光感，发生率 高达 3 0。多发生在治疗 的第一周。皮肤丘疹(包 括光过敏反应)通常较轻，停止用药很快消失。较严 重 的不 良反应有 S t e v e n s-J o h n s o n综合征 和中毒性 表皮坏死溶解症。患者在治疗过程 中应避免被阳光 直晒 j。伏立康唑会引起转氨酶升高，虽然多数患 l 3 5 者无症状，但有引发较严重肝炎的报道。因此在对患 者进行治疗前和治疗过程中作肝功能测试，一旦患者 出现肝病迹象或症状应立即停止治疗。另外伏立康 唑为妊娠 D类药，孕妇不宜使用，哺乳期妇女应在疗 效大于危险时使用。4 伊曲康唑 伊曲康唑是人工合成的三唑类广谱抗真菌药物。其作用机制是改变真菌细胞膜的化学成分，使其通透 性发生变，影响真菌生长而导致死亡。伊曲康唑在临 床上应用广泛，疗效确切。最常见的不 良反应包括 胃 肠道症状(恶心、呕吐)、头痛、可逆性的肝酶升高、肝 炎、月经紊乱、过敏反应等，但多数副作用的发生率都 很低，一般不会影响治疗的连续性。伊曲康唑对肝脏 的影响可能通过以下两种途径：抑制肝细胞内的细胞 色素 1：4 5 0 导致肝细胞损伤从而引起肝酶学升高等改 变和升高环孢多肽的血浆浓度。有文献报道伊曲康 唑最多可 降低 约 3 0 细胞色 素 P 4 5 5酶 的浓 度。伊曲康唑对肾脏的影响可能也与升高环孢多肽的血 浆浓度有关。有研究表明超过正常剂量的伊曲康唑 对肝功能存在一定的影响，且这种影响会随着剂量的 增加而表现出正相关性。而伊曲康唑对肾脏的耐受 性好，即使用药剂量已达到治疗剂量的 l O倍以上也 未出现明显的肾脏损害 。另外，伊曲康唑通过抑 制肝药酶及 P _糖蛋白等作用导致大量与其相关的 药物相互作用产生，且大多具有显著的临床意义。由此引起 的药物安全性 问题必须予 以重视，必要时应 注意监测血药浓度，调整给药剂量。5 泊沙康唑 泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的新型唑类抗 真菌药物。其抗菌谱广，对于曲霉、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌、接合菌、镰 刀菌、念珠菌和隐球 菌都有强大的抑制活性。与氟康唑和伊 曲康唑相 抗念珠菌的最低抑菌浓度均较低，对光滑念珠随 鲁斯念珠菌的最低抑菌浓度高于对其他念珠菌，但仍 为敏感。特别是对不常见的念珠菌属分离菌株包括 克鲁斯念珠菌、吉利蒙念珠菌等的抗真菌活性比氟柬 唑和两性霉素 B强。在肝功能不全者单剂研究发 现，中、重度肝功能不全患者用药后 C m a x降低，t l 2 延长，患者对本品的吸收和排泄都显迟缓。针对不 同 程度肾功能障碍患者进行的药动学研究，未见药物 C ma x、t l 2、A U C和清 除率受影响。因此，对 肾功能 不全患者不必调整用药剂量。泊沙康唑不良反应主 要有 头痛、口干、嗜睡、头晕和疲劳。迄今，未收到关 于使用泊沙康唑出现严重不良反应的报道。二、作用于核酸合成的药物 一 5 一氟胞嘧啶属嘧啶类抗真菌药，作用机 曩 l 3 6 止真菌 D N A的正常合成和影响蛋白质的合成。氟胞 嘧啶对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高 活性，由于多种真菌对本品易产生耐药，因此 临床使 用受限。三、作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 真菌细胞壁 由 B 一(1，3)一葡聚糖、甘露糖和几 丁质等成分组成。由于哺乳动物没有细胞壁，因而作 用于真菌细胞壁生物合成相关酶的药物具有高效、低 毒的特点。按作用机制不同，作用于细胞壁的抗真菌 药物可分为 p 一(1，3)一葡聚糖合成酶抑制剂、几丁 质合成酶抑制剂、甘露聚糖蛋 白质复合物抑制剂。B 一(1，3)一葡聚糖合成酶为真菌生长所必需，抑制该酶可使细胞壁结构异常，致使细胞破裂、死 棘球 白素 B类似物和阜孢霉素类似物(由于阜把霉 素及其衍生物体 内活性较低，其 发展受到很大限制)足两人类 B 一(1，3)一葡聚糖合成酶的非竞争性抑制 剂。1 卡泊芬净 卡泊芬净选择性地抑制 B 一1，3 一葡聚糖合成 酶，阻断糖合成酶的抑制活性比原抗生素强7 0 1 0 0 倍 J。适应症为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病，对丝 状真菌也有作用。在治疗侵袭性曲霉菌病中对其它 药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为 3 6 和 7 0 ，不 良反应发生率为 1 3 8 。对念珠菌感染 的疗效(9 O)优于两性霉索 B(6 7)，不良反应发 生率(8)明显低于两性霉素 B(2 5)u 。不良反 应主要为发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并 发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。2 米卡芬净 米卡芬净为脂肽类半合成抗生素，药理作用机制 与卡泊芬净相同。对 念珠菌属、曲菌属，若干丝状真 菌具有广泛抗真菌作用。对耐氟康唑与伊曲康唑的 念珠菌有效。同时对唑类和两性霉素 B耐药的菌 株也有抑菌活性。米卡芬净表现出很好的耐受性，常 见不 良反应有高胆红素血症、恶心、腹泻、白细胞减少 和嗜酸粒细胞增 多等 ，静脉给药者可有注射部位 局部静脉炎和血栓性静脉炎H 引。不良反应的类型和 发生率在成人和儿童基本相似。其他如皮疹、瘙痒、面部肿胀和血管舒张，过敏和溶血亦有报道。该药对 肾功能无明显影响。目前临床上也没有明显的不良 反应和毒副作用的报道，与其他药物几乎无相互作 用，对儿童也可使用 引，因此临床应用前景良好。米 卡芬净的缺点是对新 型隐球菌、丝孢酵母、阿氏丝孢 酵 母和镰刀菌无抗菌活性，口服生物利用度低而其价 格昂贵。网、多氧菌素和尼可霉素 新疆医学 2 0 1 0年第 4 O卷 几丁质合成酶催化 NG l c N A C的聚合，在真菌 的细胞分裂和成熟中起了重要作用。多氧菌素 D和 尼可霉素 z和 x是两类儿丁质合成酶抑制剂。其中 尼可霉素 Z和 X研究较多。尼可霉素 Z和 X的结构 与几丁质合成酶的底物 U D PN一乙酰葡糖胺类似，因可竞争性地抑制几丁质合成酶。由于哺乳动物细 胞内不含几丁质合成酶，因而该类药物可选择性地作 用于真菌，降低毒副作用。尼可霉素 z和 x对 富含 几丁质合成酶的真菌活性较高，但同时说明它们的抗 菌谱相对较窄。经研究证实尼可霉素与氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)联合应用 会大大提 高疗效。尼 可霉素对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性 还有待于进一步提高。作用于甘露聚糖和甘露聚糖 一 蛋白质复合物的 药物包括普那米星和 b e n a m o m i c i n 类似物，其作用机 制通过 C a 2+选择性地与真菌细胞壁上 的甘露 聚糖 和甘露聚糖复合物桥连使甘露聚糖 的空间结构发生 改变，从而引起细胞壁破裂。导致细胞死亡。普那米 星类抗真菌药物具有广谱的体内、体外活性，并对氮 唑类和耐受 5 一氟胞嘧啶的菌株有活性。此外 b e n-a m o m i c i n 及类似物目前用于治疗受机会性真菌感染 的艾滋病患者。随着对甘露聚糖 和甘露聚糖蛋 白 质复合物三维结构的深入了解，将有助于设计出高活 性的新结构类型化合物。五、其它类 这类药物包括抑制真菌蛋白质生物合成的药物、抑制真菌鞘类磷脂，仁物合成的药物和电子转移抑制 剂。抑制真菌蛋 白质生物合成的药物根据作用机制 又分为真菌延长因子抑制剂和 N 一 肉豆蔻 酰基转移 酶抑制剂。延长因子是真菌和哺乳动物细胞中蛋白 质的生物合成所 必需 的。延长 因子有 3种：E F l 和 E F 2为真菌和哺乳 动物所共有，E F 3为真菌特有，并 且真菌和哺乳动物细胞中的 E F 1和 E F 2结构差异较 大。因此 E F是抗真菌药 物设计 中的重要靶点。粪 壳菌素及其衍生物是选择性 的 E F 2抑制剂，它作用 于蛋白质的翻译过程。该类化合物对念珠菌和新型 凉球菌效果较好，但抗菌谱相对较窄。在白色念珠 菌、新型隐球菌和其他一些真菌中，N一肉豆蔻酰基 转移酶抑制剂可抑制某些真菌蛋白质的生物合成。可根据真菌 N 一肉豆蔻酰基转移酶三维结构的活性 位点，设计出与真菌专一性结合的抗真菌药物。鞘类磷脂是真菌细胞质膜 的必需成分。根据真 菌鞘类磷脂的生物过程，真菌特有的肌醇磷酰鞘氨醇 合成酶可作为新的作用靶点。对肌醇磷酰鞘氨醇合 成酶抑制剂的进一步研究应致力于发现具有 口服活 新疆医学 2 0 1 0年第 4 O卷 性、半衰期长、低毒、广谱、具有一定体内和体外活性 的新化合物。抗霉素 A是一类具有广谱抗真菌活性的化合 物。这类电子转移抑制剂都具对线粒体呼吸链的电 子转移有抑制作用，从而干扰线粒体的有氧呼吸，引 起真菌细胞 死 亡 j。但 其具 体 的作 用机 制 尚不 明 确。随着该类化合物作用机制的深入研究，线粒体呼 吸链有可能成为抗真菌药物作用的新靶点。六、结束语 今后抗深部真菌药物的研究应向着高效、广谱、低毒的方向发展。临床应当从病原菌的种类、药物的 特性、患者的原发病状 况等诸方 面综合考虑，正确选 择合理使用抗真菌药物。同时进行药物的安全性评 价，极大程度的降低不良反应的发生率。另外条件致 病性真菌感染往往是在机体免疫力低下的基础上发 生，单纯使用抗真菌药有时难以奏效，临床治疗还需 重视改善机体免疫状态和联合用药。参考文献 1 王汝龙 三唑类抗深部真菌药 的临床药学进展 临 床药学治疗杂志，2 0 0 7，5(1)1 7 2 张晓雷，朱明博，吴之琳，王玉祥，董小青 两性霉素 B脂质体对于白色念珠菌感染小鼠模型的治疗观 察 武警医学院学报 第 1 6 卷第 2 期 2 0 0 7 年 3 月 1 1 9 3 陈大斌，凌宝东 棘白霉素类抗真菌药卡泊芬净 川 北医学院学报，2 0 0 6，2 1(1)：7 4 7 6 4 蒋东，马虹 真菌感染的现状和抗真菌药物的研究 进展，海峡药学，2 0 0 8 年第 2 O 卷第 9 期 1 0 5 1 0 7 5 窦红涛，徐英春，杨启文 两性霉素 B和伏立康唑 对临床真菌的体外抗菌活性分析 中国真菌学杂 志 2 0 0 7年 5 月第 2卷第 3期，1 3 71 3 9 6 F a l a g a s ME，Va r d a k a s K Z，Mi c h a l o p o u l o s A I n me t a -a n a l y s i z i t r a c o n a z o l e i s s u p e r i o r t o fi u c o n a z o l e f o r 1 3 7 p r o p h y l a x i s o f s y s t e mi c f u n g a l i n f e c d o n i n t h e t r e a t me n t o f h a e ma t o l o g i c a l ma l i g n a n c i e s：r e s p o n s e t o P r e n ti c e e t a 1 B r J Ha e ma t o 1 2 0 0 6；1 3 2：6 5 86 5 9 7 S BGi r o i s F Cha p u i s EDe c u Ui e r BGPRe v o l A d v e r s e e ff e c t s o f a n t i f h n g a l the r a p i e s i n i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s：r e v i e w a n d me t aa n a l y s i s E u r J C l i n Mi c r o b i o l I n f E c t，D i s(2 0 0 6)2 5：1 3 81 4 9 8 曲生明，李福秋，杨鑫 伊曲康唑药物安全性实验研 究 吉林医学 2 0 0 7年 5月第 2 8卷第 5期 5 8 4 5 8 6 9 Ve r o u x M，c o r o a n D，ma c a r o n e M Ca s po f un g i n i nk i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s w i t l l r e f r a c t o r y i n v a s i v e c a n d i d i a s i s N e p h rol D i a l T r a n s p l a n t，2 0 0 7，2 2(5)：1 4 8 7 1 48 8 1 0 卜 一珊，徐彦贵，高仲阳 卡泊芬净在移植患者中 应用的安全性评价 中国药学杂志 2 0 0 9年 2月 第 4 4 卷第 4 期 2 9 2 2 9 5 1 1 袁瑾懿 棘白菌素类的新品种米卡芬净 中国与化 疗杂志，2 0 0 7(2)1 2 T a w a n d a Gu mb o，J o h n Hi e me n z，L e i Ma P o p u l a ti o n p h a r ma e o k i n e t i c s o f mi e a f u n g i n i n a d u l t p a t i e l 1 魄。Di a g n o s ti c Mi c rob i o l o g y an d I n f e c ti o u s Di s e a s e 2 0 0 8 6 O：3 2 93 3 1 1 3 夏路风，李扬，傅得兴 棘白菌素类抗真菌药米卡 芬净 的药 理 与 临床评 价 中 国新 药杂 志，2 0 0 7，(0 5)1 4 Wa!i d Ab u h a mmo u r a n d E y a s s u Ha b t e-一 Ga b e t 1 Ne we r An t i f u n g a l Ag e n ts I n d i a n J o u r n a l o f P e d i a t ti c s，Vo l u me 71一Ma r c h，2 0 0 4 2 5 52 5 8 1 5 Ue k i M，Kus u mo t 9 A，Ha n a fi M，e t a 1 UK 一3A，n o v e l a n t ff u n g a l a n t i b i o t i c f romS x e p t o my c e s s p 5 1 7 0 2：f e r me n t a t i o n，i s o l a ti o n，s t r u c t u r a l e l u c i d,5 a n d b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s。J A n t i b i o t(T o k y o 2 0 0 7 7，5 0(7)：5 5 1 5 5 5 浅议护生实习质量提高途径 江苏省南通大学附属第三人民医院(2 2 6 0 0 1)张晓坤 临床实习是护生理论与实践结合的重要途径，是 护生向护理专业角色转变的开始。同时，也是护理教 学中的一个重要 内容和关键环节。新形势下如何提 高护生临床实习的质量，是护理教学工作者一直在探 讨的课题。结合多年来从事临床护理工作的体会，笔 者认为，提高护生实习质量，端正专业态度是前提 提