决奈达隆疗效与安全性.pdf

From ATHENA to PALLAS 决奈达隆临床疗效与安全性思考 杨新春 周旭 首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心 AF的治疗目的 房颤目前处理的多种作用房颤目前处理的多种作用 Reduction in mortality Reduction in morbidity/CV hospitalizations Reduction of AF burden Prevention of thrombo-embolism Short-term:Symptom-driven Long-term:CV outcomes-driven 1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状治疗的目的是为了减少房颤相关症状 2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的程度的 3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除发，而不是使其彻底消除 4.若单一药物治疗失败若单一药物治疗失败,用另一种药物则可用另一种药物则可能会达到治疗目的能会达到治疗目的 5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见作用非常常见 6.选用抗心律失常药物应首先考虑其安全选用抗心律失常药物应首先考虑其安全性，其次是疗效性，其次是疗效 2010ESC2010ESC指南重要更新指南重要更新 抗心律失常药物选择的原则 决奈达隆与胺碘酮的结构 Kathofer et al.Cardiovasc Drug Rev.2005;23(3):217-30.决奈达隆决奈达隆 CH3SO2HN O(CH2)3N O O(CH2)3CH3(CH2)3CH3 胺碘酮胺碘酮 O(CH2)2N O O CH2CH3 CH2CH3(CH2)3CH3(CH2)3CH3 I I 不含碘不含碘:减少甲状腺毒性减少甲状腺毒性 不含碘不含碘:减少甲状腺毒性减少甲状腺毒性 甲基磺胺基团甲基磺胺基团:降低组织内聚积降低组织内聚积 减少肺毒性、眼毒性减少肺毒性、眼毒性 减少神经病变减少神经病变(半衰期由半衰期由54天天 降至降至20小时小时)甲基磺胺基团甲基磺胺基团:降低组织内聚积降低组织内聚积 减少肺毒性、眼毒性减少肺毒性、眼毒性 减少神经病变减少神经病变(半衰期由半衰期由54天天 降至降至20小时小时)Dronedarone 是一个多通道阻滞剂 Dronedarone 具有抑制四种离子通道的电生理作用具有抑制四种离子通道的电生理作用(Vaughan Williams 分分类类)外向性离子流（外向性离子流（Outward currents）Ikr:快速延迟整流钾电流阻滞快速延迟整流钾电流阻滞(III)Iks:缓慢延迟整流钾电流阻滞缓慢延迟整流钾电流阻滞(III)Ito:瞬间外向钾电流阻滞瞬间外向钾电流阻滞(III)Ik(Ach):乙酰胆碱敏感性钾电流阻滞乙酰胆碱敏感性钾电流阻滞(III)内向性离子流（内向性离子流（Inward currents）快速钠电流阻滞快速钠电流阻滞(I)钙通道拮抗作用钙通道拮抗作用(IV)交感神经阻断交感神经阻断(II)J Cardiovasc Pharmacol.2003;41(2):191-202.Expert Opin Investig Drugs 2004;13:415-426.决奈达隆 临床评价试验 节节律控制和室率控制律控制和室率控制 N 患者人群患者人群 目的目的 DAFNE 270 AF 房颤转复，维持窦律的疗效和安全性 EURIDIS 612 AF/AFL AF/AFL维持窦律 ADONIS 625 AF/AFL AF/AFL维持窦律 ERATO 174 Permanent AF 室率控制 DIONYSOS 504 AF 转复和房颤复发，与胺碘酮比较 特殊人群：特殊人群：严严重心衰重心衰 ANDROMEDA 627 Recent severe episode CHF 不稳定严重心衰患者因心衰住院和死亡 终终点点试验试验 ATHENA 4628 AF/AFL 高危房颤患者因心血管原因住院和死亡 EURIDIS和ADONIS主要疗效终点 首次房颤/房扑复发 决奈达隆 400 mg bid 安慰剂 首次房颤首次房颤/房扑的复发减少房扑的复发减少 Log-rank test results:p=0.0017 0 60 120 180 240 300 360 0 60 Cumulative Incidence 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time(days)Cumulative Incidence 0 60 120 180 240 300 360 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 Time(days)Log-rank test results:p=0.0138 EURIDIS ADONIS HR=0.80 p=0.16 95%CI=0.59;1.09 决奈达隆显著延缓了房颤/房扑的首次复发 Singh BN,et al.N Engl J Med.2007;357:987-99.中位天数 n=208 n=417 n=201 n=411 ADONIS EURIDIS n=409 n=828 Combined 41 59 53 158 96 116 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 x 2.67 x 2.34 x 2.19 p=0.002 p=0.01 p0.001 安慰剂标准治疗*决奈达隆 400mg bid标准治疗*阵发性阵发性/持续性房颤患者持续性房颤患者*标准治疗包括室率控制药物（阻滞剂、钙拮抗剂、地高辛），抗凝治疗（华法林、长期抗血小板治疗），上游治疗（ACEI、他汀类）DIONYSOS：疗效 0 13 61 126 146 255 0 12 40 84 99 249 12个月时，决奈达隆组75的患者达到主要终点，而胺碘酮组为59。与胺碘酮头对头的比较中，在与胺碘酮头对头的比较中，在房颤复发和提前停药的联合终房颤复发和提前停药的联合终点，决奈达隆并不优于胺碘酮点，决奈达隆并不优于胺碘酮 但是由于无法耐受而导致的提前停药，决奈达隆组少于胺碘酮组(10.4 vs.13.3%)。DIONYSOS：安全性 HR(95%CI)=0.802(0.602;1.068)p=0.1291 决奈达隆决奈达隆 249 157 127 63 12 0 胺碘酮胺碘酮 255 168 152 76 17 0 Patients at risk 决奈达隆 胺碘酮 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12 15 Cumulative incidence Months Patients at risk 主要安全性终点主要安全性终点 20%reduction 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0 3 6 9 12 15 Cumulative incidence Months HR(95%CI)=0.61(0.444;0.84)p=0.0021 Patients at risk 决奈达隆决奈达隆 249 179 148 73 14 0 胺碘酮胺碘酮 255 175 160 82 19 0 主要安全性终点（器官毒性）主要安全性终点（器官毒性）39%reduction 与胺碘酮组相比，决奈达隆组的主要安全性终点降低了20，但无显著性差异(p=0.1291)。排除胃肠道副反应，决奈达隆组比胺碘酮组显著降低了安全性终点39(p=0.0021)。Le Heuzey JY et al.J Cardiovasc Electrophysiol.2010 Apr ANDROMEDA：全因死亡 在不稳定的慢性心衰患者中，在不稳定的慢性心衰患者中，决奈达隆增加全因死亡的风险决奈达隆增加全因死亡的风险 Cumulative incidence(%)安慰剂安慰剂 317 256 181 103 50 18 6 1 决奈达隆决奈达隆 310 257 174 104 59 22 5 1 0 30 60 90 120 150 180 210 0.0 0.1 0.2 0.3 0.6 0.8 0.4 0.5 0.7 安慰剂 决奈达隆 Time(days)Patients at risk:安慰剂安慰剂 n=317 决奈达隆决奈达隆 800mg n=310 死亡的患者数死亡的患者数 12 25 HR 2.13 95%CI 1.07;4.25 p 值值 0.03 Kber L,et al.N Engl J Med.2008;358:2678-87.ANDROMEDA 研究的提示 ANDROMEDA的结果提示在不稳定的慢性心衰（近期失代偿）患者中，决奈达隆存在潜在的安全问题。因为该原因，ATHENA研究排除了不稳定的心衰患者，但保留了NYHA II-III级，且LVEF低于下限的稳定性心衰患者。ATHENA N Engl J Med 2009;360:668-78 决奈达隆(Dronedarone)：苯并呋喃的衍生物，化学结构与胺碘酮相似，没有碘取代基，没有胺碘酮常见的副作用。ATHENA试验目的：房颤高危患者，预防心血管疾病住院或任何原因导致死亡，比较评估决奈达隆400 mg/bid 的有效性。入选 37个国家551个研究中心4628例，平均随访时间21个月。ATHENA 试验 房颤抗心律失常药物治疗 Dronedarone vs.Placebo ATHENA试验设计 阵发或持续房颤的患者，符合下列条件：阵发或持续房颤的患者，符合下列条件：年龄年龄 75 岁，合并或不合并其他心血管危险因素岁，合并或不合并其他心血管危险因素 年龄年龄 70 岁合并至少岁合并至少1项危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或项危险因素（高血压、糖尿病、既往卒中或TIA、LA 50 mm;LVEF 0.40)决奈达隆 安慰剂 400 mg BID 最少随最少随访访 12个月个月 R 主要终点：到第一次心血管住院或所有原因死亡的时间主要终点：到第一次心血管住院或所有原因死亡的时间 ATHENA 试验主要发现 决奈达隆组：心血管疾病住院或死亡的发生率（主要终点事件）相对危险降低25，全因死亡率降低16，心血管死亡率降低29，心律失常致死减少45，不良事件（安全性）与安慰剂组无差别。在中危、高危卒中的房颤患者中，卒中风险降低34。以往AFFIRM的系列研究中没有任何抗心律失常药物能够减少因房颤导致的住院率，本研究中决奈达隆降低因心血管病住院，主要是因房颤的住院，住院天数降低35。虽然部分患者应用决奈达隆并没有成功转复房颤，但是仍然明显改善了预后。ATHENA 试验 Dronedarone vs.Placebo 中风(Secondary Analysis)事件 安慰剂(%/年)Dronedarone (%/年)HR(95%CI)p 中风 1.79 1.19 0.66 0.027 中风 或 TIA 2.05 1.37 0.67 0.020 致命性中风 0.54 0.36 0.67 0.247 Hohnloser SH,et al.N Engl J Med 2009;360:668-78.ATHENA 心功能II-III级,LVEF 0.40的患者中决奈达隆的疗效 非预期的心血管事件住院或死亡非预期的心血管事件住院或死亡 基线期 NYHA II/III 且 LVEF 0.40 0 25 50 75 100 Months HR=0.78(0.52-1.15)0 6 12 18 24 30 Cummulative Incidence(%)安慰剂安慰剂 114 80 67 48 15 0 决奈达隆决奈达隆 95 78 64 39 14 0 安慰剂标准治疗安慰剂标准治疗 决奈达隆标准治疗决奈达隆标准治疗 全体人全体人群群 n HR 95%CI p 4626 0.76 0.69;0.84 基线期基线期 NYHA II/III 且且 LVEF 0.40 是 209 0.78 0.52;1.16 否 4335 0.76 0.69;0.84 0.91 优于决奈达隆优于决奈达隆 优于安慰剂优于安慰剂 0.1 1.0 10.0 非预期的心血管事件住院或死亡非预期的心血管事件住院或死亡 在基线期心功能NYHA II-III级，且LVEF 0.40的患者中，决奈达隆的疗效与全体人群一致 2009年，决奈达隆于美国获准上市，适应证描述为：年，决奈达隆于美国获准上市，适应证描述为：“决奈达隆用于如下患者以降低其心血管事件住院的风险：“决奈达隆用于如下患者以降低其心血管事件住院的风险：阵发性或持续性房颤阵发性或持续性房颤/心房扑动患者，近期出现过房颤心房扑动患者，近期出现过房颤/房扑发作且合房扑发作且合并有心血管危险因素（例如：年龄大于并有心血管危险因素（例如：年龄大于70岁，高血压、糖尿病、既往岁，高血压、糖尿病、既往脑血管意外史、左心房直径大于等于脑血管意外史、左心房直径大于等于50毫米或者左室射血分数小于毫米或者左室射血分数小于40%），无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律”），无论当前为窦性心律或即将实施心脏复律”在禁忌证中明确说明，在禁忌证中明确说明，不能用于不能用于NYHA IV级心力衰竭级心力衰竭或者或者近期有失代近期有失代偿发作的有症状偿发作的有症状的心力衰竭。的心力衰竭。依据基础心脏病选择房颤维持窦律 抗心律失常药物治疗策略 ESC AF Guidelines EHJ 2010 是否合并器质性心脏病的房颤维持窦律策略消融与AAD ESC AF Guidelines EHJ 2010 决奈达隆获得2010 ESC房颤指南的全面推荐 成为房颤治疗的一线药物 2011 ACCF/AHA/HRS 房颤维持窦律指南 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation Multaq上市后肝功能损害报告 上市后至上市后至20092009年年7 7月，出现了数例肝功能损害的报告，其中月，出现了数例肝功能损害的报告，其中2 2例因肝衰导例因肝衰导致肝脏移植致肝脏移植 2 2例肝脏移植均为女性，例肝脏移植均为女性，7070岁，用药前肝功能正常。发生在用决奈达隆后岁，用药前肝功能正常。发生在用决奈达隆后4.54.5和和6 6个月。个月。2 2例均同时服用其他药物包括他汀例均同时服用其他药物包括他汀 这些患者的肝功能损害与决奈达隆的关系尚未正式确立这些患者的肝功能损害与决奈达隆的关系尚未正式确立 管理当局的反应：管理当局的反应：美国：美国：20112011年年1 1月月1414日发布信件，日发布信件，“应定期检查肝酶，尤其在开始治“应定期检查肝酶，尤其在开始治疗后疗后6 6个月内”，还要求将决奈达隆潜在肝脏损伤的信息添加入说明个月内”，还要求将决奈达隆潜在肝脏损伤的信息添加入说明书的“警告与注意事项”和“不良反应”章节。书的“警告与注意事项”和“不良反应”章节。欧洲：欧洲：20112011年年1 1月月2121日发布信件，日发布信件，建议在开始决奈达隆治疗前，应进建议在开始决奈达隆治疗前，应进行肝功能检测，且在开始治疗行肝功能检测，且在开始治疗6 6、9 9、1212个月时，应重复肝功能检测，个月时，应重复肝功能检测，之后定期随访。之后定期随访。PALLAS试验 在在AHENA试验的事后分析中，曾见到在变为永久试验的事后分析中，曾见到在变为永久房颤的患者中决奈达隆似也可改善预后房颤的患者中决奈达隆似也可改善预后 PALLAS研究拟探索决奈达隆对永久性房颤患者研究拟探索决奈达隆对永久性房颤患者预后的影响预后的影响 PALLAS患者入选/排除标准 PALLAS 2项主要联合终点 中风、心肌梗死、周围血管栓塞、心血管死亡 非预期的心血管住院或死亡 计划2年内入选10800例患者，随访至少1年 在入选达3236例时，试验由于安全性原因终止 入选患者 随机 决奈达隆400mg Bid n=5400 安慰剂 N=5400 PALLAS N Engl J Med 2011;365:2268-76 中风、心肌梗死、周围血管栓塞、心血管死亡风险 决奈达隆43,安慰剂19，(HR,2.29;95%CI,1.34 to 3.94;P=0.002)N Engl J Med 2011;365:2268-76.非预期的心血管住院或死亡风险 决奈达隆21,安慰剂10，(HR,2.11;95%CI,1.00 to 4.49;P=0.046)N Engl J Med 2011;365:2268-76.PALLAS 结果 N Engl J Med 2011;365:2268-76.PALLAS的讨论 研究开始1个月后，决奈达隆组患者HR减慢8bpm,收缩压下降3.5mmHg。由于变化较小，其生理效应不足以影响心衰或其他事件的风险。ANDROMEDA试验入选627 例合并心衰或严重左室功能不全的患者，决奈达隆组死亡率增加，其原因很大程度上归结于决奈达隆的负性肌力作用。心血管死亡的增加很大程度上归因于心律失常死亡的增加。决奈达隆是一种心脏多通道阻滞剂，而其他的心脏多通道阻滞剂显示出增加心律失常死亡的可能。N Engl J Med 2011;365:2268-76.PALLAS的讨论 决奈达隆和VKA相互作用较小，本研究中，决奈达隆组TTR明显降低。但这仍不足以解释中风的明显增加。决奈达隆通过P-糖蛋白反应增加血清地高辛水平，地高辛中毒可引起致死性室性心律失常和传导阻滞。本研究中，将近1/3的患者服用地高辛，决奈达隆增加其血清地高辛水平33%(0.9-1.2 ng/ml)，事后分析发现，血清地高辛水平超过1.2 ng/ml 可明显增加非心衰所致的心血管死亡。因此，决奈达隆诱发的地高辛中毒可能在增加心血管死亡中据有一席之地。N Engl J Med 2011;365:2268-76.PALLAS的结论 总之，决奈达隆增加合并心血管事件风险的永久性房颤患者中风、心衰、心血管死亡的风险。PALLAS试验中患者高龄，多有心衰、冠心病、或中风史。PALLAS试验表明奈达隆对此类患者有害。N Engl J Med 2011;365:2268-76.PALLAS提出的问题 PALLAS的不利结果对决奈达隆适应证的影响？在应用决奈达隆过程中，要严密监测患者，使其保持在所批准的适应症之内 医生在选择或继续使用决奈达隆时，一定要保证患者在ATHENA的适应范围之内 FDA的反应 FDA基于PALLAS试验的结果，在12月19日发布的声明中指出，已经完成了对2009年7月获准的抗心律失常药物决奈达隆(Multaq，赛诺菲-安万特)的安全性审查。FDA还对支持决奈达隆获准的ATHENA研究数据再次进行了分析，发现使用决奈达隆的非持续性房颤患者的心血管死亡、卒中、心衰风险均不高于安慰剂组，而且住院风险降低。FDA认为Multaq对非持续性房颤患者有益，建议医务人员依据修订后的Multaq药物说明书上的推荐意见开具该药处方。该药获准的适应证为“用于有非持续性房颤病史的窦性心律患者，以降低其因房颤住院的风险”。ESC Atrial Fibrillation Guidelines Dronedarone and the PALLAS Trial Results 欧洲指南强烈建议避免给任何心功能NYHA III 或 IV级或不稳定的（4周内失代偿）心力衰竭的患者应用决奈达隆 ESC将在PALLAS结果发表后及时发布针对性更新，监管机构也将修订决奈达隆标签。欧洲药品局(EMA):限制决奈达隆应用的建议 2011年9月发布 建议中仍然肯定了该药在阵发和持续房颤患者中的效益，但鉴于潜在的肝，肺和心脏副作用，提出应在考虑选择其他药物之后使用决奈达隆 通知还提出了几点意见：决奈达隆不应用于目前存在房颤的患者；该药必须在有经验的专家监测下使用；如果房颤复发，应该考虑停用；不能用于以往胺碘酮治疗出现肝和肺损害的患者；要定期检查肝功能和肺功能，在治疗的前几周一定要密切监测肝功能 EMA表示，决奈达隆不能用于永久性房颤、心力衰竭或左室收缩功能不全的患者，也不能用于接受胺碘酮(另1种抗心律失常药)治疗后出现肝脏或肺损害的患者。在仍存在房颤的情况下，不适合应用决奈达隆，如果房颤复发，临床医生应考虑停药。决奈达隆应仅用于阵发性或持续性房颤患者在成功复律后维持窦性心律。服用决奈达隆的患者应注意监测肺和肝功能以及心律，在治疗的最初几周内应特别注意监测肝脏功能。决奈达隆新说明书 决奈达隆的处方信息已做了相应修订，以反映安全性审查的结果。新说明书建议，不要对不要对“不会或不能转为正常窦性心律”的房颤患者开具决奈达隆处方，原因是“对这类患者使用决奈达隆会使心血管死亡、卒中和心衰风险翻倍”。新说明书还建议，对使用该药的患者至少每3个月进行1次心电图检查以监测心律。如果患者正在发生房颤，应停用该药，或者在符合临床指征的情况下进行心脏复律。新说明书中还增加了一项建议：使用决奈达隆的患者应坚持合理使用抗栓药物。总 结 决奈达隆是一个房颤节律控制有效的药物 其疗效略弱于胺碘酮 安全性尚需进一步确定 在所谓ATHENA样人群中决奈达隆可以减少患者因心血管原因住院 但该药不能用于严重心功能不全的患者，也不能用于永久性房颤患者 在用药过程中需要严密监测副作用的发生 谢谢！