注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子.pdf

!癌症!#$%&%()*$+,(-.+$/%*#0112#03$4%&4536311!临床研究!中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院7肿瘤研究所内科北京811108!#$%&(&)*+,-.$/0(.)/)1234(.%5)6#-&4/734(.%8(6&-&9&3:-(6;.4,2)*?-(1 A(-)(,-.4/3)/1B-C-(1DEEEFD?G HI 3:-(4通讯作者!石远凯.(*%&9($:%$/%;(#?)+$A+#B%,#C26816CDDCC025C268162DD1312CE+F#C268162DD1312CGH+#,#&IJK9)L%HM/#/+H&N+/N/$&I)+$J+#KI+(N/(HN/$收稿日期!0113150D修回日期!0112188O注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子!期临床耐受性试验石远凯刘鹏杨晟韩晓红何小慧艾斌秦燕李博黄鼎智张长弓孙燕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a&*&MJ.DG.J.CG D.E&C.M C6-P;(D3;(!I S.D.A%G%E6G.E.C&E K&*6D&DC3D&E/*&%ZUZ_$!H&C*/%.%ZZ_$!M*bb*.GG%YZ_$!&M*Q.C*6(G*C.K&*%ZZ_$O TEE&MJ.DG.J.CG S.D.A*EM C6 A6M.D&C.!&M A6GC 6H C3.A S.D.D.J.DG*BE.S*C36%C CD.&CA.CO-P;(D3;(!I.3&.M T1*&M6G.(M.K.M.C A&.DC6 G6A.LC.C!&M-P;(D3;(!I&C _!/6D 3*/3.D M6G.G KD.J.C.M3.A6C3.D&KF(*M%.M.%CD6K.*&S*C3 G%GC&*.M.HH.C&!I*G S.EEC6E.D&C.M!S*C3 6 G.D*6%G&MJ.DG.J.C*C3*G CD*&EO R3.D.6AA.M.M M6G.6H-P;(D3;(!I H6D K3&G.CD*&E*G Z!/B.&%G.6H*CG&M.N%&C.HH*&F&M E.GG&MJ.DG.J.CG C3&C36G.6H Y!/OGKLA6D?!1.6KE&GA&-./FE&C*6&;D&%E6FC.6E6F(GC*A%E&C*/H&C6D&E*&E CD*&E!K3&G.#&D%/C6E.D&.$摘要%背景与目的!重组人粒细胞集落刺激因子%*P.E$是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物!但半衰期短!需每日给药 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子QGP*P.E$是将聚乙二醇与*P.E结合而成的长效制剂!与常规*P.E相比!能减少给药次数!避免患者反复接受注射的痛苦本研究旨在评价QGP*P.E用于国人的安全性和耐受性!初步观察化疗后QGP*P.E升高外周血中性粒细胞和.RO4S细胞的效果 方法!本研究为开放性试验!经病理组织学或细胞学确诊的初治非小细胞肺癌和乳腺癌患者进入本研究!受试者接受两个周期相同方案的化疗!第一周期为对照周期!第二周期在化疗!#C MY K石远凯!等!注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子!期临床耐受性试验重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子!#$%&()*)+,-&*).*)-/%$0+1$%/%)023+(&-/*+().4*$+%,52678#是防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物 已经被广泛的应用于常规化放疗$剂量密集性化疗$外周血干细胞动员和造血干细胞移植后的造血功能重建%9&尽管如此作为一种蛋白质类药物,52678的半衰期短需要每日给药(聚乙二醇!:%/01+,0/1)1./0$%/;?-的;5分子与,52678的端定点交联研制成功了注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激 因 子!:1.0/*+1A 1$%&()*)+,-&*).*)-/%$0+1$%/%)023+(&-/*+().4*$+%;52,52678)(这是我国自主研发的一类新药 临床前研究表明;52,52678的耐受性良好单次给药后升高中性粒细胞绝对值!*3%/-+1)1-+%:,(/$%-)+B6)的效果比多次给予常规,52678更强维持的时间更长!山东格兰百克生物制药有限公司未发表的临床前报批资料)(美 国B&.1)公 司 已 有 类 似 的 产 品 上 市!:1.4(/.*3+(&商品名1-/*3+*)临床研究的结果表明该药的耐受性良好一个化疗周期只需一次给药可以减少反复注射的不便提高了治疗的依从性但;=7DEF)中国医学科学院肿瘤医院于=GH年I月至=E年E月对山东格兰百克生物制药有限公司研发的;52,52678进行了!期临床研究 旨在通过剂量递增试验考察;52,52678的人体安全性和耐受性 特别是剂量限制性毒性+A%31/(&(+1A+%J($(+0CDK)和人体最大耐受剂量!&*J(&-&+%J($(+0 A%31LKC),进行;52,52678人 体 药 代 动 力 学 研 究,初 步 观 察;分,年龄NQRFG岁,预计生存期S个月以上,骨髓造血功能和外周血常规正常,无出血倾向,无明显心功能障碍,肝功能指标均在正常值的TOU倍以内,肾功能指标均在正常范围,自愿受试签署知情同意书(9O9OT排除标准既往有全身化疗或放疗史,目前有难以控制的感染,肿瘤已有骨髓转移,无自知力影响病情表述的脑转移,合并其它恶性肿瘤,怀孕期或哺乳期女性,同时采用其它试用药物或正在接受其它临床试验,对,52678或其它生物制品过敏,有吸毒等不良药瘾或长期嗜酒(!#试验设计本研究为单中心-开放性剂量递增试验受试患者接受T个周期相同方案的化疗其中第一周期化疗时不用;52,52678或其它升白细胞药物但当B6VGOUW9GXYD或B6V9OGW9GXYD同时伴有发热时每日一次皮下注射,52678!山东格兰百克生物制药有限公司生产)9UG#.至连续=次检查外周血白细胞数!Z,(+1/%A$1/$%-)+6)!9GW9GXYD或B6!UOGW9GXYD时停止给药(第二周期于化疗药物给药结束后EQ,皮下注射;52,52678一次用药剂量随剂量组不同而不同(若受试者在第二周期化疗的第9E天后出现B6VGOUW9GXYD或B6V9OGW9GXYD同时伴有发热时则每天加用,52678 9UG#.直到连续二次检查外周血常药物给药结束后EQ,给予;52,52678(;52,52678的初始剂量为HG#.Y?.递增剂量依次为IG#.Y?.$9GG#.Y?.和=GG#.Y?.每一剂量组E例受试患者(结果!入组9I例患者均可评价疗效和安全性(与;52,52678相关的不良反应主要有骨关节或肌肉疼痛!9HY9I)$疲乏!9GY9I)$头晕!=Y9I)9例受试患者出现注射部位轻度疼痛 自行缓解(与对照周期相比使用;52,52678后中性粒细胞绝对值!B6)最低值的出现时间前移B6最低值提高(B6的变化呈现一定程度的量效关系IG$9GG和=GG#.Y?.剂量组均能较好地防治化疗后的中性粒细胞减少症 且维持时间较长 并能够增高外周血6CHEM细胞的数量(未出现;52,52678的剂量限制性毒性也未达到最大耐受剂量(结论!;52,52678显示了良好的耐受性未出现严重不良事件(由于9GG#.Y?.剂量组的不良反应轻于=GG#.Y?.剂量组疗效已能满足临床需要因此推荐期临床试验的剂量为9GG#.Y?.(关键词!肿瘤,聚乙二醇化,粒细胞集落刺激因子,临床试验!期,药物耐受性中图分类号!FHGOU文献标识码!B文章编号!9GGGEIF_!=GGI)GEGEXUGI!#C MY K规!#!$%&%$%()*或+,#!-&%$%()*!除以上情况外 在两个化疗周期的过程中 不应用./01#23也不应用放疗和)或影响血象的其他治疗!4501./01#23的初始剂量为6%!7)87递增剂量依次为9%!7)87#$%!7)87和:%!7)87!从初始剂量组开始一次皮下注射给药按顺序爬坡至最高剂量组每一剂量组;例受试患者!同一受试患者不进行重复试验!若同一剂量组的患者均未出现与4501./01)#度非血液学毒性则可升至下一剂量组如果在某一剂量组中出现$例与4501./01)$度非血液学毒性则同一剂量组再作6例如不再出现!=%)$度非血液学毒性可升至下一剂量组如再出现!=)$度非血液学毒性 应停止剂量爬坡并终止试验!所有受试者均采用同一个方案化疗!化疗方案为$卡铂+?-9 化疗周期第一天静脉输注6%ABC%紫杉醇$-%A7)A:化疗周期第一天静脉输注6/:$天为一周期 两个化疗周期的药物用量相同!其中紫杉醇规格为每支6%A7 由北京协和药厂生产批号$%6%6%-%卡铂规格为每支$%A7由山东德州德药制药有限公司生产批号$%6%;%$!#研究药物4501./01(抗癌药物常见不良反应分级标准)分为%$度!=标准中没有的不良反应如感冒样症状#骨)肌肉)关节痛#注射部位局部疼痛和注射局部红肿参照主诉分级法判定!研究中评价化疗周期中+,与%)$度毒性未达到HIE我们决定在第;剂量组&:%!7)87终止试验!&安全性评价应用4501./0123的化疗周期出现的不良事件详见表:!$9例受试患者中有$6例&G$&6J出现骨关节或肌肉疼痛中位持续时间;&6G天但6%!7)87#9%!7)87和$%!7)87剂量组均为度 而第:%!7)87剂量组有6例为(度疼痛!$:例受试患者的疼痛可自行缓解不需特殊处理:%!7)87剂量组有$例受试患者的)度骨关节疼痛应用氨酚待因后达到满意控制!$%例&9:&-J受试患者出现轻#中度疲乏%:例&$:&-J受试患者出现轻度头晕发生率与第一周期化疗时相仿!但9%!7)87剂量组有$例受试患者疲乏较第一周期化疗时明显加重 且发生时间与4501./0123的表!各剂量组病例一般资料#$%&!%()(*#%+#,#-.,/&0#,(&),1()+(.&2&),+-1&32-4015KL/7.MNO LMCPKBCQ;OKPBRCPQ&4501./0123OR7SDKPRT.RLMAUBCKCP/NAKC 7.KCNDMLSPR LMDMCS1QPBANDKPBC7 VKLPM.%+,#KUQMDNPR CRNP.MO/BDLMNCP&WPRA2RXHKDR3RAKDR+7R&SRK.QHRTBKCYKC7REBQRKQR*NC7 LKCLR.Z.RKQP LKCLR.ZKQR1DBCR+,#HRKCYKC7R6%:9:&%-G9-;%;&GG:&6G&99%$6-:&-;6-G6$-&66&%-&;-$%$6;6&-6-$6$;&:G:&:9&%:%;%;&%6G;G;%-&G6&$G(&-(EMQR MV 4501./0123&!7)87石远凯!等&注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子期临床耐受性试验!#C MY K用药时间吻合!全组患者无注射部位红肿硬结形成!#$%#剂量组有&例受试患者出现注射部位局部轻度疼痛自行缓解!#$%#剂量组有&例受试患者出现度发热发生在第二周期化疗的第&天 持续天 可能与化疗期间继发感染有关但不能完全排除与()*+,-*+./0相关!其它不良事件包括恶心#呕吐#颜面潮红#脱发#神经毒性多数与化疗或基础疾病有关!在两个化疗周期中血红蛋白和血小板均有不同程度的减少但各剂量组的血红蛋白平均水平均在&#$1以上血小板平均值均在正常水平没有受试患者需要输注红细胞或血小板!研究中未观察到与()*+,-*+./0明确相关的血压#心率#呼吸的明显变化也未观察到与()*+,-*+./0明确相关的心电图明显异常!未观察到()*+,-*+./0对尿常规#血尿素氮#血肌酐及血电解质的明显不良影响!2例患者$!34%碱性磷酸酶#度升高其中&!#$%#组!例!#$%#组!例!例患者$&!534%出现乳酸脱氢酶#度升高其中!#$%#组&例&!#$%#组&例 均为一过性!#初步有效性评估!676&对89.的影响在第一周期化疗中7#和&!#$%#剂量组分别有7例#&例和7例患者因出现了$度89.减少而使 用 了,-*+./0&!#$%#剂量组仅有&例出现%度89.减少 未使用,-*+./0!第二周期化疗中无受试患者使用,-*+./0!二个化疗周期中89.的变化见图&!使用()*+,-*+./0后89.均值变化呈双峰形态并且89.最低点比第一周期提前出现!#&#!#$%#剂量组的89.最低点的平均值均高于未使用,-*+./0的对照周期的最低点!随着()*+,-*+./0给药剂量的增高89.最低值#第二峰的峰值均有增高趋势89.最低值出现时间有前移的趋势!&!#$%#剂量组有7例患者第&周期应用了常规,-*+./0这7例患者的第&#!周期的平均89.的第二峰峰值相仿 分别为&62:;&$1和&627;&?=A BA C?DBEF&58GH,A H?IJAKJF=A%FBF LBC?=,B,-,BF#CB0BC#JM?NKC=?+AC LBC?OCPPC?AAM?A=Q?CB0FJA-8?=,RCB9BJABS=QCC?#TCKK=J#-8F=LKCB9J,=RCKCU.-A LBC?VBA-(BFLCBC=?)QLUACA0H,OCB,-B8EG=QC?BF EF=BM?WKC=?1JQEB#=.-A GCA,AA7!&!727!2&!&22!27&77&7!&!&7&!27&7&!&D=BF&7&!7X&7?J,=L-CF K=J?$89.%K-B?#AGJ,C?#KUKF&$8%B?G KUKF!$Y%YBA+FC?89.EW=,K-Q=-,BLU CA A-=Z?=?GBU =W KUKF&B?G-89.=W GBU!&=W KUKF&CA BFA=A-=Z?=?GBU =W KUKF!6石远凯!等6注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子#期临床耐受性试验!#C MY K图!第!个化疗周期中#$%&细胞平均值的变化()*+,!-,./#$%&0,11 02*/3 04./),5 6*+(/)0701,!8$89对外周血#$%&细胞数量的影响!见图9在第二周期化疗中#受试患者之间外周血#$%&细胞数量存在较明显的个体差异#达峰时间中位为第:!;?%?%=?%!?!)AB)剂量组的平均#%&细胞峰值分别为=8!C=?$AD1%E;89F=?$AD1%989F=?$AD1和$G8EF=?$AD1$!讨论+4HIJ的应用已成为防治肿瘤化放疗引起的中性粒细胞减少症的有效手段#但是常规+4HIJ半衰期短#需要每日给药$KLH化的+4HIJ具有长效型药物的特点#适合每个化疗周期一次给药#大大方便了临床应用#避免了患者反复接受注射的痛苦#提高了治疗的依从性#便于预防性使用$我们的研究首次报告了KLHI+4HIJ在国人临床应用中的安全性和疗效的初步结果$本研究中出现的与KLHI+4HIJ相关的不良事件均为轻中度#包括骨关节或肌肉疼痛%疲乏%头晕%注射部位局部疼痛等#一般可自行缓解#与国外同类药物的报道相似$本研究中骨关节肌肉疼痛的发生率较高#与国外类似药物M,)N(1)+.53(D的期临床试验中关节痛%背痛的发生率!=A=&相似#这些研究都采用了含紫杉醇的化疗方案#由于紫杉醇也可以引起骨关节或肌肉疼痛#所以我们推测#该不良反应发生的原因可能与紫杉醇也有一定关系$国外已上市的同类药物K,)N(1)+.53(D在#期临床研究中的骨痛发生率约为9EO#与常规+4HIJ的发生率!O&%相仿$K,)N(1)+.53(D对健康志愿者%化疗患者进行的期临床研究中#最高剂量组!?!)AB)骨关节痛%肌痛%背痛的发生率与?%?%=?!)AB)组并无明显差别#只笼统报告为轻到中度疼痛#没有比较各剂量组间的严重程度&$而未 上 市 的 另 一 个 同 类 药 物P2!EI;=E!M,)I/.+32)+.53(D 在=E?!)AB)组的E例患者中#有例出现了需要卧床一天的严重背痛&E$本研究应用的受试药物在结构上更加类似于M,)N(1)+.53(D#我们详细观察了各剂量组不良反应发生的比例和程度#发现骨关节或肌肉疼痛在!?!)AB)剂量组存在加重的倾向#但并未出现$度疼痛#耐受性良好$本研究中#我们观察到疲乏的发生及程度均与受试者的体质有关#注射部位不良反应的发生率低%程度轻#也未观察到KLHI+4HIJ对心脏%肝肾功能的明显不良影响$我们观察到!例患者发生了皮疹#但可能与受试药物无关$与常规+4HIJ相比#未发现KLHI+4HIJ新的不良反应$与国外的一项临床研究不同#我们没有观察到头痛的不良反应&$在注射药物!%4内出现的QR释放峰高达9?F=?:AST?F=?:AS#但为时短暂#患者无明显不适$这些都说明KLHI+4HIJ是耐受性相当好的药物$我们的%期临床研究未能确定受试药的剂量限制性毒性及最大耐受剂量#这与国外的同类药物相似&$尽管KLHI+4HIJ一次给药的剂量较大#但不良反应并不严重$这是因为其生物活性与常规+4HIJ相似#而+4HIJ耐受性十分良好#在期临床中=?!)!B)(6U=仍未达到最大耐受剂量#另外KLH本身也是无毒的分子$在病例选择上#我们选择了未经过化疗%放疗的患者#并且病种相对单一#以避免既往化放疗可能给骨髓功能带来的不良影响#尽量减少受试患者间的个体差异对疗效观察的干扰$本研究的初步疗效观察表明#使用KLHI+4HIJ可以使化疗后QR最低值的出现时间前移%提高QR最低值#QR的变化已经呈现了一定程度的量效关系#=?!)AB)的KLHI+4HIJ一次给药的疗效至少与每次=E?!)常规+4HIJ连续多日给药的疗效相当$?!)AB)与=?!)AB)间的疗效差异不明显#可能与9组患者间骨髓的基础情况不同有关!=?!)AB)剂量组%例患者中有$例在第一周期需注射常规+4HIJ$KLHI+4HIJ可以减少化疗期间&度QR减少的发生几率#并且作用的维持时间较长#第二周期无一例患者需用常规+4HIJ#说明受试药具有一个化疗周期仅应用一次即可的药效潜力$关于本研究向期临床研究推荐的应用剂量#石远凯!等8注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子期临床耐受性试验!C MY K我们认为!对于化疗期间广泛采用的辅助用药来说!较轻的不良反应和对患者生活质量的较小影响是相当重要的!尽管较高剂量组的不良反应也较轻!期临床研究的推荐剂量还是应该在满意疗效和较小不良反应间找到理想的平衡点国外已经上市的!#$%&$()*#+,-./0-%123/4$期临床研究选用的剂量分别为56#-78-%966#-78-和566#-78-&5!考虑到不同人种与制剂可能引起的安全性%疗效方面的差异!我们采用了比国外期临床研究更精细的分组!以寻找国人在疗效与耐受性方面更合适的给药剂量(由于966#-78-组的疗效已能满足临床需要!而:66#-78-剂量组的骨关节肌肉疼痛重于966#-78-组!我们确定966#-78-为!期临床研究的推荐剂量)另外!本研究初步考察了!;$%&$()用于自体外周血干细胞动员的可行性 在!;$%&$()?5A细胞数量的作用!但从(B5A细胞的绝对值均数看!组间的量效关系并不明确其可能的原因是每位患者B5A细胞基础值和峰值的差异很大!尽管研究者采用了统一的化疗方案!但结果还是可能受到明显的干扰 在国外的期临床研究中!966#-78-剂量组的B5A细胞数值与本研究中的=6#-78-或966#-78-剂量组的动员效果接近!在该组研究中!;$%&$)C剂量与外周血干细胞动员的效果也不完全呈正相关&5受试药物用于国人外周血干细胞动员的可行性与最适剂量仍需要进一步深入的研究上述研究结果表明!国人对受试药物!;$%&$)减少的发生率!且药效维持时间较长!有必要进行更深入的临床研究!期临床研究的推荐用药剂量为966#-78-!参考文献石远凯!孙燕F造血生长因子在肿瘤化疗中应用的研究进展&GH癌症进展!:665!9*:$5$+I9JI=H杨晟!何小慧!石远凯H聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子研究与应用概况&GH中国药学杂志!:66K!6*9L$+KJIHGM&N23MN!%1O.M%P G!Q01R8O,00)!,3 10HS1NPM4/T,P!PM2,$,2R1013/MN 23UPV M.)B769 RM4+1%,P O/3&P1/0V./0-%123/4/N+13/,N32%,R,/W/N-R&,4M3&,%1+V&GH G 0/N XNRM0!:666!9Y*95$+:K:J:K:YHZM04,2 0/N XNRM0!:66:!:6*5$+L:LJL59H1N?,%DUO,%1!013T,%_%/R&!U a!,3 10H!&1%41RMPVN14/R21NP+&1%4RM8/N,3/R2M.2/N-0,PM2,2M.2URU31N,MU2+,-V013,P&U41N$)/N M3&4/R,1NP&U41N2&GH _c+Z,413M0!9III!:L*9:$+9L:J9L5H!编辑#张菊$校对%林志祥&9&:&5&K&=石远凯!等H注射用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子期临床耐受性试验!C MY K