促排卵的目的和指征.pdf

促排卵与排卵监测专题讨论促排卵的目的和指征马黔红,韩字研促排卵药物及综合应用方案林金芳芳香化酶抑制剂在促排卵中的应用吴效科,杨新鸣应用促排卵药物的安全性韩晓兵,曹缵孙排卵监测各指标的意义刘宏伟阴道B超在排卵监测中的应用章晓梅,武 泽卵巢过度刺激综合征孙 梅,陈子江 现代临床医学发展迅速,诊断和治疗方法日新月异。妇科内分泌疾病,如多囊卵巢综合征(PCOS)、月经紊乱、无排卵和不孕症患者明显增多,这些患者来就诊的临床表现各异,要求不同。妇科医生要在正确诊断的基础上,给予进一步的治疗,其中非常重要的是促排卵和排卵监测。但是监测排卵不仅是作B超检查,还有基础体温测定、激素测定、宫颈粘液评分等;促排卵药物的应用有严格的选择和方案。本期专题将介绍如何正确使用常用的促排卵药(如氯米芬)和较新的药(如来曲唑)及各种用药方案,排卵监测的各种方法以及应用促排卵药物的安全性等。虽然有些内容是较基本的知识和技能,但十分重要,在临床中正确应用才能达到促排卵和监测排卵的目的。我们对此一一作探讨,希望能对临床医生的工作给予有益的参考。编 者文章编号:1003-6946(2008)08-499-03促排卵的目的和指征马黔红,韩字研(四川大学华西第二医院,四川 成都610041)中图分类号:R32111 文献标识码:B在妇科内分泌的临床工作中,促排卵(ovulation in2duction)已广泛应用,但如何正确、规范地开展,尚有许多问题待探讨。在女性生殖领域内,促排卵治疗的目的是治疗妇科内分泌疾病和促进生育,其指征(适应证)应严格掌握。1 闭 经闭经是一个很常见的症状,需要作促排卵治疗。首先应诊断闭经的原因并给以治疗,然后在治疗闭经的基础上促排卵,或促排卵本身就对闭经进行治疗。1.1 下丘脑性闭经 对下丘脑性闭经的治疗就是使其恢复排卵的过程。引起下丘脑性闭经的原因有器质性和功能性两种,患者中以功能性多见。器质性疾病的患者常见器质性原因有:Kallmann综合征(下丘脑神经核先天发育不良,表现有性腺发育不良、嗅觉缺如)、Laurence2MoonBiedl综合征(染色体畸变所致,表现为卵巢不发育、智力低下、肥胖等,还可伴有肢体畸形)、Frohlich综合征(颅咽管肿瘤压迫所致,表现为视力障碍合并垂体功能低下,有时伴有偏盲、头痛等颅内肿瘤压迫症状)等,常伴有全身性和(或)染色体异常,这些患者恢复排卵的可能性小,妊娠可能性更少,并不都有促排卵的条件。因此促排卵治疗主要用于功能性下丘脑性闭经的患者。功能性下丘脑性闭经现在日益增多,常见于年轻女性,原因有精神神经因素、消耗性疾病或精神性厌食症引起的严重营养不良、闭经溢乳综合征、剧烈运动(如年轻专业舞蹈员、运动员)和药物性(如不恰当地服用减肥药、长期服用吩噻嗪类)等。治疗目的有两种:恢复月经,要求生育而促排卵。本文主要讨论后者。对要求生育,需要促排卵治疗的患者:以模拟正常月经周期中卵泡期促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasing hormone,GnRH)的脉冲分泌方式,以每90分钟1次的频率给予GnRH皮下或肌内注射,是治疗下丘脑所致低促性腺激素性腺功能低下的首选治疗方式。原发性功能性的患者治疗效果最显著,可达到83%92%的排卵率和20%的妊娠率,6周期治疗的944实用妇产科杂志2008年8月第24卷第8期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Aug.Vol.24,No.8累积妊娠率可达96%,多胎妊娠率为4%5%,流产率与自然妊娠类似。促性腺激素(gonadotropin,Gn)是另一类治疗下丘脑性闭经更有效的药物,与GnRH相比较,Gn的促排卵效果更为直接、有效,可以用人绝经期促性腺激素(human menopausal hormone,HMG),每支含有75U促卵泡素(follicular stimulating hormone,FSH)和75U促黄体素(luteining hormone,LH)。以2支/d作为起始剂量,以5天为一个有效使用时间,如果5天后血清雌二醇(estradiol,E2)没有明显升高,则以每5天增加原剂量的33%。为防止排卵后黄体功能不足,黄体期建议给予黄体支持。HMG治疗6个治疗周期的累积妊娠率可高达89%,多胎妊娠率相对较高,有文献报道可高达30%,重度卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulation syndrome,OHSS)的发生率约为4%,流产率高于自然妊娠和使用GnRH治疗后,为10%28%,给予黄体支持能明显降低流产率。1.2 垂体性闭经 垂体性闭经最常见的有三种原因:垂体损伤(如Sheehan综合征、垂体手术、放射引起的损伤)、垂体肿瘤(腺垂体肿瘤)和空蝶鞍综合征。促排卵仅限于垂体损伤的患者,如Sheehan综合征和垂体手术后。使用Gn促排卵应是其首选的促排卵药物。可以单独使用FSH,也可以使用HMG进行促排卵。药物使用方法和效果与下丘脑性闭经的患者类似。1.3 卵巢性闭经 卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)是指40岁以前卵泡已经耗竭,是不能用促排卵治疗的。如果患者要求生育,则必须“借卵”,即“赠卵(egg donation)试管婴儿”体外受精与胚胎移植(in vitrofertilization and embryo transfer IVF2ET)。卫生部2002年颁布的 人类辅助生殖技术规范 和 人类辅助生殖技术管理办法 中,已对捐赠卵子的来源和接受捐赠患者的条件,都做了明文规定。2 卵巢功能紊乱由于卵巢功能紊乱、内分泌失调所致的排卵障碍占25%30%。因此,应用促排卵药物促进卵泡发育、诱发排卵是治疗卵巢功能紊乱、内分泌失调的重要方法,但不是所有患者都需促排卵,必须根据不同情况而定。2.1 无排卵性功能失调性子宫出血 在止血和调整月经周期治疗之后,应用促排卵的方法使之建立排卵周期,这样无排卵性功能性失调性子宫出血才算治愈。青春期和绝经过渡期的患者是否需促排卵方案要根据具体情况而定。这类患者多无生育要求,可用周期后半期孕激素治疗36个月后,恢复正常周期;或用口服避孕药(oral contraceptive OC)。OC可将周期调整,部分患者在停避孕药后,由于下丘脑2垂体2卵巢轴从避孕药的抑制下解脱出来,卵巢功能反跳而恢复排卵。但需排除使用OC的禁忌证,并告知注意事项。生育期有生育要求者,首选氯米芬(clomiphene citrate CC)。如要达到怀孕目的,仍需排除男女双方其他生殖器官和功能的障碍。2.2 黄体功能不足 黄体功能不足(luteal phase de2fect,LPD)表现为黄体期缩短,其原因是由于卵泡质量不好。生育期有生育要求的妇女,常因不孕来求治。在排除夫妇双方其他不孕的原因后,诱发排卵是治疗的首选。用氯米芬可促进卵泡发育,提高卵泡质量,排卵后黄体功能得到改善。3 多囊卵巢综合征据世界卫生组织的研究资料显示,世界上约有10%15%的夫妇不育。多囊卵巢综合征(polycysticovarian syndrome,PCOS)的发病率约占育龄妇女的5%10%;在无排卵性不孕患者中有30%60%是PCOS。PCOS患者是特殊人群,除无排卵外,常存在糖、脂代谢紊乱,胰岛素抵抗,高雄激素血症和肥胖等。PCOS无论是否有生育要求,最基本的治疗是调整生活方式,肥胖者可参加运动,调节营养减肥。如果将体重减轻原来的5%或更多,就能改变月经,有利于排卵;体重减轻达到正常范围,则可阻止PCOS向远期的代谢综合征发展,如出现糖尿病、高血压和心血管疾病等不良后果。PCOS是否要促排卵治疗需视以下情况而定。3.1 青春期或生育期无生育要求者3.1.1 治疗的目的是使之转变成为有排卵的正常月经周期,避免雌激素对子宫内膜单纯刺激的不良后果,预防子宫内膜癌,改善高雄激素所致的多毛、痤疮等。这类患者首选OC。用OC前要排除禁忌证,青春期女孩用药前应对本人及家长作好知情同意选择。3.1.2 对于没有高雄激素的临床表现,无胰岛素抵抗的患者可采用周期后半期单纯孕激素治疗,如醋酸甲羟孕酮等。3.2 有生育要求者 PCOS伴不孕患者要求促排卵治疗非常迫切,但治疗前应首先除外男女双方引起不孕的的其他原因,如精子质量不好和男方有生育功能障碍,女方可能引起不孕的疾病(常见的有输卵管阻塞、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢肿瘤等)。否则,促排卵治疗会有盲目性,或者很难奏效。在完成有关不孕症方面检查的基础上,再作促排卵治疗,以求排卵后能达到受孕的目的。促排卵治疗一线用药:氯米芬;二线用药:在CC有抵抗时,用HMG、高纯度FSH(HP2FSH)。治疗欺间要连续阴道B超检查、性激素检测。要在能够处理OHSS和多胎妊娠减胎技术的医院进行。近年来发现PCOS与女性的内分泌代谢紊乱有关,特别是054实用妇产科杂志2008年8月第24卷第8期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Aug.Vol.24,No.8肥胖患者中发生胰岛素抵抗、糖耐量异常的比例较高,胰岛素增敏剂,如二甲双胍也常与其他促排卵方法合用或单用。3.3 腹腔镜下卵巢打孔手术 1984年,Gjnnaess首次将腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling,LOD)应用于PCOS患者。3.3.1 适应证 氯米芬治疗有抵抗,又无条件作促性腺激素治疗;血游离睾酮高,LH10 U/L;手术时可对盆腔其他病因作诊断。3.3.2 治疗机制 LOD是在腹腔镜下在每个卵巢上打孔,为CC抵抗的PCOS患者提供了另一种非药物治疗方法。其主要机制在于破坏产生雄激素的卵泡基质细胞,并将卵泡局部较高的雄激素释放。3.3.3 治疗效果 LOD可以获得大约92%的排卵率和69%的妊娠率。在一项9年的术后长期随访中,有1/3的患者能恢复正常月经周期。与使用FSH相比,LOD后的612个月和使用FSH促排卵36个月的临床妊娠率相似,LOD可明显减少多胎的发生,降低流产率,无OHSS;与卵巢楔切相比,LOD的盆腔损伤小,引起盆腔粘连可能较小,特别是体型消瘦伴高LH血症的患者预后较好。LOD后再用CC、FSH或CC加FSH治疗后的多胎妊娠率明显高于单独用FSH的患者。手术后仍有43%的PCOS患者不能自行恢复排卵,手术效果明显与不孕年限、身高、体重指数有关;高游离雄激素水平也有影响。手术副反应是仍有可能发生盆腔粘连和麻醉意外。手术操作中激光对卵巢皮质的热辐射作用,在理论上还有可能引起卵巢早衰。因此,虽有证据能确定LOD对PCOS患者的治疗作用,但是不推荐将其作为有CC抵抗的PCOS患者的第一线治疗。4 多胎妊娠不是促排卵的目的人类的生育主要是单胎,促排卵是希望能够获得一个成熟卵泡,使患者有正常妊娠机会。药物促排卵也可能导致多胎妊娠,这不是促排卵的目的。因为多胎易引起许多并发症,如流产、早产、妊娠期高血压疾病及胎儿发育异常等,故应尽量避免多胎妊娠的发生。在辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)实施过程中,IVF-ET促排卵药物常以多种较固定的方案联合使用,称为控制性超促排卵(controlled o2varian hyperstimulation,COH)。IVF中的胚胎移植数也要受限,出现多胎时要进行减胎术。综上所述,对于无排卵患者,各种促排卵治疗手段是治疗妇科内分泌疾病和不孕的重要手段。虽然现用的促排卵方法仍在临床工作中广泛使用,但也有很多新方法和新药物逐步在应用于促排卵治疗中。促排卵一定要有明确的目的,严格掌握指征,对于同一种疾病,在不同的阶段和不同的周期时间应根据具体情况选择排卵方法,对治疗方法和药物剂量均应个体化,避免并发症的发生。(收稿日期:2008206205;修回日期:2008206226)文章编号:1003-6946(2008)08-451-04促排卵药物及综合应用方案林金芳(复旦大学附属妇产科医院,上海200011)中图分类号:R32111 文献标识码:B无排卵是引起不孕症的常见原因,占不孕症20%40%左右。导致无排卵的原因繁多,根据世界卫生组织建议,无排卵病因可归纳为以下3类:下丘脑2垂体功能衰竭导致的性腺功能低落,其特点是血LH、FSH及雌激素水平低下,称低促性腺素性性腺功能低落;下丘脑2垂体功能失调:其特点是促性腺激素LH:FSH分泌比例异常,如多囊卵巢综合征,LH分泌频率及幅度异常增加,而FSH分泌相对不足,造成血LH/FSH比例倒置等一类,这类患者雌激素水平相当于卵泡早、中期水平;卵巢功能衰竭:其特点是血FSH水平升高、雌激素水平低下,病因为先天性性腺发育不全或卵巢发育不良及卵巢早衰等。此外,还有一类特殊类型,即高泌乳素血症性无排卵,包括垂体微腺瘤引起的高泌乳素血症。对于单纯因无排卵所致的不孕症,分析其原因,针对性地选择促排卵药物,常可获得理想的排卵率及妊娠率。本文介绍各种促排卵药物及综合方案的临床应用。1 氯米芬(clomiphene citrate,CC)CC为口服活性的非甾体制剂,结构上与己烯雌酚相似,但有弱的雌激素活性。CC在下丘脑水平通过与内源性雌激素竞争受体,解除内源性雌激素对下丘脑的负反馈抑制,使下丘脑GnRH的神经内分泌机制激活。用药期间,垂体FSH及LH脉冲频率和幅度均增加,从而启动卵泡发育。排卵不是CC的直接作用,而是继发于卵泡发育所分泌的雌二醇对垂体LH分泌的正反馈。CC制剂为顺式和反式异构体的混合物,片剂规格50 mg/片。对于有内源性雌激素水平的无排卵者(如PCOS患者)、黄体功能不全者,CC仍是临床上的一线促排卵药物,但是对于雌激素水平低落、高泌乳素及高促性腺154实用妇产科杂志2008年8月第24卷第8期 Journal of Practical Obstetrics and Gynecology 2008 Aug.Vol.24,No.8