泛凋亡和感染性疾病研究进展.pdf

第5 2卷第4期第5 6 9页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 6 9A u g.2 0 2 3*国家自然科学基金资助项目(N o.8 1 3 7 0 1 3 4)包 晨,男,1 9 9 1年生,博士研究生,E-m a i l:b a o c h e n 9 9 91 2 6.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:s x u h u s t.e d u.c n泛凋亡和感染性疾病研究进展*包 晨,刘 超,刘 倩,花丽娟,胡建楠,李紫玲,许淑云华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科,武汉 4 3 0 0 3 0摘要:细胞程序性死亡是先天免疫系统抵抗微生物感染、维持免疫平衡的重要途径。然而,其过度激活亦可能诱发疾病。泛凋亡是一种新发现的由泛凋亡复合体调控的细胞炎性程序性死亡,具有细胞焦亡、凋亡和(或)坏死性凋亡3种程序性死亡的主要特征,与细菌、真菌、病毒、寄生虫等引发的感染性疾病密切相关。该文就泛凋亡的定义、特征、调控、和疾病的关系进行综述,旨在为感染性疾病治疗和药物研发提供新思路。关键词:泛凋亡;泛凋亡复合体;程序性细胞死亡;感染性疾病;免疫中图分类号:R 3 6 1.3 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 3R e s e a r c hP r o g r e s so fP A N o p t o s i sa n dI n f e c t i o u sD i s e a s e sB a oC h e n,L i uC h a o,L i uQ i a ne t a lD e p a r t m e n t o fR e s p i r a t o r ya n dC r i t i c a lC a r eM e d i c i n e,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n aA b s t r a c t P r o g r a mm e dc e l l d e a t h(P C D)i sa n i m p o r t a n t p a t h w a y f o r t h e i n n a t e i mm u n e s y s t e mt o f i g h tm i c r o b i a l i n f e c t i o n sa n dt h u sm a i n t a i n i mm u n eh o m e o s t a s i s.H o w e v e r,e x c e s sa c t i v a t i o no fP C Dp a t h w a y sm a ya l s o i n d u c ed i s e a s e.P AN o p t o s i s i san e w l y i d e n t i f i e d i n f l a mm a t o r yP C Dr e g u l a t e db y t h eP AN o p t o s o m e.P AN o p t o s i s i s c h a r a c t e r i z e db y t h r e em a i nf e a t u r e so fP C Di n c l u d i n gp y r o p t o s i s,a p o p t o s i s,a n d/o rn e c r o p t o s i s.P AN o p t o s i si sc l o s e l ya s s o c i a t e dw i t h m a n yi n f e c t i o u sd i s e a s e s,i n c l u d i n gb a c t e r i a l,f u n g a l,v i r a la n dp a r a s i t i ci n f e c t i o n s.I nt h i sp a p e r,w er e v i e w e dt h ed e f i n i t i o n,c h a r a c t e r i s t i c s,r e g u l a t i o na n dr e l a t e dd i s e a s e so fP AN o p t o s i s,a i m i n gt op r o v i d en e wi d e a s f o r t h e t r e a t m e n to f i n f e c t i o u sd i s e a s e sa n dd r u gd e v e l o p m e n t.K e yw o r d s P AN o p t o s i s;P AN o p t o s o m e;p r o g r a m e dc e l l d e a t h;i n f e c t i o u sd i s e a s e;i mm u n e 细胞死亡是宿主防御病原体和炎症介导免疫反应的重要机制。先天免疫系统可以激活细胞程序性死亡(p r o g r a mm e dc e l ld e a t h,P C D)途径,进而对细胞应激源和外来微生物病原体做出反馈,及时消除细胞内病原体,维持体内平衡1。焦亡、凋亡和坏死性凋亡是细胞程序性死亡的3种关键途径,分别有其独特的分子机制和基因调控特点。早期细胞死亡的研究大都关注其中单一的死亡机制,随着细胞死亡研究不断深入,各种细胞死亡信号通路之间的相互作用和交互对话逐渐被发现。泛凋亡(P AN o p t o-s i s)是一种新发现的细胞程序性死亡,有其独特的调控方式,与许多疾病密切相关2-6。本文将对泛凋亡的特点、调控以及与感染性疾病的关系进行综述,以期加深对这一新型细胞死亡方式的认识与理解,并可能揭示多种感染性疾病的新治疗策略,为抗感染药物研发提供新思路。1 泛凋亡的发现及定义2 0 1 6年美国 圣 裘 德 儿 童 研 究 医 院 免 疫 学 系K a n n e g a n t i教授团队研究发现,甲型流感病毒(i n-f l u e n z aAv i r u s,I AV)的内部蛋白N P、P B 1可以结合Z B P 1促 进N L R P 3炎 症 小 体 活 化,并 通 过R I P K 1-R I P K 3-C A S P 8通路触发小鼠骨髓源性巨噬细胞(b o n em a r r o w-d e r i v e dm a c r o p h a g e s,BMDM s)凋亡、坏死性凋亡和焦亡7。在随后的研究中,该团队证实了Z B P 1对于I AV感染时R I P K 3依赖的细胞死亡是必需的8-9。2 0 1 9年K a n n e g a n t i教授团队用“P AN o p t o s i s”命名了这种新的细胞死亡方式,字母P、A、N分别代表焦亡(p y r o p t o s i s)、凋亡(a p-o p t o s i s)和坏死性凋亡(n e c r o p t o s i s),“o p t o s i s”则代表细胞程序性死亡的一种形式2。泛凋亡是一种细胞炎症性程序性死亡,由特定的触发器激活,并由泛凋亡复合体(P AN o p t o s o m e)调控,具有焦亡、凋亡和(或)坏死性凋亡的关键特征,但不能单独由这3种程序性死亡通路中的任何一种来解释1 0。2 泛凋亡的激活机制与分子调控2.1 泛凋亡发生机制与特征泛凋亡复合体与炎症小体结构类似,其核心蛋白结构由感受器蛋白、适配器蛋白(转接蛋白)和效应器蛋白三部分组成1 0。参与构成泛凋亡复合体的感受器蛋白包括N L R P 3、N L R C 4、Z B P 1、A I M 2、P y r i n等;转接蛋白包括凋亡相关斑点样蛋白(a p o p-t o s i s-a s s o c i a t e d s p e c k-l i k e p r o t e i n c o n t a i n i n g aC A R D,A S C)、F a s死亡结构域相关蛋白(F a s-a s s o-c i a t e dd e a t hd o m a i np r o t e i n,F A D D)等;效应蛋白包括蛋白水解酶C A S P 8、C A S P 1、C A S P 3、C A S P 6,含RH I M结构域的R I P K 1、R I P K 3、孔形成蛋白G S D-MD、G S DME、混合谱系激酶结构域样蛋白(p r o t e i nm i x e dl i n e a g e k i n a s e d o m a i n-l i k e p s e u d o k i n a s e,ML K L)等1 0-1 1。感受器分子可以启动泛凋亡蛋白复合体的形成,它提供的“分子支架”可以促进炎症小体/焦亡(如炎症小体感受器、A S C和C A S P 1)、凋亡(C A S P 8)和坏死性凋亡(R I P K 3、R I P K 1)所需的分子组装与激活1 2。泛凋亡信号转导过程通常始于特定感受器蛋白对内源性或外源性危险信号的检测,下游的适配器蛋白接收感受器蛋白识别的信号,通过 蛋 白-蛋 白 相 互 作 用 传 导 到C A S P、R I P K、ML K L等效应器蛋白。其中C A S P 1可切割G S D-MD在细胞膜上定位聚集成孔,切割p r o-I L-1、p r o-I L-1 8形 成 成 熟 的I L-1、I L-1 8;C A S P 8激 活C A S P 3、C A S P 7;R I P K 1与R I P K 3相 互作用激 活R I P K 3,R I P K 3随后磷酸化ML K L,最终同时诱导细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡等程序性死亡并促进炎症因子释放1 3。2.2 参与泛凋亡调控的重要分子2.2.1 含RH I M结构 域分子(RH I M-c o n t a i n i n gm o l e c u l e s)Z-D NA结合蛋白1(Z-D NAb i n d i n gp r o t e i n1,Z B P 1)是一种先天免疫受体,包含介导细胞死亡的R I P同型结构域(R I Ph o m o t y p i c i n t e r a c-t i o nm o t i f,RH I M)和与Z-核酸结合的Z-1、Z-2结构域1 4-1 6,它可以感知病毒核酸、真菌等外来病原体,指导细胞死亡信号的合成7,诱导细胞凋亡和炎症因子 释 放。I AV感 染 可 激 活Z B P 1,导 致 其 与R I P K 3相互作用,并募集C A S P 8形成细胞死亡信号支架,形成Z B P 1-R I P K 1-R I P K 3-F A D D-C A S P 8-C A S P 1泛凋亡复合体,参与N L R P 3炎性小体依赖的细胞焦亡、C A S P 8介 导 的 细 胞 凋 亡 和R I P K 3-ML K L驱 动 的 坏 死 性 凋 亡1 7。Z B P 1还 诱 导R I P K 1驱动N F-B活化和炎症反应,以应对I AV感染。敲除Z B P 1可完全抑制I AV诱导的N L R P 3炎性小体激活和细胞因子的释放1 8。因此,活化的Z B P 1与R I P K 1、R I P K 3等含RH I M结构域分子共同触发泛凋亡复合体的组装,参与泛凋亡的调节(图1)。图1 泛凋亡相关信号通路F i g.1P AN o p t o s i s-r e l a t e ds i g n a l i n gp a t h w a y s075华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期2.2.2 炎性小体感受器蛋白(i n f l a mm a s o m es e n-s o r s)黑色素瘤缺乏因子2(a b s e n t i nm e l a n o m a2,A I M 2)是 经 典 的 感 受 器 蛋 白,定 位 于 胞 质。A I M 2通常与A S C和C A S P 1组成A I M 2炎症小体,识别 病 原 微 生 物 感 染 并 结 合 胞 质 双 链D NA(d o u b l e-s t r a n dD NA,d s D NA),启 动 固 有 免 疫 应答,引发炎症反应。最近研究人员发现,在单纯疱疹病毒(h e r p e ss i m p l e xv i r u s 1,H S V 1)和 方 济 氏 菌(F r a n c i s e l l a)感染的BMDM细胞和动物模型中,A I M 2可 以 调 节 下 游 先 天 免 疫 传 感 器p y r i n和Z B P 1,介导A I M 2泛凋亡复合体的形成,驱动炎症因子释放,诱导细胞泛凋亡。其中,A I M 2泛凋亡复合 体 由A I M 2、P y r i n、Z B P 1、C A S P 1、C A S P 8、R I P K 3、R I P K 1、A S C、F A D D共 同 组 成4。因 此,A I M 2、P y r i n、N L R P 3等经典炎性小体感受器蛋白均参与泛凋亡调控。2.2.3 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(C a s p a s e,C A S P)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族成员在控制宿主细胞死亡、先天免疫反应和体内平衡方面发挥着关键作用。在I AV感染期间,C A S P 6与R I P K 3结合以增强R I P K 3和Z B P 1之 间 的 相 互 作 用,从 而 促 进Z B P 1-P AN o p t o s o m e组装,驱动泛凋亡小体激活和细胞死亡1 9。除了介导内源性凋亡途径外,C A S P 8还参与裂解G a s d e r m i n(G S DM)家族蛋白以诱导细胞焦亡。酶失活的C A S P 8(C 3 6 2 S)的表达可通过诱导坏死性凋亡和细胞焦亡而导致小鼠胚胎致死和炎症组织破坏,C A S P 8可作为调节细胞程序性死亡的“分子 开 关”参 与 调 控 泛 凋 亡2 0。此 外,C A S P 1、C A S P 3、C A S P 7等也参与了泛凋亡调控1 0。2.2.4 转化生长因子激活激酶1(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o rb e t a-a c t i v a t e dk i n a s e1,T AK 1)T AK 1不是泛凋亡复合体的组成部分,但它是泛凋亡的主要调节因子。研究发现,T AK 1可以抑制泛凋亡的激活促进细胞存活,因而在细胞死亡过程中发 挥 关 键 作 用。在 生 理 条 件 下,T AK 1可 抑 制R I P K 1磷酸化,阻断泛凋亡的激活2 1。缺乏T AK 1的BMDM会发生自发性细胞死亡;T AK 1缺陷细胞通过受体相互作用形成由R I P K 1和C A S P 8组成泛凋亡复合体,从而触发R I P K 1依赖性泛凋亡2。该复合体通过激活效应蛋白C A S P 3和C A S P 7促进F A D D/C A S P 8依赖性细胞凋亡,并通过R I P K 3介导的ML K L磷酸化促进坏死性凋亡2。另一项研究表明,缺乏T AK 1会诱导R I P K 1依赖性N L-R P 3炎性小体激活和细胞焦亡2 2。耶尔森氏菌侵袭细胞后可产生毒素Y o p J灭活T AK 12 3。病原体介导T AK 1的抑制 可 激 活R I P K 1-F A D D-C A S P 8复合物,导致C A S P 8依赖性G S DMD裂解和细胞死亡2 4。这些研究证实,在先天免疫过程中,T AK 1对细胞死亡调控、细胞稳态维持和微生物防御方面发挥重要的调节作用。2.2.5 其他调控分子 其他调控分子如转接蛋白A S C、F A D D,孔 形 成 蛋 白G S DMD、G S DME、ML K L等也不同程度参与对泛凋亡的调控1 0。3 细胞泛凋亡与感染性疾病研究进展3.1 泛凋亡与病毒感染新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)是由S A R S-C OV-2引起的急性呼吸道感染性疾病。重症新冠肺炎因S A R S-C OV-2感染后刺激并激活免疫细胞分泌大量炎性细胞因子,引发炎症因子风暴,促进肺泡上皮细胞和血管内皮细胞死亡,导致以肺损伤为主的多脏器功能受损,甚至呼吸窘迫、呼吸衰竭和死亡2 5。K a r k i等3研究发现,S A R S-C OV-2感染可激活巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等天然免疫细胞产生多种炎性细胞因子,在肿瘤坏死因子-(T N F-)和干扰素-(I F N-)联合作用时可诱导炎性细胞发生泛凋亡。其具体机制是T N F-和I F N-共同作用激活J AK/S T AT 1/I R F 1轴,诱导一氧化氮产生,并推动C A S P 8/F A D D介导的泛凋亡复合体形成,最终导致细胞程序性死亡。进一步实验表明中和T N F-和I F N-抗体治疗可抑制泛凋亡并防止小鼠出现感染、败血症和炎症因子风暴导致的致命性休克。甲型流感病毒是引起季节性流感和偶尔的流感大流行的主要病原体,K e s a v-a r d h a n a等发现I AV感染可通过Z B P 1的Z-2结构域诱导BMDM细胞泛凋亡。此外,水疱性口膜炎病毒(v e s i c u l a rs t o m a t i t i sv i r u s,V S V)、冠状病毒小鼠肝炎病毒(c o r o n a v i r u sm o u s eh e p a t i t i sv i r u s,MHV)等1 8也可通过激活泛凋亡通路增强对免疫细胞的损伤2 6。这些研究表明,通过阻断细胞因子介导的炎症细胞泛凋亡通路,可能减轻组织损伤和炎症,使新冠肺炎、甲型流感或其他病毒感染性疾病患者受益。3.2 泛凋亡与细菌感染伯克霍尔德氏菌(B u r k h o l d e r i a)感染可导致类鼻疽等高死亡率的严重疾病,常规抗生素治疗效果欠佳2 7。先天免疫激活细胞程序性死亡对于细胞自主清除伯克霍尔德氏菌等胞内病原体至关重要。P l a c e等2 8发现,与野生型细胞相比,巨噬细胞中泛凋亡通路关键分子缺失,可促进泰国伯克霍尔德氏175包 晨等.泛凋亡和感染性疾病研究进展菌(B u r k h o l d e r i at h a i l a n d e n s i s)感染并诱导细胞-细胞广泛融合、细菌复制增多,在感染后期细胞死亡增多;在呼吸道感染模型中,泛凋亡缺陷小鼠较焦亡缺陷 小 鼠 死 亡 率 明 显 增 加。鼠 疫 耶 尔 森 氏 菌(Y e r s i n i a)通过诱导大量免疫细胞炎性死亡和炎症因子 释 放,可 在 人 类 和 动 物 中 引 发 严 重 的 脓 毒症2 9。M a l i r e d d i等3 0在鼠疫耶尔森氏菌感染的小鼠和细胞模型中发现,细菌性乙酰转移酶Y o p J可激活R I P K 1诱导R I P K 1泛凋亡复合体形成,促进巨噬细胞泛凋亡。类似地,C h i等3 1在两名根尖周炎患者口腔中分离出多种粪肠球菌(E n t e r o c o c c u sf a e c a l i s)菌株,巨噬细胞被O G 1 R F菌株感染6到1 2h后出现泛凋亡,C A 1菌株泛凋亡相关基因的高表达使其较其它菌株表现出更强的侵袭性。此外,还有研究报道单核细胞增生性李斯特菌(L i s t e r i am o n o c y t o g e n e s)和鼠伤寒沙门氏菌(S a l m o n e l l ae n-t e r i c as e r o v a r t y p h i m u r i u m)也可诱导巨噬细胞泛凋亡2 6。这些研究表明泛凋亡及相关通路在细菌引起的炎症细胞死亡和自身免疫宿主防御中发挥重要作用,免疫系统激活泛凋亡途径在严重、难治性细菌感染的治疗中有很大的潜力。3.3 泛凋亡与真菌感染大多数真菌都是机会致病菌,多见于免疫缺陷的患者。先天免疫系统对于控制真菌感染十分重要,感染后的免疫逃逸则给真菌治疗带来诸多挑战,作为免疫反应中的重要部分,免疫细胞死亡促进了真菌感染后的免疫逃逸3 2。假丝酵母菌(C a n d i d aa l b i c a n s)是发生侵袭性假丝酵母菌病的主要病原菌,5 0%7 0%侵袭性假丝酵母菌病由它引起3 3。假丝酵母菌可以激活C A S P 1诱导骨髓来源的巨噬细胞G S DMD裂解和焦亡,还可以通过C A S P 1非依赖途径介导细胞焦亡3 4。曲霉菌(A s p e r g i l l u s)是一种条件致病菌,广泛存在于自然环境中,是仅次于假丝酵母菌的第二大致病真菌,其中烟曲霉菌(A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s)是引发侵袭性曲霉菌病的最主要病原菌。烟曲霉菌可激活炎症小体,诱导细胞焦亡,进而促进炎症因子释放和皮肤、外耳道、副鼻窦、眼、肺等靶器官损伤3 5。最近研究报道,除了焦亡,凋亡和坏死性凋亡也是宿主对真菌感染免疫防御的重要形式。假丝酵母菌和烟曲霉菌可通过C A S P 8、C A S P 9激活下游C A S P 3和C A S P 7介导细胞凋亡;通过C A S P 1和C A S P 3分别介导经典和非经典的细胞焦亡,通过ML K L介导细胞坏死性凋亡,最终导致BMDM细胞泛凋亡。Z B P 1蛋白的核酸结合区Z-结构域在泛凋亡过程中起关键的调控作用5,1 7。因此,在真菌感染过程中,泛凋亡不仅介导炎性细胞因子释放,在真菌免疫应答中亦起重要作用。3.4 泛凋亡与寄生虫感染与真 菌 感 染 相 似,刚 地 弓 形 虫(T o x o p l a s m ag o n d i i)可通过N L R P 1 b激活细胞焦亡,激活S y k-C A R D 9信号通路,促进N L R P 3/A S C/C A S P 1炎性小体激活和G S DMD非依赖性细胞死亡,表明有其他G S DM家族成员或其他泛凋亡调控分子参与限制这种寄生虫的感染3 6-3 7。以上研究表明,泛凋亡在宿主对多种微生物感染反应中的重要作用。4 展望目前,泛凋亡的研究刚刚兴起。作为一种全新的细胞程序性死亡方式,泛凋亡不仅有复杂的调控机制,与多种疾病也有密切的联系。目前的研究已初步证实细胞泛凋亡是机体对抗感染的重要机制,充分深入了解细胞泛凋亡在感染性疾病中的角色和作用,有助于解决临床感染难题。本文系统阐述了泛凋亡的概念、特征及目前已知的核心分子调控模式,总结了其在感染性疾病中的作用与影响。关于细胞泛凋亡的研究仍有很多问题亟待解决,例如泛凋亡的激动剂和抑制剂还未见报道,是否存在其他关键分子及细胞泛凋亡的具体机制仍需进一步研究。随着研究不断深入,泛凋亡复合体的结构及其调控机制将更加清晰,不仅为感染性疾病的治疗提供新方案,也为相关药物的研发提供新思路。参 考 文 献1 B e d o u iS,H e r o l d MJ,S t r a s s e rA.E m e r g i n gc o n n e c t i v i t yo fp r o g r a mm e dc e l l d e a t hp a t h w a y sa n di t sp h y s i o l o g i c a l i m p l i-c a t i o n sJ.N a tR e vM o lC e l lB i o l,2 0 2 0,2 1(1 1):6 7 8-6 9 5.2 M a l i r e d d iRKS,K e s a v a r d h a n aS,K a n n e g a n t iTD.Z b p 1a n dt a k 1:M a s t e rr e g u l a t o r so fn l r p 3i n f l a mm a s o m e/p y r o p t o s i s,a p o p t o s i s,a n dn e c r o p t o s i s(p a n-o p t o s i s)J.F r o n tC e l l I n f e c tM i c r o b i o l,2 0 1 9,9:4 0 6.3 K a r k iR,S h a r m aBR,T u l a d h a rS,e ta l.S y n e r g i s mo f t n f-a l-p h aa n di f n-g a mm at r i g g e r si n f l a mm a t o r yc e l ld e a t h,t i s s u ed a m a g e,a n d m o r t a l i t yi ns a r s-c o v-2i n f e c t i o na n dc y t o k i n es h o c ks y n d r o m e sJ.C e l l,2 0 2 1,1 8 4(1):1 4 9-1 6 8,e 1 1 7.4 L e eS,K a r k iR,W a n gY,e ta l.A i m 2f o r m sac o m p l e xw i t hp y r i na n dz b p 1t od r i v ep a n o p t o s i sa n dh o s td e f e n c eJ.N a-t u r e,2 0 2 1,5 9 7(7 8 7 6):4 1 5-4 1 9.5 B a n o t hB,T u l a d h a rS,K a r k iR,e t a l.Z b p 1p r o m o t e s f u n g i-i n-d u c e d i n f l a mm a s o m ea c t i v a t i o na n dp y r o p t o s i s,a p o p t o s i s,a n dn e c r o p t o s i s(p a n o p t o s i s)J.JB i o lC h e m,2 0 2 0,2 9 5(5 2):1 8 2 7 6-1 8 2 8 3.6 K a r k iR,S h a r m aBR,L e eE,e ta l.I n t e r f e r o nr e g u l a t o r yf a c-t o r 1r e g u l a t e sp a n o p t o s i s t op r e v e n t c o l o r e c t a l c a n c e rJ.J C II n s i g h t,2 0 2 0,5(1 2):e 1 3 6 7 2 0.7 K u r i a k o s eT,M a nSM,M a l i r e d d iR K,e ta l.Z b p 1/d a i i sa ni n n a t es e n s o ro f i n f l u e n z av i r u st r i g g e r i n gt h en l r p 3i n f l a m-m a s o m ea n dp r o g r a mm e dc e l l d e a t hp a t h w a y sJ.S c i I mm u-n o l,2 0 1 6,1(2):2 0 4 5.275华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期8 T h a p aRJ,I n g r a mJP,R a g a nKB,e t a l.D a i s e n s e s i n f l u e n z aav i r u s g e n o m i cR NAa n da c t i v a t e s r i p k 3-d e p e n d e n t c e l l d e a t hJ.C e l lH o s tM i c r o b e,2 0 1 6,2 0(5):6 7 4-6 8 1.9 K e s a v a r d h a n aS,K u r i a k o s eT,G u yCS,e ta l.Z b p 1/d a iu b i q-u i t i n a t i o na n ds e n s i n go f i n f l u e n z av r n p s a c t i v a t ep r o g r a mm e dc e l l d e a t hJ.JE x pM e d,2 0 1 7,2 1 4(8):2 2 1 7-2 2 2 9.1 0 C h r i s t g e nS,T w e e d e l lRE,K a n n e g a n t iTD.P r o g r a mm i n g i n-f l a mm a t o r yc e l l d e a t hf o r t h e r a p yJ.P h a r m a c o lT h e r,2 0 2 1,2 3 2:1 0 8 0 1 0.1 1 S u n d a r a mB,K a n n e g a n t iTD.A d v a n c e s i nu n d e r s t a n d i n ga c-t i v a t i o na n d f u n c t i o no f t h en l r c 4 i n f l a mm a s o m eJ.I n t JM o lS c i,2 0 2 1,2 2(3):1 0 4 8.1 2 P l a c eDE,L e eS,K a n n e g a n t iTD.P a n o p t o s i s i nm i c r o b i a l i n-f e c t i o nJ.C u r rO p i nM i c r o b i o l,2 0 2 1,5 9:4 2-4 9.1 3 Z h e n gM,K a n n e g a n t iTD.T h er e g u l a t i o no f t h ez b p 1-n l r p 3i n f l a mm a s o m ea n di t si m p l i c a t i o n si np y r o p t o s i s,a p o p t o s i s,a n dn e c r o p t o s i s(p a n o p t o s i s)J.I mm u n o lR e v,2 0 2 0,2 9 7(1):2 6-3 8.1 4 R e b s a m e n M,H e i n zLX,M e y l a nE,e ta l.D a i/z b p 1r e c r u i t sr i p 1a n d r i p 3 t h r o u g h r i ph o m o t y p i c i n t e r a c t i o nm o t i f s t o a c t i-v a t en f-k a p p a bJ.EMB OR e p,2 0 0 9,1 0(8):9 1 6-9 2 2.1 5 U p t o nJW,K a i s e rWJ,M o c a r s k iES.D a i/z b p 1/d l m-1c o m-p l e x e sw i t hr i p 3t om e d i a t ev i r u s-i n d u c e dp r o g r a mm e dn e c r o-s i s t h a t i st a r g e t e db ym u r i n ec y t o m e g a l o v i r u sv i r aJ.C e l lH o s tM i c r o b e,2 0 1 9,2 6(4):5 6 4.1 6 K u r i a k o s eT,K a n n e g a n t iTD.Z b p 1:I n n a t es e n s o rr e g u l a t i n gc e l ld e a t ha n di n f l a mm a t i o nJ.T r e n d sI mm u n o l,2 0 1 8,3 9(2):1 2 3-1 3 4.1 7 B r i a r dB,M a l i r e d d iRKS,K a n n e g a n t iTD.R o l e o f i n f l a mm a-s o m e s/p y r o p t o s i sa n dp a n o p t o s i sd u r i n gf u n g a l i n f e c t i o nJ.P L o SP a t h o g,2 0 2 1,1 7(3):e 1 0 0 9 3 5 8.1 8 K e s a v a r d h a n aS,M a l i r e d d iRKS,B u r t o nAR,e t a l.T h e z a l-p h a 2d o m a i no f z b p 1 i s am o l e c u l a r s w i t c hr e g u l a t i n g i n f l u e n-z a-i n d u c e dp a n o p t o s i sa n dp e r i n a t a l l e t h a l i t yd u r i n gd e v e l o p-m e n tJ.JB i o lC h e m,2 0 2 0,2 9 5(2 4):8 3 2 5-8 3 3 0.1 9 Z h e n gM,K a r k iR,V o g e l P,e t a l.C a s p a s e-6 i s ak e y r e g u l a t o ro f i n n a t ei mm u n i t y,i n f l a mm a s o m ea c t i v a t i o n,a n dh o s td e-f e n s eJ.C e l l,2 0 2 0,1 8 1(3):6 7 4-6 8 7,e 6 1 3.2 0 F r i t s c hM,G u n t h e rSD,S c h w a r z e rR,e ta l.C a s p a s e-8i st h em o l e c u l a rs w i t c hf o ra p o p t o s i s,n e c r o p t o s i sa n dp y r o p t o s i sJ.N a t u r e,2 0 1 9,5 7 5(7 7 8 4):6 8 3-6 8 7.2 1 G e n gJ,I t oY,S h iL,e t a l.R e g u l a t i o no fR I P K 1a