深部真菌感染及抗真菌药的应用.pdf

合理用药PROPER APPLICATION OF DRUGS深部真菌感染及抗真菌药的应用张永信(复旦大学附属华山医院传染病科、抗生素研究所 上海 200040)近年来深部真菌感染在临床上显著增多,各种免疫缺陷者的发病率更高,严重深部真菌感染的死亡率高,可达50%以上。如今念珠菌已是美国第六位院内感染的常见致病菌、第四位院内血行感染的病原。尸检发现不少深部真菌感染在患者生前并未诊断出,故及时诊断与治疗十分重要。1 真菌的概念真菌(fungus)是一类没有叶绿素、不能自制养料、以寄生或腐生的方式生活的低等动物。真菌属真核动物有明显的核膜,而细菌无明显的核膜。真菌储藏的养料为肝糖,而绿色植物主要储藏淀粉。真菌的适应能力很强,自然界几乎到处都有。按菌落的形态,真菌分为霉菌(mould)和酵母(yeast)两类。前者的菌落有羊毛状、绒毛状、粉状、蜡状等不同形态,且为多细胞,有菌丝和孢子。酵母的菌落如干酪样,为单细胞,无菌丝。部分真菌随环境的改变可由霉菌、酵母相互转变,称为双相型真菌,如组织胞浆菌、芽生菌、球胞子菌、马尔尼菲青霉,广泛分布在土壤以及腐烂植物与水果中,大多为病原菌。而大多数真菌属条件致病菌,广泛分布在自然界和人体的各部位作为正常的寄殖菌,如念珠菌、曲霉、隐球菌、毛霉菌等。放线菌类介于细菌与真菌之间,但其引起的感染酷似真菌感染,因此传统上一直归在深部真菌病中阐述。临床上仅侵犯人体皮肤的角蛋白组织、毛发、指(趾)甲等浅部组织的真菌称为浅部真菌,其感染称为“癣”,如头癣、脚癣、股癣、花斑癣等。而深部真菌可累及皮肤、粘膜、皮下组织,甚至全身的各种组织器官。有些真菌如念珠菌既可引起浅部又能引起深部真菌病。2 深部真菌感染的临床诊断深部真菌感染常缺乏特征性,与一般细菌感染难以区别。对具有免疫缺陷等危险因素者,如艾滋病患者,中性粒细胞缺乏或减少者,器官或骨髓移植者,恶性肿瘤、白血病、糖尿病、尿毒症、大面积烧伤者,应用广谱抗菌药、皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂者,应用异物、导管等患者,当其抗菌治疗疗效不佳或无效时,应考虑到深部真菌感染的可能。确诊主要靠真菌涂片、培养和病理检查。病理检查具有确诊价值。在同一部位重复检出条件致病菌,或在不同部位检出同一种条件致病菌时,结合临床表现也具有临床诊断意义。脑脊液、关节液、胸水、腹水等来自闭锁部位的临床标本中如培养出真菌,其诊断价值大。表1WVUH深部真菌感染的危险因素评估3临床危险因素计分实验室危险因素计分广谱抗生素治疗 4天5血培养阳性(38C5WBC 10000/mm33血液系统恶性肿瘤5血培养多次阳性(2天)3高血压3尿菌培养阳性1糖尿病3伴污染的阳性血培养1留置福氏导管3痰中见真菌寄植1人工呼吸机应用(2天)3全肠外营养(TPN)3粒细胞减少症(25分加强监测3039分1525分维持和监护 30分 15分表3深部真菌感染累及部位及选用药物真菌累及部位选用药首选可选念珠菌属皮肤粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心内膜、脑膜、腹膜、关节、眼等两性霉素B或加氟胞嘧啶常用制霉菌素、两性霉素B脂质体、吡咯类如伏立康唑、卡泊芬净隐球菌属脑膜、肺、皮肤两性霉素B或加氟胞嘧啶常用吡咯类曲霉肺、脑膜、心内膜两性霉素B两性霉素B脂质体、伊曲康唑(肺)、伏立康唑毛霉鼻、肺、肠、血两性霉素B组织胞浆菌肺、血两性霉素B伊曲康唑等吡咯类球孢子菌肺、脑膜、骨髓、皮肤、口腔两性霉素B氟康唑、伊曲康唑芽生菌肺、皮肤、骨髓、脑膜、前列腺、副睾伊曲康唑、两性霉素B氟康唑马尔尼菲青霉血两性霉素B伊曲康唑放线菌额面部、肺与胸膜、消化道青霉素红霉素、四环素、林可霉素类奴卡菌肺、脑与脑膜SMZ+TMP米诺环素3 抗深部真菌药3.1 多烯类两性霉素B是最重要的抗深部真菌药,其特点:(1)抗菌谱广,除部分曲霉耐药外,宜用于各种念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病、毛霉病等,主要用于严重感染,其疗效确切,必要时可与氟胞嘧啶联合用药。(2)在组织与体液中分布广,但血药浓度不高。难以透过血脑屏障,中枢感染应考虑同时给予鞘内或脑室内给药。两性霉素B的不良反应较突出,包括静滴时出现寒战、高热、头痛、眩晕和血压下降,同时还有低钾、贫血、血栓性静脉炎、肝毒性、过敏、心率紊乱、心脏骤停等心毒性及神经系统毒性等,其中肾毒性更为多见。因此用药前常给予解热镇痛药、抗组胺药和少量皮质激素,用药时应密切复查血、尿常规及肝肾功能、血钾、心电图等。肾功能不全者需严格减量,必要时需作血药浓度监测。两性霉素B静脉给药时先给予15mg试验剂量,以后根据患者耐受情况每日或隔日加量5mg,直至0.60.7mg/(kgd)的治疗量,最高量一般不超过1mg/(kgd)。疗程按感染病种和病情而定,一般13月,长至624月,累积量为24g。其鞘内剂量、药物浓度与给药速度均很严格,成人首量0.050.1mg,每周23次,每次渐增至0.5mg,不超过1mg,总量约15mg。鞘内给药,常加小量激素。对两性霉素B难以承受的患者,或肾功能不全不宜选用两性霉素B的患者,或两性霉素B疗效不佳者,可考虑选用两性霉素B脂质体。其不良反应明显减少,剂量可增至35mg/(kgd),故其疗效提高。供临床选用的已有脂质体(L-AmB,AmBisome)、胶质分散体(ABCD)和脂质复合体(ABLC)等(见表4),其中较为理想的制剂为L-AmB,国内已有产品(锋克松)供应。制霉菌素的抗真菌谱也广,对念珠菌属的作用较强。但口服吸收极差。主要用于:(1)口服治疗念珠菌肠炎。(2)制霉菌素甘油外涂治疗口腔念珠菌感染。(3)栓剂治疗阴道念珠菌感染。(4)免疫缺陷者、长期应用广谱抗菌药的、有严重原发基础疾病的患者间断短程口服57天,预防念珠菌全身感染。243 上海医药 2004年 第25卷 第8期 表4两性霉素B不同制剂的比较两性霉素B胶质分散体脂质复合体脂质体(AmB)AmphotecAbelcetAmBisome(ABCD)(ABLC)(L-AmB)用药时的反应显著较高相仿较低肾毒性显著较低较低较低血峰浓度(g/ml)3.62.51.729清除半衰期(h)3423517323分布容积(L)111553228625.9清除ml/(hkg)40.228.421122.2剂量mg/(kgd)0.71.536535起始用试剂量需要需要不需不需 注:以上资料来自不同的研究报道,仅作参考3.2 氟胞嘧啶(1)抗真菌谱不广,主要作用于隐球菌属和念珠菌属。(2)口服吸收好,组织分布好,能透入炎症脑膜、腹腔、关节腔和房水。(3)不良反应比两性霉素B低,主要为口服后消化道反应、过敏性皮疹、抑制骨髓造血、肝毒性、致畸等。主要用于念珠菌与隐球菌所致的较重感染,如隐球菌脑膜炎、念珠菌败血症、肺炎、尿感等。单用易产生细菌耐药,严重病例宜与两性霉素B联合。3.3 吡咯类(1)抗真菌谱较氟胞嘧啶为广,除对曲霉、毛霉作用差外,对多种深部真菌及浅表真菌的作用良好。(2)克霉唑、咪康唑的口服吸收甚差。伊曲康唑的口服不完全,其混悬口服液的吸收较好。酮康唑与氟康唑口服吸收完全,后者更优,前者肝毒性较显著,已较少使用。(3)大多品种难以透过血脑屏障,仅氟康唑可用于中枢神经系统感染。药物分布广,在大多组织中可达有效浓度。(4)不良反应有口服消化道反应以及肝损害、皮疹等。酮康唑对动物有致畸作用。目前在临床上作为全身用药最常用的品种为氟康唑,但应注意到非白色念珠菌耐药的比例正在增高。伊曲康唑用于深部真菌的适应证在扩大,对少部分曲霉、耐氟康唑的念珠菌有效。伏立康唑国内尚未上市,对曲霉、耐氟康唑与两性霉素B的部分念珠菌和双相型真菌有效,口服吸收好,组织分布好,入脑脊液,不良反应不突出,主要影响视力与视觉。(收稿日期:2004-06-28)世界卫生组织积极帮助加纳治疗HIV/AIDS病人 据 PHARMA MARKETLETTER6月7日报道,世界卫生组织的权威人士表示,该组织愿意帮助加纳实施治疗HIV/AIDS(艾滋病病毒感染/艾滋病)计划,并且准备在2005年年底之前使加纳一半左右的艾滋病病毒感染/艾滋病患者获得抗逆转录病毒药物的免费治疗,这样可使目前的免费治疗者从1000例增加到2.9万例。张亦农(收稿日期:2004-07-22)津巴布韦开始生产抗艾滋病相关病毒通用名药品 津巴布韦的Varichem制药公司已开始生产抗逆转录病毒通用名药品(共9种),所用的原料系从欧洲和亚洲进口。据称,该公司是非洲通用名药品厂商中第一家生产抗艾滋病相关病毒药物的单位。该公司生产的这些药品将提供给哈拉雷中心医院等医疗机构,这些机构在津巴布韦政府今年3月份开始实施抗艾滋病相关病毒计划以来已治疗了1400例患者。沪 生 译自 PHARMA MARKETLETTERJune 14,2004,P.15(收稿日期:2004-07-22)343 上海医药 2004年 第25卷 第8期