依西美坦片(阿诺新)-说明书.pdf

第1页，共17页 Version No:20120828 核准日期：2006 年 10 月 27 日 修改日期：2008 年 5 月 11 日；2009 年 6 月 17 日；2009 年 11 月 4 日；2010 年 1 月 27 日；2012年 6 月 15 日；2012 年 8 月 28 日 依西美坦片说明书 依西美坦片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】通用名：依西美坦片 商品名：阿诺新/AROMASIN 英文名：Exemestane Tablets 汉语拼音：Yixi Meitan Pian 【成份】化学名称：1,4二烯3,17二酮6甲基雄烷 化学结构式：分子式：C20H24O2 分子量：296.41 【性 状】本品为白色糖衣片，除去糖衣后显白色。【适应症】用于经他莫昔芬辅助治疗 23 年后，绝经后雌激素受体阳性的妇女的早期浸润性乳腺癌的辅助治疗，直至完成总共 5 年的辅助内分泌治疗。用于经他莫昔芬治疗后，其病情仍有进展的自然或人工绝经后妇女的晚期乳腺癌。尚不明确本品在雌激素受体阴性患者中的疗效。【规 格】25mg 【用法用量】成人和老年患者：治疗早期和晚期乳腺癌患者的推荐剂量为 25 mg，每日一次，每次一片，建议餐后服用。第2页，共17页 Version No:20120828 早期乳腺癌患者在接受 2-3 年的他莫昔芬治疗后，在未出现复发或对侧乳腺癌的情况下，应使用本品继续治疗，直至完成 5 年的联合序贯辅助内分泌治疗（即他莫昔芬序贯依西美坦）。晚期乳腺癌患者应持续服用本品直至肿瘤进展。患者同时接受细胞色素 P-450(CYP)3A4 诱导剂，如利福平、苯妥英时，本品的推荐剂量为 50 mg，每日一次，餐后服用。尚未进行中度或重度肝肾功能不全患者长期用药安全性的研究。依西美坦剂量增至每天 200mg时，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。（见【药物相互作用】，【药代动力学】项下“特殊人群”和【注意事项】）【不良反应】所有采用依西美坦每天 25mg 标准剂量的临床研究结果均显示，依西美坦总体耐受性良好；不良事件常为轻至中度。在接受他莫昔芬序贯依西美坦辅助治疗的早期乳腺癌患者中，7.4%的患者因不良事件退出治疗。最常报告的不良反应为潮热（22）、关节痛（18%）和疲劳（16）。在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是 2.8%。最常报告的不良反应为潮热（14）和恶心（12）。多数不良反应是由于雌激素生成被阻断后而产生的正常药理学反应（如潮热）。根据发生的频率和系统器官类别将报告的不良反应列出如下（见表 1）：发生频率定义为:很常见(10%)，常见(1%,0.1%,0.01%,0.1%)。表 1.按发生的频率和系统器官分类的不良反应 代谢和营养障碍代谢和营养障碍:常见 厌食 精神异常精神异常:很常见 失眠 常见 抑郁 神经系统异常神经系统异常:很常见 头痛 常见 头晕、腕管综合征 少见 嗜睡 血管异常血管异常:很常见 潮热 第3页，共17页 Version No:20120828 胃肠道异常胃肠道异常:很常见 恶心 常见 腹痛、呕吐、便秘、消化不良、腹泻 皮肤和皮下组织异常皮肤和皮下组织异常:很常见 出汗增多 常见 皮疹、脱发 肌肉骨骼异常：肌肉骨骼异常：很常见 关节和肌肉骨骼痛(*)常见 骨质疏松、骨折 全身和局部异常：全身和局部异常：很常见 疲劳 常见 疼痛、外周性水肿 少见 乏力 (*)包括：关节痛、以及偶发的四肢痛、骨性关节炎、背痛、关节炎、肌痛和关节僵硬 血液和淋巴系统异常血液和淋巴系统异常 依西美坦治疗晚期乳腺癌患者罕见有血小板减少或白细胞减少的报告。约有 20%的患者接受本品后出现偶发的淋巴细胞减少，特别是既往有淋巴细胞减少症的患者；但这些患者的淋巴细胞平均计数并未随时间延长发生显著变化，也没有观察到相应病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未发现以上异常。肝胆系统异常肝胆系统异常 发现包括肝酶、胆红素和碱性磷酸酶在内的肝功能检验参数升高。早期乳腺癌辅助治疗早期乳腺癌辅助治疗 2项严格对照研究对依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女中的耐受性进行了评价，该2项临床研究分别为IES研究（Intergroup Exemestane Study）（见【临床试验】）和027研究（特别设计的随机、安慰剂对照、双盲、平行研究以评价依西美坦治疗2年以上对骨代谢、激素、脂质和凝血因子影响）。基于试验药物己知的药效作用特点和不良事件特征，某些不良事件通过阳性列表（positive checklist）主动搜索。2项研究的症状和体征严重程度均根据CTC（Common Toxicity Criteria）的标准分级。IES研究中，一些疾病/状况的监测通过阳性列表评估而没有对其严重程度进行评价。这些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、妇产科疾病、骨质疏松症、骨质疏松性骨折、其它原发性肿瘤和住院治疗。在IES研究中患者接受辅助治疗的中位治疗时间分别为依西美坦组27.4个月，他莫昔芬组27.3个月。027研究中接受辅助治疗的中位治疗时间依西美坦组和安慰剂组均为23.9个月。IES研究的中位第4页，共17页 Version No:20120828 观察持续时间为依西美坦组34.5个月，他莫昔芬组34.6个月。027研究的中位观察持续时间均为30个月。总体上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常为轻到中度。在IES研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率依西美坦组为6.3%，他莫昔芬组为5.1%。027研究中，患者因为不良事件而中断治疗的发生率本品为12.3%，安慰剂组为4.1%。在IES研究中，依西美坦组患者出现任何原因的死亡发生率为1.3%，而他莫昔芬组的患者为1.4%。由于中风死亡的患者依西美坦组有6例，他莫昔芬组有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦组有5例，他莫昔芬组有2例。心脏缺血事件的发生率（心肌梗塞、心绞痛和心肌缺血）依西美坦组为1.6%，他莫昔芬组为0.6%。心衰的发生率依西美坦组为0.4%，他莫昔芬组为0.3%。IES研究中在治疗期间和治疗结束后 1 个月内，患者治疗后出现的各种原因引起的发生率5%的不良事件和疾病见表 2。表2.绝经后早期乳腺癌妇女IES研究中所有CTC分级1的不良事件和疾病的发生率(发生率5%)患者%以 MedDRA 字典命名的身体系统和不良事件 依西美坦 25mg/天(N=2252)他莫昔芬 20mg/天2(N=2280)眼睛 视觉障碍3 5.0 3.8 胃肠道 恶心3 8.5 8.7 全身异常 疲劳3 16.1 14.7 肌肉骨骼 关节痛 四肢疼痛 背痛 骨关节炎 14.6 9.0 8.6 5.9 8.6 6.4 7.2 4.5 神经系统 头痛3 头晕3 13.1 9.7 10.8 8.4 精神疾病 失眠3 抑郁 12.4 6.2 8.9 5.6 皮肤和皮下组织 出汗增多3 11.8 10.4 血管系统 潮热3 高血压 21.2 9.8 19.9 8.4 1 按 CTC分级；2 75 名患者接受他莫昔芬剂量为 30mg/天；3 事件为主动收集。在 IES研究中，与他莫昔芬组相比，依西美坦组在肌肉骨骼系统和神经系统的不良事件发生率较高，包括以下发生率低于 5%的事件骨质疏松症（4.6%vs 2.8%）、骨软骨病和扳机指（0.3%vs 0）、感觉异常（2.6%vs 0.9%）、腕管综合症（2.4%vs 0.2%）和神经疾病（0.6%vs 0.1%）。腹第5页，共17页 Version No:20120828 泻在依西美坦组发生更频繁（4.2%vs 2.2%）。在依西美坦组中有 94 例（4.2%）患者发生临床骨折，他莫昔芬组中有 71 例（3.1%）。中位治疗持续时间约 30 个月和中位随访时间约 52 个月后，依西美坦组胃溃疡的发生率比他莫昔芬组稍高（0.7%vs 10%基线体重）的比例显著高于依西美坦组，分别为17%和8%。表4.在晚期乳腺癌对照研究中所有CTC分级*且发生率5%的不良事件的发生率（）以 MedDRA 字典命名的身体系统和不良事件依西美坦 25mg QD(N=358)醋酸甲地孕酮 40mg QID(N=400)自主神经 出汗增多 6 9 全身 疲劳 潮热 疼痛 流感样症状 水肿（全身水肿、外周水肿和腿水肿）22 13 13 6 7 29 6 13 5 6 心血管系统 高血压 5 6 神经系统 抑郁 失眠 焦虑 头晕 头痛 13 11 10 8 8 9 9 11 6 7 胃肠道 恶心 呕吐 腹痛 厌食 便秘 腹泻 食欲增加 18 7 6 6 5 4 3 12 4 11 5 8 5 6 呼吸系统 呼吸困难 咳嗽 10 6 15 7*按 CTC 分级 第7页，共17页 Version No:20120828 在该项对照研究中，接受依西美坦 25mg/天治疗的患者中，任何原因引起的较少发生的不良事件（发生率 2%-5%）有发热、全身无力、感觉异常、病理性骨折、支气管炎、鼻窦炎、皮疹、瘙痒、尿路感染和淋巴水肿。在全部临床研究中（N=1058），接受依西美坦 25mg/天治疗的患者(除对照研究外)中观察到的任何原因引起的发生率5%的其它不良事件有肿瘤局部疼痛（8%）、乏力（6%）和发热（5%）。上述临床研究的患者中，任何原因引起的发生率为 2%-5%的不良事件有胸痛、感觉迟钝、意识错乱、消化不良、关节痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脱发。实验室检查：实验室检查：早期乳腺癌患者中依西美坦组血液学毒性（CTC 1 级）的发生率低于他莫昔芬组。2 组 CTC3 或 4 级不良反应的发生率都很低（大约 0.1）。在晚期乳腺癌的临床研究中，约 20接受依西美坦治疗的患者发生 CTC 3 或 4 级的淋巴细胞减少，其中有 89的患者在治疗前就有轻度的淋巴细胞减少，40的患者在治疗后恢复或严重程度下降。未观察到病毒感染显著增加和机会性感染。在晚期乳腺癌患者的治疗中血浆 AST、ALT、碱性磷酸酶和 谷氨酰转移酶水平大于正常范围上限的 5 倍（例如，CTC 3 级）的报告罕见，但是大部分出现于有潜在肝和/或骨转移的患者中。在晚期乳腺癌患者的对照研究中无肝转移情况下发生 CTC 3 或 4 级 谷氨酰转移酶水平升高的发生率在依西美坦组为 2.7，醋酸甲地孕酮组为 1.8。在早期乳腺癌患者中，依西美坦组比他莫昔芬组或安慰剂组更易发生胆红素、碱性磷酸酶和肌酐水平的升高。在 IES研究中与治疗相关的胆红素水平的升高（任何 CTC 等级）的发生率，依西美坦组为 5.3，他莫昔芬组为 0.8；在 027 研究中依西美坦组为 6.9，安慰剂组没有发生。CTC3 或 4 级的胆红素水平升高的发生率，依西美坦组为 0.9%，他莫昔芬组为 0.1。任何 CTC 等级的碱性磷酸酶水平升高的发生率，在 IES研究中依西美坦组为 15.0，他莫昔芬组为 2.6；在027 研究中依西美坦组为 13.7，安慰剂组为 6.9。肌酐水平升高的发生率，在 IES研究中，依西美坦组为 5.8，他莫昔芬组为 4.3；在 027 研究中依西美坦组为 5.5，安慰剂组没有发生。依西美坦组观察到与治疗时间相关的骨密度下降。从基线到治疗 24 个月骨密度的改变见表 5。试验中不允许伴随使用双膦酸盐、补充维生素 D和钙。表 5.从基线到治疗 24 个月骨密度的改变（%），依西美坦组 vs 对照组1 IES研究 027 研究 骨密度 依西美坦 N29 他莫昔芬 N38 依西美坦 N59 安慰剂 N65 腰椎（）-3.14-0.18-3.51-2.35 股骨颈（）-4.15-0.33-4.57-2.59 1.有 24 个月数据的患者。药物药物/实验室检查相互作用实验室检查相互作用：在临床实验室检查的结果中未观察到临床相关的改变。第8页，共17页 Version No:20120828 上市后经验上市后经验 免疫系统异常 少见：过敏反应 肝胆系统异常：肝炎，淤胆型肝炎 由于不良反应来自不确定人群的自发报告，故经常无法正确评估其发生频度或确定与药物之间的因果关系。皮肤和皮下组织异常 常见：荨麻疹，皮肤瘙痒 【禁忌】禁用于已知对药物活性成分或任何辅料过敏者，以及绝经前和妊娠或哺乳期妇女。妊娠妇女服用依西美坦可能产生胎儿伤害。基于依西美坦的作用机制，预期可引起生殖不良反应。在大鼠和兔的非临床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流产作用。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。【注意事项】运动员慎用。本品不适用于内分泌状态为绝经前的女性。因此，如临床允许，应进行LH、FSH和雌二醇水平的检测以确定是否处于绝经后状态。也不应与含有雌激素的药物联合使用，此类药物将影响其药理作用。有肝功能或肾功能损害的患者应慎用。依西美坦片剂含有蔗糖，对于罕见糖耐量异常，葡萄糖-半乳糖吸收障碍或蔗糖酶-异麦芽糖酶不足的遗传性疾病的患者，不应使用。依西美坦片剂含有甲基-磷酸化羟基苯，该成份可引起过敏反应（可能表现为迟发性）。由于本品是强效降低雌激素的药物，预计会引起骨密度降低。依西美坦用于辅助治疗时，患有骨质疏松症或有骨质疏松风险的女性在治疗开始时应采用骨密度测量法对骨矿物质密度进行正规检查。尽管尚无足够数据表明本品会引起骨密度降低，但如需要则应进行骨质疏松的治疗。接受本品治疗的患者应仔细监测骨密度。因为早期乳腺癌妇女中相关的维生素D严重缺乏极其普遍，应该在开始芳香酶抑制剂治疗前考虑进行25羟基维生素D水平的例行评估。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：妊娠分类X。妊娠妇女应用依西美坦 可能有胎毒性，且对绝经前乳腺癌妇女未证实临床获益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的妇女。依西美坦没有在妊娠妇女中进行足够且控制良好的研究。第9页，共17页 Version No:20120828 给大鼠口服 1 mg/kg 的依西美坦，发现14C 标记的依西美坦能透过胎盘。母鼠和胚胎血液内依西美坦及其代谢产物的浓度大致相等。在交配前 14 天起给大鼠口饲依西美坦直到妊娠的第 15 或 20天，然后在哺乳期第 21 天起重新给予依西美坦，当依西美坦的剂量达到 4mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的 1.5 倍，按 mg/m2计算）时可以观察到胎盘重量的增加。当依西美坦剂量等于或大于20mg/kg/天时可以观察到过期妊娠和异常分娩或难产。在这些剂量也可以观察到胚胎吸收增加、存活胎仔数量下降、胎仔体重下降和骨化延迟。在胎仔器官发生阶段给予妊娠大鼠依西美坦，剂量直至 810mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的 320 倍，按 mg/m2计算）也未观察到胎仔畸形。在胎仔器官发生阶段给予兔子每天剂量的依西美坦，剂量在 90mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的70 倍，按 mg/m2计算）时可以导致胎盘重量的下降。剂量在 270mg/kg/天时可以观察到流产、胚胎吸收增加和胎仔体重下降。在兔子中剂量直至 270mg/kg/天（约相当于人用推荐剂量的 210 倍，按mg/m2计算）时未发现胎仔畸形发生率的增加。如果患者在妊娠期间使用该药，或在使用该药期间发生妊娠，应告知患者该药对胎儿的潜在危害及流产的潜在风险。哺乳期妇女：本品仅适用于绝经后妇女。然而，大鼠口饲放射标记的依西美坦后15分钟内乳汁中出现依西美坦相关的放射性标记物。在单次口饲剂量为1 mg/kg的14C标记的依西美坦后24小时，大鼠乳汁和血浆中依西美坦及其代谢产物的浓度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因为许多药物可以泌入人乳汁中，所以应防止哺乳期妇女不慎使用本品。【儿童用药】尚未评估本品在儿童患者中的疗效和安全性。不推荐儿童使用。【老年用药】在老年患者中使用本品无特别注意事项。参见【用法用量】。【对于驾驶和机械操作的影响】有使用本品后发生困倦、嗜睡、乏力、头晕的报告。应提醒使用本品的患者，如果发生这些症状，其操作机器或驾车的体力和/或精神状态可能会受到影响。【药物相互作用】体外实验 证据表明本品通过细胞色素 P450(CYP)3A4 和醛酮还原酶代谢，并不抑制任何主要的CYP 同功酶。在临床药代动力学研究中发现，采用酮康唑特异性抑制 CYP3A4 对依西美坦的药代动力学无显著影响。在研究本品与利福平（强效 CYP450 诱导剂）相互作用的试验中，利福平剂量为每天 600mg，依西美坦单次剂量为 25mg，两者联用，依西美坦血药浓度-时间曲线下面积（AUC）减少了 54，最大血药浓度（Cmax）减少了 41。尽管尚未对这种相互作用的临床意义进行评估，但是与已知对CYP3A4 有诱导作用的药物，如：利福平、抗惊厥药苯妥英、卡巴咪嗪等及某些含有贯叶连翘提取物 St Johns Wort的中草药制剂，合并用药时，可以显著减少依西美坦的暴露，可能会降低本品的疗效。因此建议同时接受有效的细胞色素 P-450(CYP)3A4 诱导剂的患者进行剂量调整（见【用法用量】和【药物相互作用】）。第10页，共17页 Version No:20120828 依西美坦应慎与通过 CYP3A4 代谢且治疗窗窄的药物联合使用。尚无本品与其他抗癌药物联合使用的临床经验。不应将依西美坦与其他含雌激素的药物联合使用，这将会降低其药理作用。【药物过量】在依西美坦的临床研究中，女性健康志愿者单次给药剂量高达 800mg，绝经后的晚期乳腺癌女性高达每日 600mg，这些剂量均能很好耐受。尚不知依西美坦导致出现危及生命症状的单次剂量。在大鼠和犬的实验中，当单次口服剂量分别相当于人用推荐剂量的 2000 和 4000 倍时（按 mg/m2计算），可观察到动物死亡。没有针对药物过量的专用解药，应给予对症处理。应采用常规支持性治疗，包括对患者密切的生命体征监测和临床观察。曾有一名男童（年龄不详）误服依西美坦片一片（25mg），最初的体检正常，但 1 小时后血常规检测提示白细胞增多（白细胞 25000/mm3，中性粒细胞 90%）。4 天后血常规检测正常，未给予任何治疗。【临床试验】以下信息主要来自国外进行的临床试验。早期乳腺癌的辅助治疗 IES 031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25 mg/天)对比他莫昔芬(20 或 30 mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗23年后疾病无进展的患者，随机给予32年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共5年的内分泌治疗。该研究的主要目的是评价无病生存期（DFS），即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗效。无病生存期（DFS）定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。在意向性治疗分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦（25mg/天，N2352）和继续接受他莫昔芬组（每天剂量与随机入组前相同，N2372）。人口统计学特征和肿瘤基线特征见表6。既往乳腺癌治疗见表2。表6.IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的人口统计学特征和肿瘤基线特征（ITT人群）参数 依西美坦（N=2352）他莫昔芬（N=2372）年龄（岁）：中位年龄（范围）63.0(38.096.0)63.0(31.090.0)人种，n（）：高加索人 西班牙人 亚洲人 黑人 其他/未报道 2315(98.4)13(0.6)10(0.4)7(0.3)7(0.3)2333(98.4)13(0.5)9(0.4)10(0.4)7(0.3)淋巴结情况，n(%)：阴性 阳性 13个阳性淋巴结 49个阳性淋巴结 9 个阳性淋巴结 1217（51.7）1051(44.7)721（30.7）239（0.2)88（3.7)1228(51.8)1044(44.0)708(29.8)244(10.3)86(3.6)第11页，共17页 Version No:20120828 未报道 不明或缺失 3(0.1)84(3.6)6(0.3)100(4.2)组织学类型，n（）：导管浸润型 小叶浸润型 其它 不明或缺失 1777（75.6）341(14.5)231(9.8)3(0.1)1830(77.2)321(13.5)213(9.0)8(0.3)受体状况，n（）：ER 和 PgR阳性 ER阳性和PgR阴性/不明 ER不明和PgR阳性/不明 ER阴性和PgR阳性 ER阴性和PgR阴性/不明（非阳性）缺失 1331（56.6）677(28.8)288(12.2)6(0.3)48(2.0)2(0.1)1319(55.6)692(29.2)291(12.3)7(0.3)58(2.4)5 (0.2)肿块大小，n（）：0.5 cm 0.5 1.0 cm 1.0 2.0 cm 2.0 5.0 cm 5.0 cm 未报道 58(2.5)315(13.4)1031(43.8)833(35.4)62(2.6)53(2.3)46(1.9)302(12.7)1033(43.5)883(37.2)59(2.5)49(2.1)肿瘤分级，n（）：G1 G2 G3 G4 不明/未评估/未报道 397(16.9)977(41.5)454(19.3)23(1.0)501(21.3)393(16.6)1007(42.5)428(18.0)19(0.8)525(22.1)受体状况的结果包括随机入组时状况不明在随机入组后检测的结果。在依西美坦组中只有一例患者其ER受体不明且PgR受体阳性。表7.IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治疗情况（ITT人群）参数 依西美坦（N2352）他莫昔芬（N2372）手术类型，n（）：乳房切除术 保留乳房手术 不明或缺失 1232（52.4）1116(47.4)4(0.2)1242(52.4)1123(47.3)7(0.3)针对乳房的放疗，n（）：有 无 不明 1524(64.8)824(35.5)4(0.2)1523(64.2)843（5.5)6(0.3)既往治疗 化疗 激素替代治疗 双膦酸盐类药物 774（32.9）567（24.1）43(1.8)769（32.4）561（23.7）34(1.4)随机入组时他莫昔芬治疗的时间（月）：中位时间（范围）28.5(15.852.2)28.4(15.6 63.0)他莫昔芬剂量，n（）：20mg 30mg 2270(96.5)78(3.3)2287(96.4)75(3.2)第12页，共17页 Version No:20120828 未报道 4(0.2)10(0.4)30mg的剂量仅用于丹麦，在丹麦该剂量是治疗的标准剂量 经过约 30 个月（中位值）的治疗，随访约 52 个月（中位值）的结果显示：23 年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦的患者与持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比，序贯应用依西美坦的患者的无病生存率（DFS）提高，具有临床和统计学意义。分析显示与他莫昔芬相比，在研究观察期依西美坦降低了 24的乳腺癌复发风险（风险比0.76,p=0.00015）。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显，与淋巴结情况或既往化疗无关。依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险（风险比=0.57,p=0.04158）。在所有研究人群中，观察到依西美坦组（222 例死亡）比他莫昔芬组（262 例死亡）的总生存有提高的趋势，风险比为 0.85（log-rank 检验：p=0.07362），显示依西美坦组死亡风险降低了15%。在对事先设定的预后因素（如雌激素受体状态，淋巴结状态，既往化疗，激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用）进行校正后，观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了 23%（风险比为 0.77；Wald Chi square 检验：p=0.0069），具有统计学意义。表 8.总结了所有患者（意向性治疗人群）和雌激素受体阳性患者的主要疗效结果。研究终点 人群 依西美坦 事件/N(%)他莫昔芬 事件/N(%)风险比(95%CI)p-值*无病生存a 所有患者 354/2352(15.1%)453/2372(19.1%)0.76 (0.67-0.88)0.00015 ER+患者 289/2023(14.3%)370/2021(18.3%)0.75 (0.65-0.88)0.00030 对侧乳腺癌 所有患者 20/2352 (0.9%)35/2372 (1.5%)0.57 (0.33-0.99)0.04158 ER+患者 18/2023 (0.9%)33/2021 (1.6%)0.54 (0.30-0.95)0.03048 无乳腺癌生存b 所有患者 289/2352(12.3%)373/2372(15.7%)0.76 (0.65-0.89)0.00041 ER+患者 232/2023(11.5%)305/2021(15.1%)0.73 (0.62-0.87)0.00038 无远处复发生存c 所有患者 248/2352(10.5%)297/2372(12.5%)0.83 (0.70-0.98)0.02621 ER+患者 194/2023(9.6%)242/2021(12.0%)0.78 (0.65-0.95)0.01123 总生存d 所有患者 222/2352(9.4%)262/2372(11.0%)0.85 (0.71-1.02)0.07362 ER+患者 178/2023(8.8%)211/2021(10.4%)0.84 (0.68-1.02)0.07569*Log-rank 检验;ER+患者=雌激素受体阳性患者；a 无病生存定义为首次出现局部或远处复发，对侧乳腺癌或任何原因导致死亡；b 无乳腺癌生存定义为首次出现局部或远处复发，对侧乳腺癌或因乳腺癌死亡；第13页，共17页 Version No:20120828 c 无远处复发生存定义为首次出现远处复发或因乳腺癌死亡；d 总生存定义为因任何原因导致死亡。对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示，未经调整的死亡风险比为0.83（log-rank 检验：p=0.04250），显示本品可降低 17%的死亡风险，具有临床和统计学意义。关于骨的亚组研究分析结果表明，采用 23 年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗，患者的骨密度出现中度降低。在总分析中，30 个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组（分别为 4.5%和 3.3%，p=0.038）。一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明，接受依西美坦治疗 2 年后患者的子宫内膜厚度平均减少了 33%，而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者，在采用依西美坦治疗后有 54%的患者得到了逆转(5 mm)。中位随访87个月 在 30 个月的中位治疗期和 87 个月的中位随访期后的结果显示，相较于三苯氧胺连续治疗，三苯氧胺辅助治疗 2 至 3 年后序贯应用依西美坦治疗与 DFS具有临床和统计学显著改善相关。分析显示，在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了 16%的乳腺癌复发风险(风险比为 0.84,p=0.002)。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何，依西美坦在 DFS方面的获益效应均超过三苯氧胺。依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期(风险比为 0.82,p=0.00263)，以及无远处复发生存期(风险比为 0.85,p=0.02425)。依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险，但是该效应不具有统计学意义(风险比为 0.74,p=0.12983)。在整体研究人群中，与三苯氧胺(420 例死亡)相比，在依西美坦组(373例死亡)中观察到有改善总生存期的趋势，风险比为 0.89(log-rank 检验:p=0.08972)，这意味着依西美坦可降低 11%死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中，未校正的总生存风险比为 0.86(log-rank 检验:p=0.04262)，意味着降低了 14%死亡风险，具有临床和统计学意义。在整体研究人群中，根据预先设定的预后因素(即：雌激素状态,淋巴结状态,既往化疗,应用 HRT和应用双磷酸盐)进行校正时，依西美坦较三苯氧胺可降低 18%的死亡风险，具有统计学意义(总生存风险比为 0.82；Wald Chi square 检验：p=0.0082)。与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比，依西美坦治疗患者的第二(非乳腺)原发癌发生率较低(5.6%vs.7.6%)。(参考：96-OEXE-031 临床研究方案概要)。关于骨的亚组研究结果显示，采用23年的三苯氧胺后序贯依西美坦 2 至3年在治疗期间增加了骨丢失（依西美坦组，36个月时BMD自基线百分比变化：-3.37 脊柱,-2.96 全髋部；以及三苯氧胺组：-1.29 脊柱，-2.02 全髋部)。但在随访期末，治疗组之间BMD较基线改变的差异很小，但三苯氧胺组所有部位的 BMD最终降低幅度略微大些(依西美坦组，治疗后24个月时BMD自基线百分比变化 -2.17 脊柱,-3.06 全髋部，以及三苯氧胺组：-3.44 脊柱,-4.15 全髋部)。晚期乳腺癌的治疗 一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦（25mg/天）和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者，结果表明依西美坦能延长生存期、至肿瘤进展时间（TTP）、至肿瘤治疗失败时间（TTF）。在一项国际多中心随机双盲研究及二项多中心单组研究中，经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女，给予依西美坦（25mg/天）。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。这三项研究的主要目的是评价客观缓解率（完全缓解CR和部分缓解PR）。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织（WHO）标准判定，在对第14页，共17页 Version No:20120828 照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中，769例患者随机接受依西美坦25mg/天治疗（N366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40mg治疗（N403）。人口统计学特征和基线特征见表9 表9.对照研究中接受他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者的 人口统计学特征和基线特征 参数 依西美坦（N366）醋酸甲地孕酮（N403）中位年龄（范围）65(3589)65(3091)ECOG 体力状态 0 1 2 167(46%)162(44%)34(9%)187(46%)172(43%)42(10%)受体状况 ER和/或PgR ER和PgR不明 既往对他莫昔芬治疗有反应者 既往对他莫昔芬治疗反应为NE 246(67%)116(32%)68(19%)46(13%)274(68%)128(32%)85(21%)41(10%)转移部位 内脏其他部位 仅有骨 仅有软组织 骨和软组织 207(57%)61(17%)54(15%)43(12%)239(59%)73(18%)51(13%)38(9%)有可测量病灶 287(78%)314(78%)既往他莫昔芬治疗 辅助或新辅助治疗 晚期疾病，结果 CR、PR 或SD 6个月 SD90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日 25mg 依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降 98。依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和 17羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用 ACTH 刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清 LH 和 FSH 水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。2.毒理研究 毒理学研究:大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。致突变性:在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规DNA合成。第16页，共17页 Version No:20120828 生殖毒性:与人体系统暴露量（应用 25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。致癌性:雌性大鼠 2 年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第 92 周终止实验。小鼠两年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦(150 和 450 mg/kg/天)在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高 63 倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。【药代动力学】健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦被迅速吸收。在达到血浆峰浓度后其浓度以多指数形式下降，平均终末半衰期约 24 小时。依西美坦在体内广泛分布，并主要通过代谢从体循环中清除。在单次（10mg 至 200mg）或多次（0.5mg 至 50mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦 25mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较，依西美坦在乳腺癌患者体内比在健康妇女体内吸收的更快，平均达峰时间分别为 1.2 小时和2.9 小时。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低 45，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均 AUC（75.4 nghr/mL)大约是健康妇女的两倍(41.4 nghr/mL)。吸收：吸收：在口服放射性标记的依西美坦后，至少42的放射性物质由胃肠道吸收。依西美坦的血浆浓度在高脂肪早餐后大约增加40。分布：分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。代谢和排泄：代谢和排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（一周内尿样中为42 3%，粪便中为42 6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的1。依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量10。依西美坦代谢的第一步是氧化6位亚甲基和还原17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。一种代谢产物可能具有雄激素活性。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素P-450(CYP)3A4是参与依西美坦氧化的主要同功酶。特殊人群 老年人老年人：对年龄在43至68岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。性别：性别：禁食条件下，依西美坦单次给药25mg后，健康男性（平均年龄32岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄55岁）相似。人种：人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。肝功能不全：肝功能不全：在中度或重度肝功能不全（Childs-Pugh B 或 C 级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25mg