Meta分析系列之六_间接比较及网状分析_曾宪涛.pdf

中国循证心血管医学杂志2012年10月第4卷第5期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Oct,2012,Vol.4,No.5 399 循证理论与实践 Meta分析系列之六：间接比较及网状Meta分析曾宪涛，曹世义，孙凤，田国祥中图分类号 R4 文献标志码 A 文章编号1674-4055(2012)05-0399-04在临床实践中，经常会碰到没有直接比较的证据或者需要从众多干预措施中选择对患者最佳措施的情况，此时，研究者往往会从随机对照试验（RCT）中寻找间接证据，这就形成了间接比较的Meta分析或多种干预措施比较的Meta分析（网状Meta分析）1。本文将从理论基础、软件、相关问题、争议及实例剖析等方面对间接比较及网状Meta分析做一个简介。1 理论基础1.1 间接比较Meta分析 间接比较（indirect comparison）是指通过干预措施A vs.C和干预措施B vs.C的结果，间接得出A vs.B的相对效果的一种方法。目前认为，Meta分析中进行间接比较的原因有二：一是无直接比较的原始研究；二是有直接比较的原始研究但这些研究数量较少或质量较低。当前，推荐的间接比较方法为调整后的间接比较以最大限度的保证随机化2,3。调整后间接比较可表达为：A vs.C的效应为 ，B vs.C的效应为 ，则A vs.B的效应为 ，A vs.B的方差为 （图示见Meta分析系列之一：Meta分析的类型1）。1.2 网状Meta分析 是指将传统直接/头对头比较（direct/head to head comparison）和间接比较同时合并起来进行Meta分析，构成了一个网的形状（图示见Meta分析系列之一：Meta分析的类型1）；其英语术语较多，如network meta-analysis、mixed treatment comparison（MTC）、multiple treatments meta-analysis等，国内目前一般多用“网状Meta分析（network meta-analysis）”；其主要功用是对处于同一个证据体的所有干预措施同时进行综合评价并排序。1.3 应用假设条件 英国东安格利亚大学医学院Song等4指出，间接比较和网状Meta分析应用有三个水平的基本假设：第一，同质性假设。此与传统直接比较Meta分析相同，一般用Q统计量检验法，若检验结果无统计学差异，可认为纳入研究具有同质性，采用固定效应模型进行合并；否则需要探讨异质性来源，当无法解释统计学异质性时，采用随机效应模型进行合并，或提示不宜对纳入研究进行合并。第二，相似性假设。包括临床相似性和方法学相似性。临床相似性指A vs.C和B vs.C的两组试验中研究对象、干预措施和结局测量等的相似性，方法学相似性指两组试验的质量相似性。研究表明，若两个试验集足够相似，间接比较可以平衡两个试验集的偏倚，而且相比直接比较偏倚更小5。目前相似性假设没有公认的方法来检验，只能通过比较试验特征进行主观判断，或者通过敏感性分析、亚组分析以及Meta回归来识别6,7。第三，一致性假设。若既有直接比较结果又有间接比较结果，或同时有多个间接比较结果（如：A vs.B可以通过A vs.C和B vs.C获得，亦可通过A vs.D和B vs.D获得），在决定是否合并这些结果时，则需要进行第个水平的一致性检验，如果各比较结果之间差异小的话，认为符合一致性假设，可以进行合并；如果出现不一致性，常提示直接比较或间接比较证据存在方法学缺陷，或两者临床特征有差异，或两种原因同时存在，此时需探讨出现不一致性可能的原因并考虑是否应合并直接比较和间接比较证据。当前，进行一致性检验仍主要使用Bucher法8或Lumley法9。2 实现方法及软件单纯的间接比较Meta分析较为简单，未调整的采用如RevMan、CMA等即可制作；调整间接比较可采用专用软件ITC（Indriect Treatment Comparison）、R、Stata等进行10。此处重点介绍网状Meta分析。目前，合并直接和间接比较证据的方法主要有频率学法和贝叶斯法1。频率学方法目前主要使用倒方差法和广义线性模型。倒方差法是将各研究的方差倒数作为权重，对各研究效应进行加权平均，总体效应的方差为权重之和的倒数。广义线性混合模型考虑了随机效应，可以通过Stata软件的gllamm程序、SAS软件的PROC MIXED或PROC NLMIXED来实现。贝叶斯法是基于贝叶斯定理而发展起来用于系统地阐述和解决统计问题的方法，优势在于可以利用后验概率对所有分析的干预措施进行排序，且克服了频率学法在参数估计时通过不断的迭代去估计最大似然函数、易出现不稳定而得到有偏倚的结果的缺陷，故估计值更为准确，且建模更灵活，为当前所推荐的方法。贝叶斯Meta分析的软件为WinBUGS（Windows Bayesian Inference Using Gibbs Sampling）11。当前，尚无能够完美实现网状Meta分析的软件，一般多采用R软件12、Stata软件和WinBUGS软件中两种搭配实现。新出现的ADDIS（Aggregate Data Drug Information System）是通过整合各种软件以实现一个一般人都能操作的POS（proof-of-concept system）平台的一款免费获取的基金项目：湖北省教育科学“十二五”规划2012年度重点课题(2012A050),湖北医药学院2011年度优秀中青年科技创新团队项目(2011 CZX01)作者单位：442000 十堰,湖北医药学院附属太和医院口腔科(曾宪涛);华中科技大学同济医学院流行病与卫生统计学系(曹世义);北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(孙凤);北京军区总医院第二门诊部(田国祥)通讯作者：田国祥,Email:tian-doi：10.3969/j.1674-4055.2012.05.003中国循证心血管医学杂志2012年10月第4卷第5期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Oct,2012,Vol.4,No.5 400 软件，当前最新版本为1.14，官方网址为http:/drugis.org/addis13。此款软件还再进一步优化，估计会成为未来网状Meta分析的最佳软件。3 相关问题3.1 报告规范 关于间接比较及网状Meta分析的制作，尚无相应的报告规范出现。由上述内容可看出，间接比较及网状Meta分析主要基于RCT，因此，我们建议可遵照PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses）声明14或Cochrane系统评价格式进行制作15。3.2 纳入研究质量评价标准 间接比较和网状Meta分析与传统Meta分析一样，是对原始研究的二次分析，原始研究的质量直接影响到间接比较和网状Meta分析结果的可靠性。纳入研究的质量评价标准我们推荐使用Cochrane风险偏倚评估工具、PEDro量表（详细请参阅Meta分析系列之三：随机对照试验的质量评价工具16）。3.3 异质性问题 与传统的Meta分析一样，网状Meta分析通过异质性检验（通常用Q检验）来检验研究间是否存在异质性。同质性无需考虑研究人群面的差异，可选用固定效应模型；如果研究人群存在质性，则需找出混杂因素进行调整或校正，或采用随机效应模型3。但在间接比较和网状Meta分析中，异质性的存在和异质性不能被Meta回归的协变量解释的情况较为普遍，因此，研究者们趋向于使用随机效应模型3,17。3.4 能否使用GRADE系统 由前面的讲述可以看出，间接比较和网状Meta分析也可以采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation）系统18及GRADEprofiler软件19进行证据等级的评定。在降级因素方面，研究的局限性和不一致性依然可以根据质量评价结果及异质性检验来进行判断；间接性则直接与GRADE系统中的间接性的第四点“间接证据比较”相吻合，但需要注意的是对于网状Meta分析中的直接证据比较，则应根据前3种方式进行判定；发表偏倚则可以依照漏斗图、Beggs检验、Eggers检验等进行。4 存在的争议尽管间接比较和网状Meta分析得到了较为普遍的认可及使用，但作为一种新生方法，仍存在一些争议：第一，当能获得直接比较证据时，是否还需要间接比较证据？有的研究在纳入间接比较证据时，将仅纳入直接比较的结果与同时纳入直接比较和间接比较的结果都列出来，方便读者参考20。Cochrane手册推荐当两种来源证据同时存在时，应优先考虑直接比较证据15。不过，当直接比较的试验数目或样本例数过少，不能综合得出比较结果，而间接比较能获得相对多的试验数目时，可考虑间接比较或综合直接比较和间接比较结果。如果间接比较和直接比较证据出现不一致的情况，应对可能的原因进行详尽探讨。第二，直接比较与间接比较结果一致性如何？与直接比较相比，间接比较的偏倚是否较大？会不会高估疗效？这是一些学者比较关注的问题8。Song等2通过研究已发表的Meta分析来判定间接比较结果的可靠性，结果发现44项中有3项间接比较和直接比较结果有差异，该研究认为，间接通常但并不总是与直接比较的结果一致。当随机对照试验的直接证据缺乏或不足时，间接比较可以提供有用的补充信息。间接比较的可靠性取决于所纳入的试验的内部真实性和相似性。而他在进一步对3个实例进行研究后的结果提示，调整后间接比较的偏倚可能小于直接比较的偏倚5。但在方法学部分，间接比较仍有一些问题仍需要进一步研究，如如何更客观地检验不同试验集的相似性假设、分层贝叶斯模型如何用来评价RD（risk difference）值。第三，实际应用中存在的问题。网状Meta分析是一种同时综合直接比较和间接比较证据的较为复杂的方法，其可靠性取决于一定的假设条件，这种假设条件比传统Meta分析的假设条件要复杂得多。Song等21的研究表明：随着可纳入研究的增多，直接比较和间接比较的不一致性比较先前发现的结果更具普遍性。因此，他们提出应该在对证据的一致性进行充分评估后才能综合直接比较和间接比较的证据，即在纳入间接比较证据时，要充分检验假设条件，保证结果的可靠性。5 实例剖析单纯间接比较的Meta分析较为简单，与传统Meta分析相似，故此处各以一篇中、英文期刊的网状Meta分析为代表进行简要剖析。5.1 基于Cochrane系统评价的网状Meta分析 2009年Singh等22运用网状meta分析比较了Abatacept、Adalimumab、Anakinra、Etanercept、Infliximab和Rituximab六种生物制剂治疗关节炎的作用和安全性。5.1.1 背景 风湿性关节炎是最常见的关节类类型之一，西方国家0.5%1.0%的成年人受其影响。风湿性关节炎的发生会造成健康相关生命质量的下降、功能受限和劳动能力丧失等。近二十年来，几种生物制剂的应用给风湿性关节炎的治疗带来了革命性的变化。对于接受传统抗风湿药物治疗效果不佳的患者，生物制剂被推荐使用。虽有许多随机对照试验发现生物制剂的疗效优于安慰剂，但并无大型随机对照试验研究各生物制剂相互之间的相对疗效。由于生物制剂成本较高，给药途径和副作用各异，医生们在选择治疗方案时急需知道各生物制剂的相对疗效和安全性。5.1.2 临床问题 各种生物制剂治疗风湿性关节性的相对疗效和安全性。5.1.3 纳入与排除标准 本文根据PICOS原则，制定了纳入排除标准：研究类型：纳入随机对照试验的系统评价；研究对象：风湿性关节炎患者；干预措施：治疗组采用生物制剂治疗风湿性关节炎，对照组采用不同于治疗组的生物制剂或安慰剂治疗风湿性关节炎；结局指标：疗效（定义为按美国风湿症状标准改善50%）和安全性（定义为因副作用退出试验的数量）。5.1.4 检索策略 于2009年5月30日检索Cochrane图书馆中有中国循证心血管医学杂志2012年10月第4卷第5期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Oct,2012,Vol.4,No.5 401 关生物制剂治疗风湿性关节炎的系统评价，在高级检索选项中设置标题中包含术语“rheumatoid arthritis”。如果被检索的系统评价完成于2009年以前，则联系该系统评价的作者。所有作者均同意将他们的系统评价更新至2009年。5.1.5 资料提取与质量评价 两位作者独立提取被纳入综述的特征、疗效和安全性结果。对被纳入系统评价的质量评价依据系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具AMSTAR（the Assessment of Multiple Systematic Reviews）23。5.1.6 统计分析 在经验贝叶斯框架中使用基于臂的随机效应模型，进行混合效应逻辑回归分析。广义线性混合模型由一个随机效应矢量和一个随机效应设计矩阵组成。间接比较的异质性分析使用2值。以P0.05和P值的95%可信区间不包括1作为有统计学差异的标准。5.1.7 结果 研究纳入6篇Cochrane系统评价，分别研究上述六种生物制剂与安慰剂的相对疗效和安全性，每篇系统评价涉及的试验个数不同：Abatacept（7）、Adalimumab（8）、Anakinra（5）、Etanercept（4）、Infliximab（4）和rituximab（3），共纳入31项研究。研究发现：Anakinra的疗效不如Adalimumab和Etanercept,Etanercept的安全性比Adlimumab,Anakinra和Infiliximab好。5.1.8 方法学评价 本研究在检索文献时，不是直接寻找随机对照试验，而是寻找纳入随机对照试验的Cochrane系统评价，但在分析的时候，使用的基础数据仍是系统评价中的随机对照试验的原始数据，所以本研究也是一篇汇总评价（overview of systematic review）。为了防止纳入文献不全，作者们对2009年前完成的系统评价又进行了更新，保证了证据的准确性和及时性。在质量评价上，因为本文纳入的是Cochrane系统评价，所以采用了系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具AMSTAR，而非原始RCT质量评价标准。但本网状Meta分析最终基于的还是原始RCT，且对2009年以前的系统评价进行了更新，故若能对RCT进行质量评价则更加完美。此外，本文未报道所使用的Meta分析软件，文中的森林图亦经过了美化处理，故无法进行判断，不利于重复验证；本文对证据等级采用了GRADE系统进行了评定并制作了结果总结表（SoF）18,19，但在“方法”中并未进行介绍，让人感觉很突兀，特别是对于不懂的人。5.2 基于原始研究的网状Meta分析 孙凤等242012年采用网状Meta分析的方法评价了6种胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰、阿必鲁肽、利西拉来和LY2189265）、安慰剂和传统降糖药的心血管安全性。5.2.1 背景 近年来，降糖药心血管安全性问题受到广泛关注。GLP-1受体激动剂为一大类新的降糖药，现上市的有艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰、阿必鲁肽、利西拉来和LY2189265。因研究设计、结局判断、统计分析方法等的不同，其心血管安全性的结果也多有不同，目前仍无定论。5.2.2 临床问题 6种GLP-1受体激动剂及传统降糖药的心血管安全性何者较高？何者较低？5.2.3 纳入与排除标准 本文根据PICOS原则，制定了纳入排除标准：研究类型：以英文发表的或在Clinical trail网站上已有结果的随机对照试验（RCT）；研究对象：2型糖尿病患者；干预措施：GLP-1受体激动剂与其他降糖药或安慰剂等的比较，疗程8周；结局指标：心血管疾病，包括心肌梗死、心力衰竭、卒中或心血管疾病死亡。5.2.4 检索策略 以“GLP-1受体激动剂”为关键词或主题词检索Medline、Embase、Cochrane library和ClinicalTrails.gov网站数据库中的相关文献，均限定为“randomized clinical trail”和“safety”，检索时间均为建库至2011年11月31日。5.2.5 资料提取与质量评价 提取作者、发表年份、样本量、对照类型、疗程、结局事件发生数等。对每篇纳入的文献采用JADAD量表进行质量评分。资料提取与质量评价均采用2人独立完成，分歧经讨论不一致时由第三人裁决。5.2.6 统计学分析 用Stata 10.0软件行传统Meta分析，并按照不同疗程、对照类型分别进行亚组分析，计算OR值及其95%可信区间，用Q检验进行异质性分析，如果存在异质性采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。利用WinBUGS 1.4软件选择贝叶斯随机效应模型进行网状Meta分析，并用R 2.13.1软件绘制各种干预措施的网状关系图和秩排序图。分析中遇到两组均为0发生事件的研究则以0.5校正发生数。5.2.7 结果 最终纳入45个RCT，40个RCT位双臂、5个为三臂，共计95个臂，七种药物中任意两种药物比较及与安慰剂比较的研究数量和人年数如图1。图1 网状Meta分析干预措施关系图24（孙凤，等.中国循证心血管医学杂志,2012,4(3):186-93）结果显示，利西拉来的心血管疾病风险最小，安慰剂的风险最大。但因只有一个利西拉来的研究，该排序结果还不稳定，尚不能作为临床参考，仍有待专门设计的大型前瞻性研究加以验证。5.2.8 方法学评价 本研究在检索文献时，直接寻找随机对照试验，检索了3个RCT的数据库，特别是检索了ClinicalTrails.gov网站中已经完成并有结果的RCT，提高了中国循证心血管医学杂志2012年10月第4卷第5期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,Oct,2012,Vol.4,No.5 402 RCT的查全率。在质量评价上，本文采用了JADAD量表进行质量评价。尽管此量表目前已不再被推荐使用16，但总比没有好。在统计分析上，本文分别进行了传统Meta分析及网状Meta分析，报告了所用的软件及网状Meta分析的基于的方法，并绘制了干预措施关系图，这是值得学习借鉴的。参 考 文 献1 曾宪涛,冷卫东,郭毅,等.Meta分析系列之一：Meta分析的类型J.中国循证心血管医学杂志,2012,4(1):3-5.2 Song F,Altman DG,Glenny AM,et al.Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions:empirical evidence from published meta-analyses J.BMJ,2003,326(7387):472.3 Glenny AM,Altman DG,Song F,et al.Indirect comparisons of competing interventions J.Health Technol Assess,2005,9(26):1-134,iii-iv.4 Song F,Loke YK,Walsh T,et al.Methodological problems in the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions:survey of published systematic 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Cardiol）2012年10月9日发表了一项关于药物洗脱支架（DES）置入与暂时性和永久性停用双重抗血小板治疗（DAPT）的相关风险。该研究表明，在DES置入第1年内，有10%以上的患者中断了1种或1种以上的抗血小板治疗，中位持续时间为7天。在中 循证视窗 药物洗脱支架与停用双重抗血小板治疗的相关风险断DAPT治疗的患者中，有4%停药后发生了急性冠脉综合征（ACS）。但与坚持DAPT治疗的患者相比，停用DAPT并不增加DES置入后1年内的心血管事件。J Am Coll Cardiol,2012,60(15):1333-1339（闫睿编译）