生物药剂学.pdf

1、生物药剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐述药物的剂型因素、机体的生物因素和药物疗效之间的相互关系的科学。2、药剂学研究目的：正确评价药物制剂质量；设计合理的剂型、处方及制备工艺；为临床合理用药提供科学依据，使药物发挥最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。3、剂型因素：药物的理化性质；药物的剂型及用药方法；制剂处方中所用的辅料种类、性质与用量；处方中药物的配伍及相互作用；制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件。生物因素：种族差异；性别差异；年龄差异；生理和病理条件的差异；遗传因素。4、生物膜结构：细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成；膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。（1）细胞膜经典模型：由 Danielli 和 Davson 提出，包含脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶促系统。（2）生物膜液态镶嵌模型：由 Singer 和 Nicolson 提出；具有流动性、不对称性。（3）晶格镶嵌模型：由 Wallach 提出，特点脂质运动呈小片的点状分布解释了完整性和稳定性5、生物膜性质：膜的流动性；膜结构的不对称性；膜结构的半透性；6、药物通过生物膜的转运机制7、Handreson-Hasselbach 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离 常 数 pKa 消 化 道 pH 的 函 数，其 中 弱 酸 性 药 物：pKa pH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物：pKa pH=lg(Ci/Cu)。式中 Cu，Ci 分别为未解离型和解离型药物的浓度。8、影响溶出速度的因素：1、粒径大小2、溶解度3、粘度和温度9、注射给药：（1）静脉注射：不存在吸收过程，作用迅速生物利用度高上腔静脉-下腔静脉-心-肺（肺首过效应）-全身作用部位（2）肌内注射：注射部位常为臀部肌，药物起效比静脉注射稍慢吸收过程：注射部位结缔组织毛细血管血液循环（3）皮下注射：吸收较肌内注射慢，需延长作用时间的药物采用皮下注射（4）皮内注射：注射于真皮下，血管细小，吸收差，一般用作诊断与过敏试验（5）动脉注射：不存在吸收过程和肺首过效应（6）鞘内注射：注射部位：椎管内，可克服血脑屏障（7）腹腔内注射：主要吸收途径：门静脉，多用于动物实验10、黏膜给药：（1）口腔黏膜给药：颊黏膜和舌下黏膜是药物全身吸收的良好部位，口腔吸收可绕过肝首过效应，无肠道的降解作用，给药方便，无痛无刺激（2）鼻腔给药：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便多肽和蛋白质药物的吸收(3）肺部给药：迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用11、影响药物吸收的因素：（1）生理因素：（一）消化系统因素：1、胃肠液的成分与性质；2、胃排空和胃空速率；3、肠内运行；4、食物的影响；5、胃肠道代谢作用；（二）循环系统因素：1、胃肠血流速度；2、肝首过作用；3、肠肝循环；4、胃肠淋巴系统（三）疾病因素：1、胃肠道疾病；2、其他疾病:肝脏疾病：门脉高压症、肝硬化;甲状腺功能障碍（2）药物因素：（一）药物的理化性质：解离度、脂溶性、溶出速度、稳定性。（二）药物在胃肠道中的稳定性：受胃肠道的 pH 的影响；受胃肠道酶降解作用的影响（3）剂型和制剂因素：12、组织分布和药效：（1）分布速度越快，药效产生越快，如血流速度快，则药物扩散慢，药物扩散快，则血流速度慢；（2）药物与作用部位亲和力越高，药效越持久；13、影响分布的因素：（1）、血液循环与血管透过性的影响（2）、药物与血浆蛋白结合率的影响（3）、药物理化性质的影响（4）、药物与组织亲和力的影响（5）、药物相互作用对分布的影响14、药物代谢反应的类型：（1）相代谢：引入官能团的反应：药物-氧化、还原、水解-引入极性基团-水溶性增加；（2）相代谢：结合反应，内源性物质+极性功能基团（药物、代谢产物）-结合物15、影响药物代谢的因素：（1）、生理因素：（一）种属（二）个体差异和种族差异（三）年龄：1、胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏，代谢能力低，需减少给药剂量。2、老年人：血流量低，肝肾能低，致使药物代谢低；（四）性别；（五）妊娠；（六）疾病（2）、剂型因素：（一）给药途径：主要与是否有首过效应有关。（二）剂量：代谢存在饱和现象，剂量过大时出现中毒反应。（三）剂型：对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大。（四）手性药物：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构体显示明显的代谢差异。（五）药物相互作用：1.酶诱导作用：苯妥英钠可促进自身、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。2.酶抑制作用；（六）其他因素食物、环境16、影响肾排泄因素：（1）血浆中药物浓度（2）血浆蛋白结合率（结合，肾排泄下降）（3）尿液 pH 与尿量（4）肾脏疾病（5）药物代谢（大多水溶性,肾小管重吸收,有利于从肾脏排出）（6）合并用药(属同一转运系统主动分泌的药物间竞争作用)药物排泄途径肾脏排泄肾小球滤过除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择性地滤过。药物以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。肾小管分泌药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向管腔一侧流出。过程为主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。肾小管重吸收大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。影响因素：药物的脂溶性（正相关）、尿液 pH、尿量（负相关）胆汁排泄机体中重要的药物如维生素 A、D、E、性激素、甲状腺素及这些药物的代谢产物从胆汁中的排泄非常显著。药物从血液向胆汁排泄时,首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。转运机制：1、被动转运：少（甘露醇、蔗糖、菊粉）2、主动转运：5个转运系统（有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及胆酸盐、金属）乳汁排泄某些药物从乳汁排出较大,如红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。其它排泄方式唾液排泄由口腔排出汗液由毛孔排出肺由呼吸道排出18、药物动力学：用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。19、药物动力学研究内容：（1）建立药动学模型；（2）探讨药动学参数与药物效应间关系；（3）药物结构与药动学规律的关系，开发新药；（4）探讨药物剂型因素与药动学规律的关系，开发新型给药系统；（5）以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价；（6）应用药动学方法与药动学参数进行临床药物治疗方案的制定；20、药物动力学模型：（1）生理学模型：生理药物动力学模型是根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。（2）隔室模型：隔室模型又称房室模型，是把药物体内分布与消除速率相似的部分（注意：与解剖位置、生理功能无关）用隔室来表征，将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程，进行药物动力学实验数据处理的方法。（3）PKPD 模型：药动学药效学结合模型是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。21、药物转运的速度过程：（1）一级速度过程：t1/2=0.693/k，它具有以下特点：1.半衰期与剂量无关；2.一次给药的药时曲线下面积与剂量成正比；3.一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。、（2）零级速度过程：它具有以下特点：1.半衰期随剂量增加而延长；2.药物从体内消除的时间取决于剂量的大小。（3）受酶活力限制速度过程：当药物以主动转运或易化扩散方式进行转运，或者降解受酶活力限制者，当其达到一定浓度的，会出现饱和现象，此时转运速率恒定，再增加药量转运速率仍不变，其半衰期与剂量有关，血药浓度时间曲线下面积与剂量不成正比，表现出非线性动力学的特征。22、药物动力学参数：23、单隔室模型：某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并达到动态分布平衡。此时整个机体可视为一个隔室，以此建立的药动学模型称为单隔室模型。包括：（1）静脉注射给药：消除速率常数（k）：k=2.303斜率（斜率的求算：1.作图法；2.线性回归法。）分布容积（V）：生物半衰期（t1/2）：血药浓度时间曲线下面积（AUC）：清除率（Cl）：例题：给体重 50 kg 的病人静脉注射利多卡因 75 mg。已知利多卡因的半衰期是 2 h，分布容积为 30L，当血药浓度低于 1.5 mg/L 时就要给药。求第二次给药的最迟时间?解：k=0.693/t1/2=0.693/2=0.347 h-1C0=X0/V=75 mg/30L=2.5 mg/Llg1.5/2.5=-kt/2.303t=1.47 h答：第二次给药的最迟时间是 1.47 h。02.3 0 3lglgk tCC=00XVC=1/20.693tk=0000AUCktCCdtCedtk=000AUCXXClkVkC=ebbbikVk Vk Vk Vk V=+（2）静脉滴注给药：稳态血药浓度（Css）：稳态后停滴血药浓度与时间的关系式为：稳态前停滴血药浓度与时间的关系式为：例题：地西泮治疗癫痫大发作时，可先静脉注射控制症状再作静滴。今有一患者先静注 10mg，半小时后开始静脉滴注，滴注速率 k0=10 mg/h。已知治疗浓度为 0.52.5 mg/L，t1/2=55h，V=60L，问滴注进行 3 h 是否已达到所需的血浓度。解：静脉注射 10 mg 经 3.5 h 后血浓度可按下式计算C1=Coe-kt=（10/60）e-0.693/553.5=0.1594 mg/L在此基础上进行静滴 3h，其 C2 为：C=0.490+0.159=0.649 mg/L0.649 mg/L 介于 0.52.5 mg/L 之间，所以在治疗浓度范围内。（3）血管外给药（X0：给药剂量；F：吸收率；Xa：吸收部位的药量；ka：一级吸收速率常数；X：体内药量；k：一级消除速率常数。）消除速率常数（k）：吸收速率常数（ka）：Cr=Ae-kt-C达峰时间（tmax）：峰浓度（Cmax）：药时曲线下面积（AUC）：总清除率（Cl）：24、双隔室模型（1）双室静注给药：血药浓度与时间的关系：式中 A、B、为混杂参数，为快配置速度常数；称为慢配置速度常数。和分别代表着两个指数项即分布相和消除相的特征。0(1)kktCeVk=0kCssVk=02.303lglgVkkktC=0(1)2.303lglgkkTeVkCkt=0ktkVkCe=0(1)ktkkTeVkCe=a0a()()aktk tk FXCeeV kk=a0alglg()2.303k FXkCtV kk=a0a()ktk FXCeV kk=lglg2.303akCrAt=max2.303lgaaktkkk=max0maxktFXCeV=0a0a11AUC()()()aktk ttak FXeeV kkkk=00AUCFXkV=FXClAUC=0021021C()()eettXkXkX=+k12+k21+k10k21k10一般 ，当 t 充分大时，et0 简化为（截距为 B，斜率为）：与 A 采用残差法：根据斜率和截距可求得与 A。其他药动学参数的求算：（2）双室血管外给药：一般 ka，当 t 充分大时，ekat0，et0，根据斜率和截距可求得与 M。与 L 采用参差法：根据斜率和截距可求得与L。ka 与 N：根据斜率和截距可求得 ka 与 N其他药动学参数的求算：25、重复给药的血药浓度（第 n 次给药）（1）单隔室模型静注给药：t=0，体内最大药物量：t=，体内最小药物量：当 0t：稳态血药浓度：（2）单隔室模型血管外给药：lglg2.303CtB=+rlglg2.303CtA=+0AUCXClV=AUCAB=+122110kkk=+1021kk=1/20.693/t=1/20.693/t=21ABkAB+=+00C+/CA BXVaeeek tttCNLM=+021021021()()()()()()()()()aacaaacaacak FXkkNVkkk FXkLV kk FXkMV k=lglg2.303CtM=+r1lglg2.303CtL=+r2alglg2.303kCtN=+1/20.693/t=aAUCABNk=+0AUCFXClV=1021kk=122110kkk=+1/20.693/t=1/2aa0.693/tk=21aaaa()()()()LkMkkL kM k+=+0 nmax11nkkeeXX=（）g 0 nmin11nkkkeeXXe=（）gg 0 n11nkkkteeXXe=gg 0 n11nkkkteeCCe=gg a0a1111()()aaanknkkkktk tk FXCeeV kkeeee=0 11limlim()ssnnkkktnneeCCCe=0 1kktCee=0 (1)kktXVee=（3）双隔室模型静脉注射给药：（4）双隔室模型血管外给药：26、非线性药物动力学：（1）非线性药物动力学特点：1、动力学方程只能用非线性微分方程来描述。2、血药浓度、AUC 与给药剂量不成正比关系。3、平均稳态血药浓度也不与剂量成正比。4、消除半衰期随给药剂量增加而延长。5、动力学过程可能会受到合并用药的影响。（2）非线性药物动力学的动力学方程：Michaelis-Menten 方程（米氏方程）dC/dt 是在时间 t 时药物浓度的下降速度，C 是血药浓度，Vm是理论上的最大速率（单位：浓度/时间)，Km 是 Michaelis 常数、相当于该过程速率是理论最大值一半时的血药浓度，即dC/dt=1/2Vm 时的血药浓度。1111eennttCABeeee=+a111111eeeaanknnkk tttCNLMeeeeee=+mmV CdcdtKC=+