美沙拉嗪、苯佐卡因、磺胺等的合成.pdf

有机化学实验在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中,加入4.0g焦亚硫酸钠(0.0 2 1m o l)和3 0.0m L水,加热至8 0左右,搅拌使固体溶解。在搅拌下将上述粗油的乙醇溶液自冷凝管上口慢慢加到三颈烧瓶中,加热回流1 5m i n,得到透明溶液4。冷却让其结晶,抽滤,并用少量乙醇洗涤,得白色片状结晶,为4-苯基-2-丁酮亚硫酸氢钠的加成物。进一步提纯可用7 0%乙醇重结晶,干燥后得加成物纯品34g,产率3 0%4 0%。本实验需81 0h。【注释】1 氯化苄、乙酰乙酸乙酯都必须是重新蒸过的,无水乙醇要经过进一步的无水处理。2 滴加速率不宜太快,以防止酸分解时逸出大量二氧化碳而冲料。3 此粗产品可直接供后面加成之用,杂质可通过加成物的重结晶而除去。4 如黄色油状物未作用完,则应补加少量焦亚硫酸钠,继续搅拌反应至油状物消失。【思考题】(1)简述乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯在有机合成中的用途。(2)反应完后,如果5 0%的氢氧化钠分解反应物,将会得到什么产物?请写出反应式和实验操作过程。(3)设计以乙酰乙酸乙酯和1-溴丁烷为原料合成己酸和2-庚酮的反应路线与实验操作步骤。(4)设计以1,4-二溴丁烷和丙二酸二乙酯为原料合成环戊基甲酸的合成路线。(广西师范大学编写)实验7-3 抗结肠炎药 美沙拉嗪的制备【实验目的】(1)掌握硝化反应的基本操作。(2)掌握铁粉盐酸还原反应的基本操作。【实验原理】美沙拉嗪又名5-氨基水杨酸(M e s a l a m i n e,5-Am i n os a l i c y l i ca c i d)。它对肠壁的炎症有显著的抑制作用。美沙拉嗪通过抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成,从而对肠黏膜的炎症起显著抑制作用。对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。主要用于治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。目前美沙拉嗪的合成方法主要有两种。一种是通过水杨酸与重氮化合物发生偶联反应,再还原的方法制备;另一种是通过水杨酸的硝化再还原的方法制备。本书采用后者制备美沙拉嗪,其合成路线如下:COOHOHHNO3COOHOHO2NF e/HC lCOOHOHH2N1 7 8第七章 综合性实验【实验预习与准备】(1)查阅通过水杨酸的重氮偶联还原的方法制备美沙拉嗪的原理和操作。(2)查阅硝基化合物的还原方法和应用范围。【仪器与试剂】仪器:三颈烧瓶(1 0 0m L),恒压滴液漏斗,布氏漏斗,抽滤瓶,集热式恒温磁力搅拌器,循环水真空泵,电动搅拌器。试剂:水杨酸,硝酸,浓盐酸,铁粉,氢氧化钠,保险粉,硫酸(4 0%),活性炭,氨水。【实验流程】水杨酸,水(1)缓慢滴加6 8%硝酸(2)7 0搅拌1h反应液(1)倒入1 0 0m L冰水中(2)搅拌3 0m i n混合液抽滤滤饼热水重结晶5-硝基-2-羟基苯甲酸浓盐酸,水,铁粉(1)交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸和铁粉(2)搅拌回流1h反应液4 0%的N a OH溶液调节p H值至碱性混合液抽滤滤液(1)加入保险粉(2)搅拌2 0m i n混合液抽滤滤液加入4 0%硫酸,抽滤滤饼干燥粗产品精制美沙拉嗪【实验步骤】(1)5-硝基-2-羟基苯甲酸的制备往1 0 0m L三颈烧瓶中加入6.9g(5 0mm o l)水杨酸和1 0m L水,并装上回流冷凝管、恒压滴液漏斗和磁力搅拌子,在回流冷凝管上装一气体吸收装置,用N a OH溶液吸收尾气。在磁力搅拌下将反应混合物加热升温至7 0,从恒压滴液漏斗慢慢滴加9m L6 8%的硝酸1。加完后在7 0继续搅拌反应1h。反应完毕,将混合物倒入1 0 0m L的冰水中,继续搅拌3 0m i n。抽滤,滤饼用水洗涤3次,所得粗产品用热水重结晶可得淡黄色的5-硝基-2-羟基苯甲酸晶体。产量5.9g,产率6 5%,熔点为2 2 82 3 0。(2)美沙拉嗪的制备往1 0 0m L三颈烧瓶中加入1 0m L水,搅拌下升温至7 02,然后加入1.5m L浓盐酸和1 4g铁粉,装上回流冷凝管、恒压滴液漏斗。加热回流后,交替加入3 8g铁粉和4.1g(2 2mm o l)5-硝基-2-羟基苯甲酸,加完后继续搅拌回流1h。冷却,在搅拌下用4 0%的N a OH溶液调节p H值至碱性,抽滤,滤渣用水洗涤;合并滤液,向滤液中加入5.6g保险粉,搅拌2 0m i n,抽滤,滤液在搅拌下用4 0%的硫酸溶液调节p H值至23,析出灰色固体,抽滤,滤饼干燥即得美沙拉嗪粗产品。将粗产品倒入5 0m L水、2m L浓盐酸和0.5g活性炭的混合液中,加热回流1 0m i n,趁热抽滤,冷却,滤液用1 5%的氨水调节p H值至23,此时有灰白色固体析出,抽滤,滤饼用水洗涤,干燥后可得到纯的美沙拉嗪。产量2.1g,产率6 2%,熔点为2 8 0。本实验需68h。【注释】1 务必在温度达到7 0左右时才滴加硝酸。因为室温时刚滴加硝酸,反应未被引发,当温度上升,硝酸的量增加时,反应会突然引发,由于反应放出大量的热,会使溶液剧烈沸腾,无法控制,具有一定的危险性。2 还原反应最好采用电动搅拌,并且使用玻璃搅拌棒,如果使用磁力搅拌或铁质搅1 7 9有机化学实验拌棒,会使铁粉聚集在搅拌棒上,无法充分反应,影响反应产率。【思考题】(1)在制备5-硝基-2-羟基苯甲酸过程中会产生哪些尾气?(2)硝化反应时,为何硝酸要慢慢滴加,而不能一次性加入?(3)在制备美沙拉嗪的后处理过程中,加入保险粉的目的是什么?(4)在还原5-硝基-2-羟基苯甲酸的过程中,铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸为何要交替加入?(广西师范大学编写)实验7-4 局部麻醉剂 苯佐卡因的合成【实验目的】(1)通过苯佐卡因的多步骤合成过程,掌握酰化、氧化、酯化等单元反应。(2)进一步巩固回流、抽滤、重结晶等基本操作。【实验原理】苯佐卡因(B e n z o c a i n e)是一种常用的局部麻醉剂,主要应用于手术后创伤止痛、溃疡痛等伤痛和疾病的治疗。它是最早的局部麻醉剂可卡因的结构类似物及简化物,克服了可卡因易成瘾、毒性大等缺点,属于羧酸酯类局部麻醉剂。可卡因是从南美洲植物古柯中提取得到的一种生物碱,具有局部麻醉作用,但其结构复杂、来源有限、毒副作用较大而限制了它的广泛应用。药物化学家通过对可卡因进行结构改造和构效关系的研究,得出了羧酸酯类局部麻醉剂的结构特点:分子一端具有芳香酸酯结构,另一端常具有仲胺或叔胺结构,两个结构单元由14个原子长度的“桥”给连接起来。普鲁卡因(P r o c a i n e)是具有这样典型结构的局部麻醉剂,而苯佐卡因的结构则在此基础上进一步简化。COONCH3COO CH2CH2NC2H5C2H5COO CH2CH3COO(CH2)nNR1R2RR8H2NH2N5GG2FTG,4E苯佐卡因的常用合成方法有两种,可以分别用对硝基甲苯和对氨基甲苯为起始原料来合成,合成路线:1 8 0第七章 综合性实验 方法一:CH3NO2N a2C r2O7,H2S O4COOHNO2F e,H2O(o rS n,HC l)COOHNH2E t OH,H2S O4COO E tNH2方法二:CH3NH2A c2OCH3NHCO CH3KM n O4COOHNHCO CH3HC lCOOHNH2E t OHH2S O4COO E tNH2方法一是一条比较经济合理的路线,是工业制备苯佐卡因的方法。方法二虽然合成步骤多了一步,但原料易得,反应条件相对温和,操作方便,更适合用于实验室制备。【实验预习与准备】(1)查阅资料了解局部麻醉剂的概念、结构特点、发展历史等背景知识。(2)预习氨基的保护与脱保护、KM n O4氧化、酯化反应的实验通法。(3)复习回流、重结晶等基本操作。(4)查阅资料了解本实验主要试剂的物理常数。【仪器与试剂】仪器:1 0 0 0m L烧杯,1 0 0m L及2 5 0m L圆底烧瓶,抽滤装置一套,回流反应装置一套,水浴锅,2 5 0m L分液漏斗,搅拌棒等。试剂:对甲苯胺,浓盐酸,乙酸酐,醋酸钠,硫酸镁,高锰酸钾,浓硫酸,2 0%硫酸,氨水,冰醋酸,1 0%的N a2C O3溶液,9 5%乙醇,乙醚,p H试纸等。【实验流程】对甲苯胺(1)加水(2)加浓盐酸水溶液加入A c2O和N a OA c冰浴抽滤对甲基乙酰苯胺加入M g S O4和H2O水溶液分批加入KMn O4保温搅拌抽滤Mn O2滤液(1)HC l(2)抽滤对乙酰氨基苯甲酸盐酸水解水解液加冷水(1)氨水中和(2)加冰醋酸冰浴冷却对氨基苯甲酸的晶体E t OH/H2S O4回流转入烧杯N a2C O3调节pH=9乙醚萃取水相有机相浓缩油状物醇/水重结晶苯佐卡因【实验步骤】(1)制备对甲基乙酰苯胺将7.5g(0.0 7m o l)对甲苯胺、1 7 5m L水、7.5m L浓盐酸加入5 0 0m L烧杯中,温热搅拌使其溶解,制得对甲苯胺的盐酸盐水溶液,若溶液颜色较深,可用活性炭脱色。然后将对甲苯胺的盐酸盐溶液加热至5 0,加入8m L(8.7g,0.0 8 5m o l)乙酸酐后,立即加入预先制备好的醋酸钠溶液(1 2g三水合醋酸钠溶于2 0m L水而成),用玻璃棒充分搅拌后置于冰浴中冷却,即析出白色的对甲基乙酰苯胺固体,抽滤,冷水洗涤,干燥,称重,产1 8 1有机化学实验量约7.5g,产率约7 2%,熔点1 4 81 5 4。(2)制备对乙酰氨基苯甲酸将7.5g对甲基乙酰苯胺(0.0 5m o l)、2 0g七水合结晶硫酸镁1和3 5 0m L水加入6 0 0m L烧杯中,水浴加热至8 5,然后在充分搅拌的情况下于3 0m i n内分批加入预先配制好的热高锰酸钾溶液(2 0.5g高锰酸钾溶于7 0m L沸水而成),加完后继续保温搅拌1 5m i n。趁热用两层滤纸抽滤生成二氧化锰沉淀,用少量热水洗涤后,收集滤液。若此时滤液成紫色,可加入23m L乙醇煮沸直至紫色消退,过滤便得无色滤液。冷却后,用2 0%硫酸酸化至溶液呈酸性,此时析出白色对乙酰氨基苯甲酸固体,抽滤,水洗,干燥,称重,产量56g,产率5 5%6 6%,熔点2 5 02 5 2。本步骤的湿产品可以直接用于下一步的合成。(3)对氨基苯甲酸的合成将上一步制得的对乙酰氨基苯甲酸加入2 5 0m L反应瓶中,每克湿产品加入5m L1 8%的盐酸,然后缓慢加热回流3 0m i n。待反应物冷却后,加入3 0m L冷水,再用1 0%氨水中和至石蕊试纸恰成碱性,切勿使氨水过量。每3 0m L最终溶液加入1m L冰醋酸,充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶,必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发,抽滤所得的对氨基苯甲酸晶体,水洗,干燥,称重,产量约2.5g,产率约6 0%,熔点1 8 61 8 7。(4)对氨基苯甲酸乙酯的合成将2g(0.0 1 5m o l)对氨基苯甲酸、2 5m L9 5%乙醇置于1 0 0m L反应瓶中,振摇使得大部分固体溶解。然后在冰浴冷却下,慢慢加入2m L浓H2S O4(边加边摇动反应瓶),立即产生大量沉淀2,然后回流反应1h,其间时而振摇荡。将反应混合物转入烧杯中冷却,分批加入1 0%碳酸钠溶液中和直至无明显气体释放(约需1 2m L),在反应混合物接近中性时,检查溶液p H值,再加入少量碳酸钠溶液至p H值为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀,将溶液转入分液漏斗中,并用少量乙醚洗涤固体后转入分液漏斗。向分液漏斗中加入4 0m L乙醚,萃取,取有机层,经无水M g S O4干燥后蒸去溶剂,得油状物约2m L。将油状物用乙醇和水混合液重结晶3,得约1g黄色固体,产率约4 2%,熔点8 89 0。本实验约需1 0h。【注释】1 高锰酸钾氧化对甲基乙酰苯胺会产生OH-,故需加入M g S O4以降低OH-浓度,防止其水解乙酰基。2 生成对氨基苯甲酸的硫酸盐,不溶于乙醇中,故会产生大量沉淀,在回流过程会逐渐溶解。3 直接将油状物重结晶往往会析不出晶体,可以先用少量乙醇将油状物溶解后,加水即可析出固体,再将所得固体用乙醇和水混合溶剂重结晶,注意避免过热,便可得产物晶体。【思考题】(1)对甲基乙酰苯胺的制备中,向对甲苯胺的盐酸盐溶液中加入乙酸酐后,立即加入醋酸钠的目的是什么?1 8 2第七章 综合性实验(2)在对氨基苯甲酸的合成中,加入氨水后,再加入冰醋酸的目的是什么?(3)酯化反应结束后,为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和?为什么不中和至p H值为7而要使溶液p H值为9左右?(4)如何由对氨基苯甲酸为原料合成局部麻醉剂普鲁卡因?(广西师范大学编写)实验7-5 对氨基苯磺酰胺的制备【实验目的】(1)学习氯磺化反应的原理及操作方法。(2)掌握氨基的保护方法。【实验原理】磺胺类药物是一类具有对氨基苯磺酰胺(简称磺胺,英文S u l f a n i l a m i d e)结构药物的总称,有广谱抗菌性,对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性。磺胺类药物是青霉素还未普及的第二次世界大战早期用于治疗伤口感染的药物,是当时的战场急救药物之一,它的使用拯救了许多士兵的生命。磺胺类药物种类可达数千种,其中常用于临床的有磺胺吡啶(S u l f a p y r i d i n e)、磺胺噻唑(S u l f a t h i a z o l e)、磺胺醋酰(N-(4-Am i n o-p h e n y l)s u l f o n y l)a c e t a m i d e)和磺胺脒(S u l f a g u a n i d i n e)等2 0余种。H2NSNHOOOH2NSNHOONH2NSNHOONSH2NSNHOONH2NH.66.6GG.6.6磺胺类药物作用的靶点为细菌的二氢叶酸合成酶,使其不能充分利用对氨基苯甲酸合成叶酸。磺胺药的药效团是对氨基苯磺酰胺结构,它与对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗作用,从而阻止了细菌二氢叶酸的合成,进而抑制了细菌的生长繁殖。对氨基苯磺酰胺可通过下列反应制备:NHCO CH3C l S O3HNHCO CH3S O2C lNH3H2ONHCO CH3S O2NH2(1)H3O+(2)N a2C O3NH2S O2NH2【实验预习与准备】(1)查阅磺胺类药物的种类、作用机制及目前的应用情况。(2)查阅乙酰苯胺、产物磺胺和所使用的化学试剂的物理常数。(3)预习本实验涉及的实验装置。【仪器与试剂】仪器:锥形瓶,抽滤瓶,烧杯,圆底烧瓶,布氏漏斗。试剂:乙酰苯胺,氯磺酸,浓氨水,浓盐酸,碳酸钠,p H试纸。1 8 3有机化学实验【实验流程】乙酰苯胺加入氯磺酸冰浴沸水浴加热1 0m i n反应混合物倒入碎冰中搅拌抽滤对乙酰氨基苯磺酰氯滴加浓氨水搅拌煮沸1 0m i n对乙酰氨基苯磺酰胺浓盐酸酸化回流0.5h冷却后抽滤滤液加N a2C O3pH=7-8冷却抽滤对氨基苯磺酰胺粗产品重结晶对氨基苯磺酰胺纯品【实验步骤】(1)对乙酰氨基苯磺酰氯的合成称取5g乙酰苯胺(3 7mm o l)于干燥的1 0 0m L锥形瓶中,在火焰上移动加热熔化乙酰苯胺,回荡烧瓶的内熔物,使之冷却成铺在瓶底上的一层乙酰苯胺固体1。将锥形瓶置于冰浴中冷却,立刻一次性加入1 0m L氯磺酸(1 7.5g,1 5 1mm o l)2,迅速装上气体吸收装置3。移去冰水浴,轻轻地振荡锥形瓶中的反应物至乙酰苯胺溶解为止。待固体溶解后,将烧瓶置于沸水浴中加热1 0m i n,使反应完全。取出反应瓶用冰水充分冷却后,在通风橱中,在强烈的搅拌下,慢慢倒入盛有约1 0 0g碎冰的烧杯中4,用少量冷水洗涤锥形瓶,洗涤液倒入烧杯中,搅拌片刻,并将大块固体压碎,直到得一均匀的悬浮液。抽滤产品以少量冰水洗涤23遍、压干。立即进行下一步反应。(2)对乙酰氨基苯磺酰胺的合成将上述粗产物转移到1 0 0m L烧瓶中,边搅拌边慢慢加入2 0m L浓氨水(2 8%,相对密度0.9),立即发生放热反应,待加完后,继续搅拌1 5 m i n,使反应完全。加热沸腾1 0m i n以除去过量的氨,进行下一步反应5。(3)对氨基苯磺酰胺的合成在上述反应烧瓶中,加入7.5m L浓盐酸,然后加热回流3 0m i n,冷却后得黄色澄清溶液。加入少量活性炭煮沸1 5m i n(若溶液无色可省去此步)。过滤,将滤液转移到大烧杯中,在搅拌下,小心地分批加入粉末状碳酸钠刚好呈碱性(大约4g)6。在冰水浴中冷却,抽滤,滤饼用少量冰水洗涤23次,压干。粗产物用水重结晶得纯品,产量约3g,产率4 7%,熔点1 6 4.51 6 6.5。本实验约需4h。【注释】1 氯磺化反应比较激烈,将乙酰苯胺凝结成块状后再反应,可使反应较缓和。2 氯磺酸有强烈的腐蚀性,遇空气会冒出大量氯化氢气体!故取用时应戴橡胶手套,特别注意不能碰到皮肤和水。含氯磺酸的废液也不能倒入水槽。通常保存在通风阴凉干燥处。3 导气管的末端要接近水面而不能碰到,以免倒吸而发生严重事故。4 反应完毕,将反应液慢慢倒入碎冰中,防止局部过热而使对乙酰氨基苯磺酰氯水解。5 为了节省时间,这一步的粗产物可不必分出。若要得到这步中间体,可在冰水浴中冷却,抽滤,用冰水洗涤,干燥即得。纯品熔点2 1 92 2 06 用碳酸钠中和盐酸时有大量二氧化碳气体产生,故需不断搅拌,以免产品溢出;产品可溶于过量碱中,故中和时必须控制碳酸钠的用量,以免降低产量。1 8 4第七章 综合性实验【思考题】(1)为什么苯胺要乙酰化后再氯磺化?可否直接氯磺化?(2)试比较苯磺酰氯与苯甲酰氯水解反应的难易。(3)为什么对氨基苯磺酰胺可溶于过量的碱液中?(玉林师范学院编写)实验7-6 鲁米诺的制备与化学发光【实验目的】(1)学习芳香烃硝化反应的基本理论和方法,进一步掌握重结晶操作。(2)掌握鲁米诺的合成方法以及发光的原理。(3)了解鲁米诺化学发光的应用。【实验原理】由于化学反应的结果而发光的现象叫化学发光。大多数化学反应是以热的形式释放能量,也有一些化学反应主要是以光的形式释放能量。鲁米诺在碱性条件下与氧分子的作用就是一个典型的化学发光例子。鲁米诺(L u m i n o l),又名发光氨,化学名称为3-氨基邻苯二甲酰肼。鲁米诺在中性溶液中以偶极离子形式存在,它本身见光后可发出弱的蓝色荧光,但在碱性溶液中,它可以转变成二价负离子,后者可以被氧气氧化生成不稳定的过氧化物,过氧化物分解放出氮气,生成3-氨基邻苯二甲酸负离子,其电子从激发态回到基态时,发射光子产生荧光。在鲁米诺中加入不同的荧光染料,可发出不同颜色的光,如加入曙红,荧光颜色为橘红色;加入罗丹明B,发出绿色荧光;加入荧光素,则发出黄绿色光。发光机理:OO2NOO3NNOO2NN2OOOO2OH-H2OOO2OOO-N2+NHNHNHNHNHNHNHNHh鲁米诺常温下是一种黄色晶体或粉末,它经由邻苯二甲酸酐硝化、水解而得到的3-硝基邻苯二甲酸与水合肼酰胺化,最后还原而制得。OOOHNO3H2S O4NO2COOHCOOH+O2NCOOHCOOHNO2COOHCOOHNH2NH2OO2NONHNHN a2S2O4OO2NHNHNH鲁米诺化学性质稳定,对眼睛、皮肤、呼吸道有一定刺激作用。由于血红蛋白含有铁,而铁能催化过氧化氢的分解,让过氧化氢变成水和氧气,氧气再氧化鲁米诺让它发光。所以鲁米诺与过氧化氢的混合物多用于现代刑侦的血液检测。1 8 5