重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验[J].pdf

重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验1 4 9 论著王书杰1，杨仁池2，邹萍3，侯明4。吴德沛5，沈志祥6，卢锡京7。李艳8。陈协群?牛挺，孙慧”。于力”，王昭”张茵“。常乃柏”。张高魁”，赵永强“按组长单位和入选病例数排序：1 中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院。北京。1 0 0 7 3 0；2 中国医学科学院血液病医院；3 华中科技大学附属协和医院；4 山东大学齐鲁医院；5 苏州大学附属第一医院；6 上海交通大学医学院瑞金医院；7 北京大学人民医院血液病研究所；8 中国医科大学第一临床医院；9 第四军医大学西京医院；1 0 四川大学华西医院；1 1 郑州大学第一附属医院；1 2 中国人民解放军总医院；1 3 首都医科大学附属北京友谊医院；1 4 河南省人民医院；1 5 卫生部北京医院；1 6 北京迪美斯科技发展有限公司摘要：目的评价重组人血小板生成素(r h T P O)治疗糖皮质激素无效的特发性血小板减少性紫癜(1 1 1 P)患者的有效性和安全性。方法采用多中心、随机开放、空白对照方法，将糖皮质激素治疗无效的患者随机分为试验组(r h T P O+达那唑)和对照组(达那唑)。两组患者在整个试验阶段均口服达那唑0 2g 次，37 J(d。试验组皮下注射r h T P O1 0彬k g，1 次d，疗程1 4d，停用r h T P O 后观察1 4d。对照组口服达那唑1 4d 后，如血小板仍2 0 1 0 9 L 接受r h T P O 治疗，用法如前。停用r h T P O 后观察1 4d。试验的主要终点是比较两组间第一阶段(前1 4d 内)血小板计数增加的最高值和血小板计数的盐线下面积；次要终点是比较两组问第一阶段的显效率和有效率，对照组第二阶段应用r h T P O 前后的血小板计数、显效率和有效率。结果入选患者1 4 0 例，试验组和对照组分别为7 3 例和6 7 例，最终进入F A S 集者分别为7 3 例和6 3 例，进入P P S 集者分别为6 0 例和5 0 例。主要终点F A S 结果显示：试验组r h T P O 治疗后血小板计数最高值平均增加1 0 1 2 x 1 0 9 L，显著高于对照组的3 3 3 1 0 9 L(P=0。0 0 6 0)；试验组血小板计数的曲线下面积7 4 9 6，显著高于对照组的3 1 6 2(P=0 0 0 0 0)。次要终点F A S 结果显示：试验组第一阶段的显效率和有效率(显效+良效)分别为3 8 4 和6 0 3，明显高于对照组的7 9(P=0 0 0 0 3)和3 6 5(P=0 0 1 0 4)；对照组第一阶段第1 4 天血小板计数2 0 x1 0 L 的患者，接受r h T P O 治疗后显效率和有效率分别达到3 1 1 和6 6 7。试验组停用r h T P O 后血小板计数逐渐下降，但停药1 4d 时仍维持在5 0 1 0 9 L 左右。t h T P O 对白细胞计数、血红蛋白、胆红素、凝血试验、抗G P l Ib m a 和G PIb 自身抗体无明显影响。不良事件的发生率，试验组和对照组分别为3 4 3 和2 6 2，其中以肝胆指标异常最常见，分别为1 5 1 和t 6 9。r h T P O 相关的不良事件发生率1 3 6，主要有轻度嗜睡、头晕、短暂性视野缺损、过敏样反应和乏力等。结论r h T P O 是一种治疗慢性I T P 的疗效确切、较为安全的药物。关键词：重组人血小板生成素(r h T P O)；特发性血小板减少性紫癜(I T P)；疗效；不良反应 中图分类号 R5 5 8+2 文献标志码 A 文章编号 1 0 0 9-6 2 1 3(2 0 1 0)0 4-1 4 9 0 5T h eM u l t i c e n t e rR a n d o m i z e d c o n t r o lT r i a lo fR e c o m b i n a n tH u m a n i z e dT h r o m b o p i e t i nT r e a t m e n ti nP a t i e n t sw i t hI d i o p a t h i cT h r o m b o c y t o p e n i aP u r p u r aW A N GS h u j i e l，Y A N GR e n e h i 2，印uP i n 9 3，H O UM i n 9 4，W UD e p e i 5，S H E NZ h i x i a n 9 6，L uX i j i n 9 7，L IY a n 8，C H E NX i e q u a 9，N I UT i n g”，S U NH u i“，Y UL i l 2，W A N GZ h a 0 1 3，Z H A N GY i n l 4，C H A N GN a i b a i 5，Z H A N GG a o k u i l 6，Z H A OY o n g q i a n 9 1 1 P e k i n gU n i o nM e d i c a lC o R e g eH o s p i t a l，C h i n e s eA c a d e m yo fM e d i c a lS c i e n c e sa n dP e k i n gU n i o nM e d i c a lC o U e g e，B 两i n g，1 0 0 7 3 0；2 B l o o dD i s e a s e sH o s p i t a l，C h i n e s eA c a d e m yo fM e d i c a lS c i e n c e sa n dP e k i n gU n i o nM e d i c a lC o U e g e；3 A f f i l i a t e d基金项目：部分受卫生行业科研专项项目(2 0 0 8 0 2 0 3 1)支持通讯作者万方数据1 5 0 U n i o nH o s p i t a lo fH u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y；4 Q i l uH o s p i t a lo fS h a n d o n gU n i v e r s i t y；5 T h eF i r s tA f f i l i a-t e dH o s p i t a lo fS u z h o uU n i v e r s i t y；6 R u i j i nH o s p i t a l，S h a n g h a iJ i a o t o n gU n i v e r s i t yS c h o o lo fM e d i c i n e；7 I n s t i t u t eo fH e m a t o l o-g y P e k i n gU n i v e r s i t yP e o p l e sH o s p i t a l；8 T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l，C h i n am e d i c a lU n i v e r s i t y；9 X i j i u gH o s p i t a l，F o u r t hM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y；1 0 W e s tC h i n aH o s p i t a l，S i c h u a nU n i v e r s i t y；11 T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l，Z h e n g z h o uU n i v e r-s i t y；1 2 G e n e r a lH o s p i t a lo f C h i n e s eP e o p l e L i b e r a t i o nA r m y；1 3 B e i j i n gF r i e n d s h i pH o s p i t a l，C a p i t a lM e d i c a lU n i v e r s i t y；1 4 H e n a nP r o v i n c eP e o p l e$H o s p i t a l；1 5 B e i j i n gH o s p i t a l，t h eM i n i s t r yo fH e a l t h；1 6 B e i j i n gD M SP h a r m aL t d A b s t r a c t：0 b j e c t i v eT oe v a l u a t et h ee f f i c a c ya n ds a f e t yo fr e c o m b i n a n th u m a n i z e dt h r o m b o p i e t i n(r h T P O)t r e a t m e n ti np a t i e n t sw i t hi d i o p a t h i ct h r o m b o e y t o p e n i ap u r p u r a(I T P)w h of a i l e dt og h c o c o r t i c o s t e r o i d s M e t h o d sAm u h i c e n t e rr a n d o m i z e d c o n t r o ls t u d yw a sd e s i g n e d P a t i e n t sw i t hI T Pw h of a i l e dt os l u e o c o r t i c o s t e r o i d sw e r ee n r o l l e da n dr a n d o m i z e dt oe x p e r i m e n t a lg r o u p(r h T P O+d a n a z 0 1)a n dc o n t r o lg r o u p(d a n a z 0 1)A Up a t i e n t st o o kd a n a z o lo r a l l yo f0 2t h r e et i m e sp e rd a y d u r i n gt h ew h o l et r i a l P a t i e n t si nt h ee x p e r i m e n t a lg r o u pw e r ea d m i n i s t e r e ds u b c u t a n e o u s l yw i t hr h T P O1 0 斗g k go n c ed a i l yf o r1 4d a y sa n dt h e ns t o p p e dt oo b s e r v e P a t i e n t si nc o n t o lg r o u pw e r ea d m i n i s t e r e dr h T P Oa sa b o v ei ft h e i rp l a t e l e tc o u n t sw e r es t i l ll o w e rt h a n2 0 1 0 9 La f t e r1 4d a y st r e a t m e n tw i t hd a n a z 0 1 P r i m a r ye n d p o i n t sw e r ec o m p a r i n gt h em e a nm a x i m a lp l a t e l e tc o u n t si n c r e a s ea n dt h ea r e au n d e rc u r v e(A U C)o ft h ep l a t e l e tc o u n t sd u r i n gt h ef i r s tp h a s eb e t w e e nt w og r o u p s S e c o n d a r ye n d p o i n t sw e r ec o m p a r i n gt h em a j o rr e s p o n s er a t e(M R R)a n dt o t a lr e s p o n s er a t e(T R R，i n c l u d i n gM R R+G o o dR R)d u r i n gt h ef i r s tp h a s e，a n dt h ep l a t e l e tc o u n t s，M R R，a n dT R Rb e-f o r ea n da f t e rr h T P Ot r e a t m e n ti np a t i e n t so fc o n t r o lg r o u p R e s u l t s1 4 0p a t i e n t sw e r ee n r o l l e da n dr a n d o m l ya s s i g n e d7 3p a t i e n t si ne x p e r i m e n t a lg r o u pa n d6 7p a t i e n t si nc o n t r o lg r o u p A tt h ee n do fs t u d y，7 3a n d6 3p a t i e n t sf u l f i l l e dF A S，6 0a n d5 0p a t i e n t sf u l f i l l e dP P S，r e s p e c t i v e l yi ne x p e r i m e n t a lg r o u pa n dc o n t r o lg r o u p R e s u l t sf r o mF A Sa n dP P Sw e r ef u l l yi d e n t i c a l D u r i n gt h ef i r s tp h a s e t h em e a np l a t e l e tc o u n t si n c r e a s ew e r et 0 1 2 1 0 9 Li ne x p e r i m e n t a lg r o u p，w h i c hw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a t i nc o n t r o lg r o u p(3 3 3 1 0 9 L，P=0 0 0 6 0)T h eA U C7 4 9 6o fe x p e r i m e n t a lg r o u pw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a n31 6 2o fc o n t r o lg r o u p(P=0 0 0 0 0)T h eM R Ra n dT R Rw e r e3 8 4 a n d6 0 3 r e s p e c t i v e l y，w h i c hw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a to fc o n t r o lg r o u p(M R R7 9，P=0 0 0 0 3；T R R3 6 5，P=O 0 1 0 4)4 5p a t i e n t sw h o s ep l a t e l e tc o u n t sl o w e rt h a n2 0 1 0 9 Li nc o n t r o lg r o u pw e r et r e a t e dw i t hr h T P Oa n da c h i e v e dt h eM R R3 1 1 a n dT R R6 6 7 w h i c hw e r ee x t r e m e l yi na c c o r d a n c ew i t ht h er e s u l t so ft h ef i r s tp h a s ei ne x p e r i m e n t a lg r o u p A td a y1 4a f t e rs t o p p i n gt r e a t m e n to fr h T P O，t h em e a np l a t e l e tc o u n t si ne x p e r i m e n t a lg r o u pw e r es t i l la r o u n d5 0 1 0 9 L N oi n f l u e n c e so fr h T P Oo nw h i t eb l o o dc o u n t，h e m o g l o b i n，b i l i r u b i n，c l o t t i n gt e s t s，a n t i G PI Ib I Uaa n da n t i G PIba n t i b o d i e sw e r ef o u n d T h ef r e q u e n c i e so fa d v e r s ee v e n t sw e r e3 4 3 i ne x p e r i m e n t a lg r o u pa n d2 6 2 i nc o n t r o lg r o u p，o fw h i c ha b n o r m a lh e p a t o b i l i a r yi n d i c e sw a ss e e nm o s t l y(1 5 1 i ne x p e r i m e n t a lg r o u pa n d1 6 9 i nc o n t r o lg r o u p)F r e q u e n c yo fr h T P O r e l a t e da d v e r s ee v e n t sw a s1 3 6，i n c l u d i n gm i l dd o s s，d i z z i n e s s，t r a n s i td e f e c to fv i s i o nf i e l d，a l l e r g i cr e a c t i o na n df a t i g u e C o n c l u s i o nr h T P Ow a sw e l lt o l e r a t e d，a n dm a r k e d l yi n c r e a s e dp l a t e l e tc o u n t si np a t i e n t sw i t hc h r o n i cI T P S t i m u l a t i o no fp l a t e l e tp r o d u c t i o nb yr h T P Om a yp r o v i d ean e wt h e r a p e u t i co p t i o nf o rp a t i e n t sw i t hI T P K e yw o r d s：R e c o m b i n a n th u m a nt h r o m b o p o i e t i n(r h T P O)；I d i o p a t h i ct h r o m b o c y t o p e n i a(I T P)；R e-s p o n s e；A d v e r s ee v e n t s以往认为特发性血小板减少性紫癜(I T P)主要由于体内抗血小板抗体生成、引起血小板破坏增多所致。对成人1 1 1 P 的治疗一般首选糖皮质激素，二线治疗多采用脾切除、免疫抑制剂(环磷酰胺、环孢菌素等)和静脉免疫球蛋白(I V I g)等，但成人I 口的高复发率仍然是个巨大挑战。近年发现，多数1 1 P 患者还同时存在着血小板的无效生成L I,2 1。血小板生成素(t h r o m o b o p o i e t i n，T P O)是调节血小板生成的主要细胞因子，其特异性受体c M P L 仅在巨核细胞和红系前体细胞上表达3 川。与再生障碍性贫血、化疗等引起的万方数据血小板减少症不同，I f I P 患者存在内源性T P O 水平的相对不足，这可能是造成血小板生成障碍的原因之一【5 7J。实验表明，T P O 能够促进慢性1 1 1 P 患者骨髓巨核细胞的集落生成，使外周血小板计数明显增加哺J。上述研究提示，T P O 有可能成为治疗I T P 的一种选择。我们曾以沈阳三生制药公司研制的莺组人全长糖基化T P O(r h T P O)进行项治疗慢性1 1-P 的临床试验，总有效率可达8 5；治疗有效的患者多数在用药3 5d 后血小板计数即可升高至2 0X1 0 9 L 以上，因此降低了严重出血的危险性 9J。但因这一试验缺乏对照组，难以客观评价其疗效。本研究采用多中心、随机对照方法，进一步阐明了r h T P O 治疗慢性I T P的有效性和安全性。1 对象与方法1 1 受试者选择I T P 的诊断需满足以下标准：(1)多次实验室检查血小板计数减少；(2)脾脏不肿大或仅轻度肿大；(3)骨髓巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍；(4)除外各种继发性血小板减少症。患者的入选标准：(1)年龄1 8 7 5 岁，男女不限；(2)血小板计数2 0 1 0 9 L；(3)经正规糖皮质激素初始治疗(标准剂量或大剂量冲击)无效，或有效后复发而再度治疗无效，且不接受脾切除治疗，或脾切除治疗无效或有效后复发；(4)自愿接受住院治疗并签署知情同意书。患者的排除标准：(1)妊娠或哺乳者；(2)有血栓病史者；(3)以往接受过达那唑治疗满3 个月无效，或曾接受达那唑治疗不足3 个月无效、停用不足1 个月，或正在接受达那唑治疗超过1 4d 者；(4)肝肾功能异常：血清转氨酶和胆红素正常值上限的1 5 倍，肌酐1 5m g d l；(5)严重心肺功能障碍者；(6)试验期间不能采取避孕措施者。如果试验期间出现如下情况，则允许退出及终止试验：(1)患者本人要求退出；(2)出现违背方案的伴随治疗；(3)研究者认为继续试验可能对患者不利。1 2 试验设计与治疗方案采用多中心、随机对照试验方法，由1 5 家医院协同完成。计划入组1 2 0 例患者，按1：l 比例随机分配至试验组和对照组。试验分为两个阶段(见图1)。两组患者在整个试验期间都服用达那唑0 2g，3 次d。第一阶段(前1 4d)：试验组患者接受r h T P O1 0V 嗜k g，皮下注射，1 次d，共1 4d，若不足1 4d 血小板计数1 0 0X1 0 9 L 则停用r h T P O，对照组患者仅服用达那唑。第二阶段(1 4d1 5 l 后)：试验组患者仅服用达那唑，而对照组中血小板计数仍2 0X1 0 9 L(除外血小板输注的影响)的患者加用r h l P O 治疗，用法、用量同上。研究的主要终点是比较两组间第一阶段血小板计数的升高值(最高值一基线值)和血小板计数的曲线下面积；次要终点是比较第一阶段两组间的显效率和有效率，以及第二阶段对照组应用r h T P O 前后的血小板计数、显效率和有效率。主要评价终点次要评价终点图1 试验方案流程图d1 3 伴随治疗试验期间，如果患者出现黏膜、内脏等部位活跃出血，可输注血小板，使用抗纤溶药；如出现肝酶升高，可给予保肝药物。避免合用长春新碱、环磷酰胺、环孢菌素、I V l g 等治疗I r l l P 的药物。1 4 观察指标及疗效标准观察患者的生命体征、出血、血小板输注及不良事件，药物不良事件按N C I(C T C A E3 0)标准进行严重度分级。实验室监测血细胞计数、肝肾功能、凝血酶原时间(P I)、活化的部分凝血活酶时间(a P l T)、纤维蛋白原(F b g)、抗G P b 1 1 1 a 和G PIb 自身抗体(M A I P A 法)。I T P 近期疗效标准制订如下：(1)显效：血小板恢复正常(1 0 0 1 0 9 L)。(2)良效：血小板升至5 0 1 0 9 L 或较原水平上升3 0X1 0 9 L 以上，无或基本无出血症状。(3)进步：血小板有所上升，出血症状减轻。(4)无效：血小板计数无升高，出血症状无减轻或加重。其中，显效和良效定义为“有效”。1 5 统计学分析根据意向性分析(1 1 T r)基本原则，采用全分析数据集(F A S)和安全性数据集(S S)作为本研究分析的主要数据集，符合方案数据集(P P S)作为本研究分析的次要数据集。用S P S S1 1 0 统计软件进行分析。所有统计检验均采用双侧检验，P 值0 0 5 被认为差异有显著性。万方数据1 5 2 2 结果2 1 一般资料1 5 个中心共入组1 4 0 例患者，试验组与对照组分别为7 3 例和6 7 例。最终，试验组和对照组进入S S 分析者分别为7 3 例和6 5 例、进入F A S分析者分别为7 3 例和6 3 例，进入P P S 分析者分别为6 0 例和5 0 例。由于F A S 和P P S 分析的结果相一致，文中仅给出F A S 分析的结果。比较两组的性别、年龄、身高和体重，以及人选时血小板、血红蛋白和白细胞水平，除性别、身高外，均无统计学意义(P 0 0 5)。见表l。表1 一般资料比较2 2 第一阶段疗效第一阶段试验组和对照组血小板计数的平均最高值分别为1 1 3 7 1 0 9 L 和4 3 8 1 0 9 L，前者平均升高值(最高值一基线值)为1 0 1 2 1 0 9 L，显著高于后者的3 3 3 1 0 9 L(P=0 0 0 6 0)。血小板计数的平均曲线下面积，试验组为7 4 9 6，也显著高于对照组的3 1 6 2(P=0 0 0 0 0)。试验组r h T P O的平均用药时间为1 2 6d。第一阶段的显效率和良效率，试验组分别为3 8 4、2 1 9，对照组分别为7 9、2 8 6，两组间P 值分别为0 0 0 0 3 和0 1 2 2 8。总有效率(显效+良效)，试验组为6 0 3，明显高于对照组的3 6 5(P=0 0 1 0 4)。见表2。其中，2 5 患者达到有效的时间，试验组为7d(9 5 C I：7 8d)，而对照组为l Od(9 5 C I：5 1 4d)。表2 两组间第一阶段血小板计数(x 1 0 9 L)变化与疗效比较C h i n e s eJ o u m a lo fT h r o m b o s i sa n dH e m o s t a s i s2 0 1 0V o l1 5N o4对两组切脾和未切脾患者的亚组分析结果与整体结果相一致，但因两组切脾患者病例数都较少(试验组9 例，对照组8 例)，结果未单独列出。2 3 第二阶段疗效对照组有4 5 例(占7 1 4)患者在试验第一阶段结束时血小板计数仍为2 0 1 0 9 L，于第二阶段接受了r h T P O 治疗，血小板计数平均升高9 2 8 1 0 9 L，较治疗前显著增加(P=0 0 0 0 0)。显效率3 1 1，良效率3 5 6，总有效率为6 6 7，与试验组第一阶段结果相近。见表3。对照组4 5 例患者r h T P O 的平均用药时间为1 3 1d。治疗组患者停用r h T P O 后血小板水平逐渐下降。见图2。但在停药1 4d 时(试验第2 8 d)的平均血小板计数仍然接近5 0 1 0 9 L，这可能与达那唑的作用相关。表3 第二阶段对照组r h T P O 治疗情况血小板计数(1 0 9 L)基线值最大值升高值疗效()显效率良效率总有效率1 3 5-t-l O 51 0 6 3 1 2 8 59 2 8 1 2 8 53 1 13 5 66 6 7享基羹鬈鲁研究持续天数(d)图2 试验组r h t P O 治疗后血小板计数均值的动态变化2 4 安全性试验期间两组白细胞计数、血红蛋白水平、胆红素、肾动能、P T 和a P r i l 、抗G PI Ib 1 1 Ia 和G PIb 自身抗体，均无明显异常变化。总的不良事件发生率，试验组3 4 3，对照组2 6 2。其中以肝胆指标异常最多见，试验组1 5 1，对照组1 6 9。两组各有2 例因不良事件导致脱组，原因有肝酶升高、口腔黏膜出血和脑出血，其中试验组I 例因脑出血死亡，病例脱组的原因均与r h T P O 无关。万方数据与r h T P O 相关的不良事件，两组共有1 6 例次，发生率1 3 6。见表4。不良反应一般较轻，持续1 3d 后可自行缓解或经对症处理后缓解。表4r h T P O 相关性不良事件(1 t i=1 1 8)3 讨论早期安进公司曾研制出重组人非全长型T P 0(P E G r H u M G D F)，由于在部分健康志愿者和肿瘤化疗的患者中产生中和性抗T P O 抗体、引起患者持续性血小板减少，而终止了临床试验。l O,l l j。中国三生制药公司研制的卅r P O 是在中国仓鼠卵巢细胞(C H O 细胞)中表达的全长型糖基化T P O，完成I 一期临床试验后已于2 0 0 6 年上市，适应证为肿瘤化疗引起的血小板减少症。为评价r h T P O 对慢性I，I I P 患者的疗效，我们进行过一项多中心临床试验，初步证实r h T P O能够一过性升高慢性I r I P 患者的血小板计数，其有效率可达8 5 一J，但因缺乏对照，对其疗效尚难以客观评价。因此，本研究采用多中心、随机、开放、空白对照方法，再次观察了r h T P O 对糖皮质激素治疗无效的慢性I T P 患者的有效性和安全性。结果显示，对F A S 和P P S 数据集的分析结果基本一致。试验组(达那唑+r h T P O)与对照组(达那唑)比较，治疗1 4d 内血小板计数的最高值、升高值和曲线下面积均有显著增加(P 值均 0 0 1)。试验组r h T P O 治疗的显效率3 8 4、有效率(显效+良效)6 0 3，明显高于对照组的7 9 和3 6 5(P 值均0 0 1)。对照组第一阶段达那唑治疗无效的患者，在第二阶段接受r h T P O 治疗后血小板计数明显升高，有效率达6 6 7，其疗效与试验组第一阶段r h T P O 治疗1 5 3 的效果相近。因此，本研究结果再次证实了r h T P O 具有明确的升高血小板作用。另外，第一阶段试验组中2 5 患者达有效的时间为7d，短于对照组的1 0d，表明r h T P O 能够缩短严重血小板减少的时间，从而降低I r I P 患者严重出血的危险性。尽管试验组停用r h T P O后血小板计数逐渐下降，但停药第1 4d 时平均血小板水平仍接近5 0X1 0 9 L，分析原因可能与部分患者对达那唑已产生疗效有关。由此提示r h T P O 可以作为挽救性治疗药物与其它治疗I，I P 的药物合用，一方面能够较快产生疗效，另一方面可维持血小板计数在较安全的水平，从而降低患者的出血危险性。研究中试验组和对照组的不良事件发生率分别为3 4 3 和2 6 2，以肝酶升高等最常见，多与达那唑的作用相关。与r h T P O 相关的不良事件发生率为1 3 6，主要有轻度嗜睡、头晕、阵发性视野缺损、过敏样反应、高血压、皮疹等，程度一般较轻，停药后可消失。无血栓事件发生。说明r h T P O 用于治疗I T P具有较好的安全性。近年一些T P O 类似物治疗I，I P 的临床试验也取得了明显进展【1 2 J6。，也从侧面支持了T P O 制剂用于治疗I T P 的合理性。其中安进公司的A M G-5 3 1(r o m i p l o s t i m)和葛兰素公司的E l t r o m b o p a g(P r o m a c t a)，都已在2 0 0 8 年底经美国F D A 快速通道获得上市。A M G 一5 3 1 属T P O 多肽，体内生物学效应与T P O 极为相似，其随机对照期试验结果显示，治疗成人慢性I T P 的有效率明显优于安慰剂组(分别为8 3 1 和7 1，P 值 0 0 0 0 1)，在非切脾和切脾患者中疗效相近，血小板升高至5 0 1 0 9 L 的平均时间为1 3 8周5 1 6 。E l t r o m b o p a g 则是一种口服非肽类小分子T P O 受体激动剂，其随机对照期试验结果显示，治疗成人慢性I T P(包括切脾或未切脾患者)的有效率为5 9，明显优于对照组的1 6(P 值 0 0 0 0 1)L 培1。这两种T P O 类似物的安全性均较好。本研究表明，r h T P O 治疗慢性I T P 具有明确的疗效和较好的安全性。与A M G 5 3 1 和E l t r o m b o p a g 一样，r h T P O 可以作为治疗慢性I T P 的有效替代药物。参考文献 1 K U T E RD J F u t u r ed i r e c t i o n sw i t hp l a t e l e t 刚f a c t o r s J S e m i n a rH e m o t o l，2 0 0 0，3 7：4 1-4 9 2 C H A N GM，N A K A G A W AP A，W I L L I A M SS A，e ta 1 h l l m u n et h r o m b o c y t o p e n i cp u r p u r a(r r P)p l a s m aa n dp u r i f i e dr r Pi n o n o-c l o n a la u t o a n t i b o d i e si n h i b i tm e g a k a r y o c y t o p o i e s i si nv i t r o J B l o o d，2 0 0 3。1 0 2：8 8 7 8 9 5(下转第1 5 7 页)万方数据鱼拴皇坐查堂垫!Q 生筮!鲞筮垒塑 7 8 9 1 0 3 1 2 C A W r r H E R NK M，V A N TV E E RC，L O C KJ B B l o o dc o a g u l a t i o ni nh e m o p h i l i aAa n dh e m o p h i l i aC J B l o o d，1 9 9 8，9 1(1 2)：4 5 8 1 4 5 9 2 V A N TV E E RC，M A N NK G R e g u l a t i o no ft i s s u ef a c t o ri n i t i a t e dt h r o m b i ng e n e r a t i o nb yt h es t o i c h i o m e t r i ci n h i b i t o r st i s s u e f a c t o rp a t h w a yi n h i b i t o r a n t i t h r o m b i n-m。a n dh 郫r i nc o f a c t o r l I J JB i o lC h e m，1 9 9 7，2 7 2(7)：4 3 6 7 4 3 7 7 V A N t TV E E RC，G O L D E NN J，K A L A F A T I SM I n h i b i t o r ym e e h a-n i s mo