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可吞咽式电子胶囊的发展与展望 聂泽东 王磊（中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所，中国科学院生物医学信息与健康工程学重点实验室 深圳 518067）摘要:可吞咽式电子胶囊是集生物医学图像/信号处理、信息通讯、光电工程、封装技术等多学科为一体的智能微系统（Smart Microsystem），其被患者吞服后在消化道内蠕动。电子胶囊技术广泛用于消化道疾病（胃肠功能紊乱、肠癌和肠躁症等）的诊断，同时用于治疗的电子胶囊也已经开发。电子胶囊具有检查方便、无创伤、无痛苦、无交叉感染、不影响受检者正常工作、无检查盲区等优点，因此，电子胶囊在全世界得到广泛的研究，部分产品已经商业化。目前，电子胶囊可大致可分为消化道参数检测胶囊，胶囊内窥镜，消化道定点药物释放胶囊，电刺激胶囊和胶囊机器人。本文主要介绍了电子胶囊的发展现状，并对电子胶囊系统的未来进行了展望。关键词：医疗器械技术 消化道 电子胶囊 胶囊内窥镜 A Prospective Review for Ingestible Electronic Capsules NIE Zedong WANG Lei(Institute of Biomedical Engineering and Health Technologies,Shen Zhen Institute of advanced technology,Chinese Academy of Science，Key Laboratory for Biomedical Informatics and Health Engineering,Chinese Academy of Sciences,Shen Zhen 518067)Abstract:An ingestible electronic capsule is a smart microsystem that integrates biosensors,low power medical electronics,wireless communications and intelligent biomedical image/signal processing algorithms.It could be swallowed just like a normal drug pill,and then it travels within the alimentary tract,driven by natural peristalsis.The ingestible capsule technology is widely used to diagnosis gastrointestinal diseases such as digestive dysfunctions,intestinal cancers and irritable bowel syndrome(IBS),and etc.Recently therapeutic pills were also developed.The technology has many advantages over traditional gastrointestinal diagnosis and therapeutic devices,since it is totally non-invasive,suitable for pervasive monitoring,and causes minimal cross-infection.Because of these,various ingestible capsules were developed worldwide,and some of them were successfully commercialized.Tentatively there are mainly six different types of ingestible capsules,i.e.physiological measurement capsules,endoscopic capsules,biopsy capsules,drug delivery capsules,electric stimulation capsules,and micro-robot capsules.In this paper,we will present a prospective review on the various ingestible electronic capsule systems and the state-of-the-art technologies involved.Keywords:Medical Apparatus Technology;Alimentary Canal;Ingestible Capsule;Endoscope Capsule 作者简介：聂泽东，男，硕士，主要研究方向：医学 ASIC 芯片设计与研究（）。王磊，男，副研究员，中国科学院“百人计划”入选者、医疗机器人研究中心执行主任。研究重点是生物医学系统芯片设计和生物医学信息处理。()。4791 引 言 随着微电子技术、MEMS 技术、机器人技术和无线通信等技术的发展，电子胶囊逐渐成为了研究热点。电子胶囊主要用于消化道的参数检测与治疗，其克服了传统内窥检查的痛苦和盲区，并具有无交叉感染和不影响日常工作等优点。本文首先对电子胶囊系统进行了简要的概述，随后介绍了目前胶囊系统的主要发展现状，最后给出了电子胶囊系统的未来展望。2 电子胶囊系统概述 典型的电子胶囊结构如图 1 所示。电子胶囊一般由信号采集模块、信号处理模块、信号传输模块和电源模块组成。信号采集模块用于采集人体消化道的各种生理参数信息，包括图像、温度和 pH 值等，这些生理参数经过信号处理模块相应处理后再通过信号传输模块无线发往体外，电源模块提供系统工作电能。图 1 典型电子胶囊系统结构图 电子胶囊的概念最早于 19 世纪 60 年代提出1，经过几十年的发展，各种电子胶囊逐步从理论走向临床。按照电子胶囊的功能划分，电子胶囊一般可分为消化道参数检测胶囊、胶囊内窥镜、消化道定点取样胶囊、消化道药物释放胶囊、消化道电刺激胶囊和胶囊机器人等。图 2 电子胶囊系统 3 电子胶囊的研究现状 目前，电子胶囊系统在全世界范围内得到了广泛的研究和应用，图 3 给出了目前国内外电子胶囊主要发展现状分布图。480 图 3 电子胶囊国内外发展现状 3.1 消化道参数检测胶囊 早在1964年“可吞咽式温度计药丸”发明成功2。19世纪80年代，在美国宇航局（NASA）资助下，霍普金斯大学开发了“可吞咽式温度监测系统”。2001年，HQ公司将该系统商业化（CorTemp TM），并将其应用于对运动员体温的监测，通过无线远程监测运动员的体内温度，防止运动员中暑等3。美国Medtronic公司研制了一种名为Bravo pH的胶囊，其可以吸附在人的食道上实时监测并无线传输食道pH值4。美国的SmartPill公司研制了一种可以检测消化道pH值、压力和温度的无线可吞服的医疗设备，体积如同一个较大的维生素丸，有助于胃排空减缓的鉴别。该设备于2006年获得了美国食品药品管理局(FDA)的许可5。图 4 温度检测胶囊3 美国堪萨斯州州立大学Angel Martinez等人对一种可以检测家畜心率和体内温度的可吞咽式药丸进行了研究6。深圳先进技术研究院王磊等也对消化道生理参数检测胶囊进行了研究。系统采用了片上系统（SOC）设计方案，系统整个电路，包括数字处理电路和数模混合模块都集成在一块单芯片上789。上海交通大学也对生理参数检测胶囊进行了研究10，研制了一种吞服式监测胃肠道的内腔压力和温度的消化道生理参数遥测胶囊。3.2 胶囊内窥镜 胶囊内窥镜工作原理类似与一部微型的无线摄像机，与传统推进式内窥镜相比，具有检查不痛苦，无检查盲区等优点，被医学界誉为21世纪内窥镜发展的革命与方向11。以色列 Iddan 等人从 20 世纪 80 年代中期开始就大力开展了胶囊内窥镜的研究并申请了该领域最早的专利12。以色列 Given Imaging 公司 2001 年率先将 M2A 胶囊（图 5）内窥镜推向临床13。同时，公司研发了下一代的小肠视频内窥镜 PillCam SB2 和用于食道检测的胶囊内窥镜 PillCam ESO14。481 日本奥林巴斯公司2005年开发了无线电子胶囊内窥镜原型EndoCapsule。该系统采用被动驱动方式和CCD传感照相机15。同时系统采用了外部磁场激励供电和胶囊磁场定位导航技术16。日本RF SYSTEM lab于2001年推出了NORIKA3胶囊内窥镜原型，系统采用CCD成像系统，同时胶囊内部有一个喷药仓和一个取活检仓，可以对病灶喷药或取活检17。同时正研发下一代胶囊内窥镜系统Sayaka 18。中国国内对胶囊内窥镜的研究也取得了很大的进展，2004年，重庆金山科技(集团)有限公司研制成功的名为OMOM的胶囊内窥镜在重庆通过国家“863”专家组的验收19。清华大学王志华教授等人对低功耗电子胶囊进行了研究21；华南理工大学的黄平教授设计了低功耗胶囊内窥镜系统原型22；中国科学院合肥智能机械研究所设计了一种无线机器人肠道内窥镜系统11。香港中文大学孟庆虎教授等人设计了一种基于模拟信号采集和模拟无线发射的胶囊内窥镜原型23。除了对胶囊内窥镜整个系统进行研究和开发外，许多科研人员对胶囊内窥镜的功能模块也进行了深入研究。在胶囊内窥镜图像压缩算法方面，Lin等人设计了一种基于RGB的图像压缩算法，该算法实现使用了31K 门电路，在2帧每秒的情况下，功耗为14.92mW，减少了75左右的数据量24。K.Masselos等人设计了一种低功耗的图像编码和解码算法，采用矢量量化，通过算术指令集代替存储器访问而降低功耗25。Park等人设计一种可编程的DCT 低功耗内窥镜图像压缩算法，在降低一定图像质量的情况下可以减少2070的数据量26。在胶囊内窥镜图像特征提取方面，Karkanis 等人对基于纹理光谱的内窥镜图像进行了智能分类27，并采用神经网络结构的小波变换对内窥镜视频图像检测肿瘤28。Wang等人对胶囊内窥镜图像的纹理信息基于LBP（Local Binary Patterns)建立了模型，采用神经网络对内窥镜图像进行筛选29。Tjoa and Krishnan 结合了纹理光谱和彩色直方图来分析小肠状态30。Vu Hai等人设计了基于相邻图像的色彩相似度和图像运动特征的胶囊内窥镜图像浏览系统31。Kodogiannis等人对内窥镜图像提取颜色特征，并采用模糊神经网络对非正常图像进行辨别32。Phooi Yee Lau等人使用基于分块的色彩饱和度和基于像素的亮度饱和度特征来检测胶囊内窥镜图像的出血点33。在无线收发模块设计上，Meng-Wei Shen等人设计了一个4mW 2-Mbps的可编程BFSK无线发送器34。Jiho Ryu等人设计了一个用于胶囊内窥镜的低功耗的OOK无线收发器，该收发器工作在440MHz，速率能达到40Mb/s，在3V供电时消耗电流为860-uA35。在系统供电上，Bert Lenaerts等人设计了一个胶囊内窥镜的感应供电装置，该装置可以使用任意方向的磁场产生高达150mW的直流电源36。Seon-Woo Lee等人设计了一个两维的电感应线圈，能产生数百毫伏的电能37。图 5 M2A 胶囊内窥镜结构图13 1 透明外壳 2 透镜 3 LED 光源 4 CMOS 图像传感器 5 钮扣电池 6 无线发射模块 7 天线 482 表 1 为目前主要胶囊内窥镜系统简表15,20。表 1 目前主要电子胶囊系统简表 以色列 Given Imaging日本Olympus 日本 RF韩国 中国 系统名称 M2A(PillCam SB)PillCam ESO Endo Capsule Norika3EMILOC OMOM 尺寸（直径/长度）（mm）11/26 11/26 11/26 11/269/23 12/30 11/25.4 工作环境 小肠 食道 小肠 消化道 消化道消化道 消化道 成像方式 CMOS CMOS CCD CCDCCD CMOS 帧率（张/秒)2 14 2 5 30 2 215 图像获取 离线 离线 实时 实时 离线 实时 供电方式 电池 电池 电池 无线无线 电池 电池 运动方式 被动 被动 被动 主动主动 主动 其他 超声获取图像 膨胀前端 “”表示未知 3.3 消化道定点药物释放胶囊 消化道定点药物释放胶囊针对特定病灶释药，提高局部药物浓度，减轻药物在其他正常部位的吸收而引起的副作用，能有效治疗消化道疾病或者其他疾病。1958 年，Perrenoud 等人就针对消化道疾病不能精确治疗的问题发明了一种可释药的胶囊38。英国诺丁汉 Phaeton Research 开发了一种快速有效的药物释放胶囊 Enterion，该胶囊长 32mm，直径 11mm，储药仓可以存放 1 毫升的液体或者粉末药剂，当胶囊达到目的位置后，通过外部的振动磁场遥控药物的释放39。Innovative Devices 公司开发的 Intelisite 胶囊利用 RF 触发形状记忆合金来释放药物40。飞利浦公司对可释药的电子胶囊也进行了研究，并申请了专利41，该释药胶囊同时还集成了 RFID 模块，用于胶囊跟踪、标识等。在国内，重庆大学也对释药电子胶囊进行了研究，并申请了多项专利。郑小林等人发明了一种消化道药物定点释放装置，该装置通过体外遥控，电路导通微型发热元件发热熔断聚合物线打开储药仓释药42。皮喜田等人发明了一种通过气体膨胀推进活塞运动释药的微电子胶囊系统43，同时对释药胶囊的材料进行研究44。3.4 消化道采样胶囊 消化道采样对于各类消化道疾病的诊断和治疗至关重要。传统采样一般采用管道、内窥镜和注射器等，给检测患者带来很大的压力和痛苦，同时采样的精确性也与医生的操作熟练程度和经验有关。消化道采样胶囊的出现避免了上述传统取样的弊端45。1967 年 Carlos A.Abella 等人发明了一种可取样的胶囊，胶囊在体内的运动通过 X 射线观测，当胶囊到达指定的位置后，病人体外磁场控制胶囊打开取样室进行采样46。1979 年 Jerzy Pawelec 等人发明了一种消化道可吞咽式取样胶囊，该胶囊用来对胃和肠道液体取样47。近些年来，对取样胶囊的研究比较多，且大多都申请了专利。483图7 M.Quirini等人开发出的8腿的胶囊机器人原型54 在国内，王亚玲，朱文坚等人已对胃肠道取样胶囊进行了研究，提出了一种在 M2A 胶囊的基础上加入了机械和机电装置的设计方案48。3.5 电刺激胶囊 电刺激胶囊是通过吞食后在体内放电，对肌肉等部位刺激，达到治疗肠胃疾病和保健的作用。俄罗斯一研究小组经过 13 年的研究，公布了其电刺激胶囊的研究成果sputnik 胶囊，sputnik 胶囊在经过消化道时能对人进行针刺疗法，其宣称可以杀死人体内寄生虫，促进消化道消化和吸收，治疗便秘等，同时还可以对男女性病进行治疗49。在国内也对电刺激胶囊进行了研究，大庆高新技术产业开发区泰科电气有限公司申请了多项电刺激电子胶囊专利。在参考文献50中，胶囊通过发出调制脉冲信号，服用或置入人身，电脉冲刺激胃、肠道、胰腺、前列腺和淋巴系统，达治病和配合药物辅助治疗目的。深圳市三味堂电子医疗器械有限公司也申请了一项胶囊式人体内低频电子脉冲治疗器的专利51。3.6 胶囊机器人 胶囊机器人在最近几年成为了研究热点。韩国首尔的智能微系统中心（Intelligent Microsystem Center IMC）一直开展电子胶囊技术的研究，从 1999 年开始开展了一项名为 IMP（Intelligent Microsystem Program）的项目。该项目的最终目的是利用智能微系统和集成技术开发一种电子胶囊内窥镜和微生物医学诊断和分析系统52。IMC 同时还开展了一项名为 EMILOC 的项目，并且从 2004 年来支持意大利 SSSA 的一个研发小组研发了一种可以在肠道中自主移动的胶囊机器人系统 EMILOC 15,53。EMILOC 胶囊系统之所以用于自主移动的功能在于它有 8 条可以灵活运动的腿（bioinspired legs），该系统另外一个特性就是成像前端类似于气球可以膨胀，从而扩大成像视野。图 6 EMILOC 胶囊系统15 在 SSSA 工作的 M.Quirini 等人开发出了 8 腿的胶囊机器人（图 7），其大小为 25mm 长，11mm 直径，同时，他们研发了 12 条腿的胶囊机器人，体积只有现有的 2/354。在欧盟第六框架计划(European Union within the 6th Framework Programme-Information Society Technologies Priority)的资助下，19 个来自工业界和学术界的单位联合开展了一项名为 VECTORY 项目。该项目为期 4 年，从 2006 年开始，希望能开发出一种先进的微胶囊机器人系统，并用来早期检测和治疗消484化道癌症。研发人员已经提出了多种版本的电子胶囊微机器人系统设计图55。在中国，上海交通大学研制了一种全方向蠕动式机器人驱动内窥镜系统56，浙江大学对微型肠道机器人的驱动机构进行了研究57。4.电子胶囊系统的发展趋势 电子胶囊系统经过几十年的发展，由于其在消化道检测和治疗的巨大优势，在未来必将有更多的胶囊系统走向市场。胶囊系统功能集成化、微型化、智能化是电子胶囊系统的总体发展方向。微型化就是要缩小体积，更大地提高患者的舒适度，甚至能进入人体其他腔道，如呼吸道，甚至血管系统。功能集成化就是将各种功能的电子胶囊集成为一体，这样吞服一颗就可以将消化道进行一次全面的体检和治疗，基于片上系统（SOC）和 MEMS 技术的发展将使集成了多功能的电子胶囊系统成为现实。智能化是发展的必然趋势，能够自动在消化道内行走，并自动识别病变组织后主动施药、且能手术的智能胶囊机器人无疑是消化道无创诊疗的最终目的之一。参考文献 1 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