独特药代铸就简单有效：阿奇霉素的PKPD.pdf

阿奇霉素的药代动力学阿奇霉素的药代动力学/药效学药效学张菁张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所复旦大学附属华山医院抗生素研究所问题（一）问题（一）健康成人口服健康成人口服阿奇霉素阿奇霉素500mg后，后，72-96小时，肺组织小时，肺组织浓度与血清浓度的比值为：浓度与血清浓度的比值为：A.10B.30C.50D.100问题（二）问题（二）阿奇霉素给药阿奇霉素给药1小时后，人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度小时后，人多型核中性粒细胞内阿奇霉素浓度和细胞外浓度的比例为：和细胞外浓度的比例为：A.2B.48C.97D.146Peters DH et al.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO阿奇霉素CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素阿奇霉素分子结构阿奇霉素分子结构阿奇霉素氮环内酯类。阿奇霉素氮环内酯类。红霉素衍生物，在红霉素衍生物，在红霉素内酯环中红霉素内酯环中9a9a位置上的羰基被甲氨基位置上的羰基被甲氨基取代，并增加一个碳原子，成为取代，并增加一个碳原子，成为1515元环结构。元环结构。希舒美希舒美：阿奇霉素二水合物，阿奇霉素二水合物，立体化学结构稳定性强立体化学结构稳定性强阿奇霉素口服制剂及给药方案阿奇霉素口服制剂及给药方案 阿奇霉素片剂：阿奇霉素片剂：250mg/250mg/片片给药方案：给药方案：3 3天疗法：天疗法：500mg/500mg/天天3 3天天5 5天疗法：天疗法：500mg 500mg 1 1天，天，250mg250mg 4 4天天 阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂阿奇霉素二水合物缓释干混悬剂给药方案：单剂给药：给药方案：单剂给药：2g2g 1 1 天天日日1 1次，短程次，短程血药浓度维持持久，消除半衰期（血药浓度维持持久，消除半衰期（t1/2）长）长健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线健康志愿者口服阿奇霉素片剂平均药时曲线3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间时间(小时）小时）平均药物浓度平均药物浓度(mg/L)Data on file,Pfizer Inc阿奇霉素药代动力学特性阿奇霉素药代动力学特性a:缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；缓释干混悬剂结果与片剂结果来自于不同临床试验；b:第第1日数据；日数据；c:中位数；中位数；d:n=21PK参数参数给药方案给药方案（疗程）（疗程）a缓释干混悬剂缓释干混悬剂片剂片剂2.0g(单剂单剂)500mg/日日(3日日)500mg(第第1日日)250mg/d(第第25日日)Cmax(ug/ml)0.8210.441b0.434bTmax(h)C5.02.5b2.5bAUC24(ug*h/ml)8.622.58b2.60bAUCinf(ug*h/ml)20.0d17.414.9t1/2(h)58.4d71.868.9阿奇霉素不同给药方案的阿奇霉素不同给药方案的PK参数参数Cmax(mg/L)Vd(L/Kg)阿奇霉素阿奇霉素0.423头孢克洛头孢克洛5.00.2环丙沙星环丙沙星3.51.4红霉素红霉素0.91.41.5青霉素青霉素10.00.2阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性表观分布体积（表观分布体积（Vd)显著高于其他类抗菌药物显著高于其他类抗菌药物阿奇霉素与不同抗菌药阿奇霉素与不同抗菌药PK参数比较参数比较9阿奇霉素和阿奇霉素和内酰胺类的组织穿透性比较（组织内酰胺类的组织穿透性比较（组织/血清比例）血清比例）Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef package insert.North Chicago,Ill:Abbott Laboratories;2000.阿奇霉素组织穿透性更高阿奇霉素组织穿透性更高独特独特PK特性特性感染组织感染组织阿奇霉素阿奇霉素内酰胺类肺肺1000.31扁桃体、鼻窦组织扁桃体、鼻窦组织1000.240.16中耳渗液中耳渗液3000.15皮肤皮肤35阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性吸收后快速分布到组织中吸收后快速分布到组织中不仅分布在组织间液，不仅分布在组织间液，并在组织细胞内蓄积并在组织细胞内蓄积弥散到细胞外，回到组织间液弥散到细胞外，回到组织间液和血流和血流细胞、组织间液和血流之间的细胞、组织间液和血流之间的动态平衡使得组织内保持高而动态平衡使得组织内保持高而稳定的浓度稳定的浓度Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.高而稳定的组织浓度阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性组织或体液组织或体液给药后时间给药后时间(h)组织或体液组织或体液浓度浓度(ug/ml)相应的血浆相应的血浆或血清浓度或血清浓度(ug/ml)组织或体液浓组织或体液浓度与血浆或血度与血浆或血清浓度比值清浓度比值皮肤皮肤72-960.40.01235肺肺72-964.00.012100痰液痰液a2-41.00.642痰液痰液b10-122.90.130扁桃体扁桃体c9-184.50.03100扁桃体扁桃体c1800.90.006100子宫颈子宫颈d192.80.0470a:首次给药后首次给药后24h标本标本;b:首次给药后首次给药后1012h标本标本;c:首次给药首次给药250mg，bid，q12h;d:单次给药单次给药500mg后后19h阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高阿奇霉素组织内分布广泛及穿透性高阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性健康成人口服健康成人口服阿奇霉素阿奇霉素500mg后的各组织体液浓度后的各组织体液浓度Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl):39-50.Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871阿奇霉素阿奇霉素单剂口服单剂口服500mg后各组织中药物半衰期后各组织中药物半衰期阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性部部位位半衰期半衰期(h)前列腺前列腺60扁桃体扁桃体76女性生殖系统女性生殖系统67Foulds G.et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82阿奇霉素在支气管、肺组织体液阿奇霉素在支气管、肺组织体液、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在、肺泡巨噬细胞中浓度高、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人口服行选择性肺部手术病人口服阿奇霉素阿奇霉素后支气管、肺组织体液药物浓度后支气管、肺组织体液药物浓度阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性体内的分布模型体内的分布模型血清吸收排泄排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性15血清和白细胞中药物浓度血清和白细胞中药物浓度(g/mL)给药后时间给药后时间(h)0.0010.010.1110100100010000050100150200250300血清血清多型核中性粒细胞多型核中性粒细胞单核细胞单核细胞12例健康成年志愿者口服阿奇霉素阿奇霉素500mg3天天给药后血清及血细胞内浓后血清及血细胞内浓度度Amsden GW.et al.Antimicrob Agents Chemother.1999;43:163-165.白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度白细胞中阿奇霉素浓度约高于同期血清浓度100倍倍阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗菌药摄取率比较C:E:细胞内浓度细胞内浓度/细胞外浓度细胞外浓度多型核中性粒细胞多型核中性粒细胞阿奇霉素阿奇霉素摄取率远高于其他抗菌药摄取率远高于其他抗菌药Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1993,37:2557阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性单核细胞中单核细胞中阿奇霉素阿奇霉素与克拉霉素浓度比较与克拉霉素浓度比较500mg bid 10天Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.阿奇霉素阿奇霉素迅速并持久在细胞内聚集阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性阿奇霉素在阿奇霉素在巨噬细胞自发性释放比其他药物缓慢Gladue RP,Bright GM,lsaacson RE,Newborg MF.In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin(CP-62,993)by phagocytic cells:possible mechanism of delivery and release at site of infection.Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.阿奇霉素阿奇霉素PK特性特性感染部位药物释放，药感染部位药物释放，药物浓度增高物浓度增高Retsema JA et al.J Antimicrob Chemother.1993;31(suppl E):5-16.特殊的靶向释药特殊的靶向释药吞噬细胞吞噬细胞/白细胞摄取和炎症部位转运白细胞摄取和炎症部位转运吞噬细胞摄取吞噬细胞摄取靶向转移靶向转移吞噬细胞对吞噬细胞对阿奇霉素阿奇霉素的转运作用的转运作用Schentag JJ and Ballow CH.Am J Med.1991;91(suppl 3A):5S-11S;Pech re JC.Survival Strategies of Salmonella in Macrophages.In:Pech re JC,ed.Intracellular Bacterial Infections.Worthing,West Sussex,UK:Cambridge Medical Publications;1996:29-34.吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞在有细菌吞噬细胞在有细菌生长处释放生长处释放阿奇霉素阿奇霉素细菌含高浓度含高浓度阿奇霉素阿奇霉素的溶酶体的溶酶体与吞噬泡融合与吞噬泡融合独特的转运机制确保感染组织中高浓度独特的转运机制确保感染组织中高浓度在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加在细菌（金葡菌）作用下巨噬细胞释放阿奇霉素显著增加Gladue RP,et al.AAC.1989;33:277-282在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5h内向胞外释放负荷量内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物的药物23浓度浓度(g/mL)化脓性链球菌(皮下)肺炎链球菌(肺)感染病原体(感染部位)32.024.016.08.02.01.00.0非感染非感染感染感染Retsema JA,et al.JAC.1993;31(suppl E):5-16.金葡菌(腿)吞噬吞噬细胞将阿奇霉素转运至感染部位细胞将阿奇霉素转运至感染部位从血清向组织快速分布，从血清向组织快速分布，组织体液分布广泛组织体液分布广泛且浓度明且浓度明显高于其他抗菌药物，显高于其他抗菌药物，组织半组织半衰衰期长期长被人体被人体吞噬细胞吞噬细胞主动摄取，而且高主动摄取，而且高浓度聚集浓度聚集吞噬细胞的独特转运使吞噬细胞的独特转运使阿奇霉素高浓度聚集在感染组阿奇霉素高浓度聚集在感染组织织Peters DH et al.Drugs.1992;44:750-799;Gladue RP et al.AAC.1989:33:277-282;Olsen KM et al.AAC.1996;40:2582-2585.EMMA M.GORDON,Pediatr Infect Dis J,2004;23:S1027阿奇霉素阿奇霉素PK特性小结特性小结大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的大环内酯类的常见社区呼吸道感染病原菌的MIC90病原体阿奇霉素红霉素克拉霉素PSSP0.120.030.015PISP8168PRSP323232S.py0.120.030.015H.inf0.541M.cat0.060.250.25M.pne0.0010.010.03C.pne0.50.060.015Legi.sp MIC药物浓度药物浓度时间时间MICCmaxCminAUC阿奇霉素阿奇霉素AUC/MIC=25最佳值最佳值Kays MB,Denys GA Clin Ther.2001;23(3):413-24 阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的，药物浓度与阿奇霉素初始的抗菌效应是浓度依赖性的，药物浓度与MICMIC的比值越大，细菌数量减少速度越快，的比值越大，细菌数量减少速度越快，暴露时间越长，细菌减少幅度越大，说明疗效越好。但到一定浓度后，并不随药物浓度增高而杀暴露时间越长，细菌减少幅度越大，说明疗效越好。但到一定浓度后，并不随药物浓度增高而杀菌活力增强菌活力增强阿奇霉素阿奇霉素浓度（浓度（MIC）细菌数量的变化细菌数量的变化暴露暴露1小时小时暴露暴露4小时小时Den Hollander,et al,1998,AAC 42:377阿奇霉素阿奇霉素PK/PD特性特性希舒美500mg,qd,3天后血清及组织药物浓度阿奇霉素阿奇霉素PK/PD特性及给药方案特性及给药方案阿奇霉素阿奇霉素500mg,日一次日一次3天给药方案天给药方案Zithromax international Prescribing information,revised March 25,2002,:Pfizer Inc；Foulds G:1993;31(Suppl E):39-50阿奇霉素阿奇霉素12g口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解口服后在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90Krohn K:Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868Foulds G:Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871阿奇霉素阿奇霉素PK/PD特性及给药方案特性及给药方案非感染细胞感染细胞01.02.0412162024皮肤脓肿ug/site 化脓性链球菌腿部脓肿ug/g金黄色葡萄球菌肺炎ug/g 肺炎链球菌28320.51.5浓度浓度阿奇霉素阿奇霉素PK/PD特性及给药方案特性及给药方案评价阿奇霉素评价阿奇霉素PK/PD必须按照靶组织的药物浓度，必须按照靶组织的药物浓度，而不是血浆（清）药物浓度而不是血浆（清）药物浓度阿奇霉素的临床疗效主要是依赖于病原菌引起的阿奇霉素的临床疗效主要是依赖于病原菌引起的感染部位增高的炎症反应和被募集至感染部位炎感染部位增高的炎症反应和被募集至感染部位炎症细胞的药物浓度症细胞的药物浓度中性粒细胞和巨噬细胞是阿奇霉素抗菌作用的重中性粒细胞和巨噬细胞是阿奇霉素抗菌作用的重要参与细胞要参与细胞EMMA M.GORDON,Pediatr Infect Dis J,2004;23:S1027阿奇霉素阿奇霉素-靶组织靶组织PK/PD特性特性评价阿奇霉素体内疗效评价阿奇霉素体内疗效需考虑感染组织高浓度需考虑感染组织高浓度阿奇霉素耐药问题需要全面分析，不应单凭体外药敏试验阿奇霉素耐药问题需要全面分析，不应单凭体外药敏试验简单理解为临床耐药简单理解为临床耐药体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位、靶组织体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位、靶组织PKPK特特性性与与-内酰胺类和氨基糖苷类不同，阿奇霉素的内酰胺类和氨基糖苷类不同，阿奇霉素的MICMIC值必须值必须与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其与感染部位和吞噬细胞内的药物浓度相比较，才能判断其是否对病原菌有效是否对病原菌有效阿奇霉素阿奇霉素组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓组织浓度在决定临床疗效方面的意义比血清峰浓度更重要度更重要阿奇霉素最佳的抗菌活性取决于最大的阿奇霉素最佳的抗菌活性取决于最大的AUCAUCMICMIC比比值值预测阿奇霉素体内疗效，应以组织中和吞噬细胞中预测阿奇霉素体内疗效，应以组织中和吞噬细胞中的的AUCAUC为依据为依据,需考虑宿主防御功能和阿奇霉素的免需考虑宿主防御功能和阿奇霉素的免疫增强作用疫增强作用阿奇霉素高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续阿奇霉素高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放的独特的释放的独特的PK/PDPK/PD特性有别于其它抗菌药，因此临特性有别于其它抗菌药，因此临床治疗方案日次，短程床治疗方案日次，短程500mg500mg，日一次，日一次，3 3天疗天疗程或程或5 5天疗程（第天疗程（第1 1天天500mg500mg，第，第2 25 5天天250mg250mg）Data on file,Pfizer Inc阿奇霉素阿奇霉素PK/PD特性及给药方案特性及给药方案问题（三）问题（三）预测阿奇霉素的疗效，应以预测阿奇霉素的疗效，应以什么什么中的中的AUC为依据？为依据？A.组织和吞噬细胞中组织和吞噬细胞中B.血清中血清中谢谢 谢谢!