第三十八章β-内酰胺类抗生素.doc

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第三十八章 β-内酰胺类抗生素【主要内容】 β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、耐药机制；青霉素类抗生素的分类、代表药物和作用特点；青霉素G的抗菌谱、作用机制、临床用途、不良反应和使用注意；半合成青霉素的分类、特点和临床应用；头孢菌素类第一代至第四代代表药物的作用特点、临床用途和主要不良反应。 β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是指一类化学结构中含有一个β-内酰胺环的抗生素，是目前临床上最常见的抗菌药物。其中青霉素类和头孢菌素类临床最为常用，近年来非典型β-内酰胺类（如碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类和单环β-内酰胺类等）和β-内酰胺酶抑制剂也有应用，β-内酰胺类抗生素作用机制为抑制细菌胞壁质聚合体的交联作用。具有活性强、毒性低、抗菌谱广、适应证广及疗效好等优点。第一节药物分类、抗菌机制和耐药性一、β-内酰胺类抗生素分类（一）青霉素类 1. 天然青霉素代表药物注射用青霉素G 2. 半合成青霉素 1)窄谱青霉素类代表药物口服用青霉素V 2)耐酶青霉素类代表药物注射用甲氧西林、注射用氯唑西林和氟氯西林 3)广谱青霉素类代表药物注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林 4)抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类代表药物注射用羧苄西林和哌拉西林 5)抗革兰阴性菌青霉素类代表药物注射用美西林和口服用匹美西林（二）头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素代表药物注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄 2. 第二代头孢菌素代表药物注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛 3. 第三代头孢菌素代表药物注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟 4. 第四代头孢菌素代表药物注射用头孢匹罗（三）非典型β-内酰胺类 1. 头霉素类代表药物头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦 2. 碳青霉烯类代表药物亚胺培南和美罗培南 3. 氧头孢烯类代表药物拉氧头孢和氟氧头孢 4. 单环β-内酰胺类代表药物氨曲南（四）β-内酰胺酶抑制药 1. 氧青霉烷类代表药物克拉维酸 2. 青霉烷砜类代表药物舒巴坦和他唑巴坦二、抗菌作用机制 β-内酰胺类抗生素主要通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（Penicillin-ninding proteins, PBPs）结合，抑制细菌转肽酶活性，干扰细菌细胞壁的合成，同时增加自溶酶活性，最终杀死细菌。细菌的细胞壁是包裹在细胞质膜外由交联肽与糖的聚合物组成的三维空间网状结构，细胞壁的主要成分是肽聚糖（peptidoglycan，又称为胞壁质，murein）组成。细胞壁的合成主要有三个阶段：氨基酸和糖合成细胞壁质单体、胞壁质单体聚合成为一级结构的肽聚糖多聚体、肽聚糖多聚体相互交联成二维网状结构或三维基质。胞壁质单体在胞浆外周质空间经历聚合反应（转糖苷作用）与交联反应（转肽作用）后形成细胞壁。聚合反应过程中，在糖基转移酶催化下，胞壁质单体中的NAM与肽聚糖多聚体的NAG相连，形成胞壁质链。然后，胞壁质链在肽基转移酶的作用下相互交联，形成肽聚糖层（即粘肽层）。G-菌外部由1层肽聚糖组成，而G+菌则包含有40余层肽聚糖。 β-内酰胺类抗生素因结构上的四元环，使得该类抗生素有与安置多肽上的D-丙氨酰-D-丙氨酸相似的末端结构，成为一种或多种细菌肽基转移酶的作用底物，竞争性地抑制转肽酶的作用，破坏了粘肽合成的最后一步，从而抑制细菌细胞壁的合成，使菌体失去渗透屏障而膨胀并易于裂解。 β-内酰胺类抗菌药物导致细菌因细胞壁裂解死亡，还与细菌自溶酶（autolysins）活性的增加有关，产生自溶或胞壁质水解，导致菌体破裂死亡。 PBPs的数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力因细菌种类的不同有较大差异，根据PBPs分子量大小不同分为两类，大分子量（60000～140000）具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成，小分子量（4000～5000）具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和形态维持有关。根据β-内酰胺类抗生素的作用机制，可以得出其作用特点：①对繁殖期细菌作用强于静止期（细菌在繁殖期需要合成大量细胞壁）；②对革兰阴性杆菌不敏感（革兰阴性杆菌细胞壁粘肽含量低）；③对人和动物毒性小，对真菌无效（哺乳类动物和真菌无细胞壁）。三、耐药性细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的机制主要包括：（一）产生水解酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）是耐β-内酰胺类抗生素细菌产生的一类能使β-内酰胺环水解裂开并失去抗菌活性的酶。目前已发现的β-内酰胺酶有200多种，目前最常用BJM分类法根据酶作用底物不同、是否被酶抑制剂抑制将其分为4大类11小类。β-内酰胺酶对G+有选择性，G+菌能产生大量的β-内酰胺酶并分泌到细胞外，以青霉素酶为主；G-菌产生β-内酰胺酶的量相对较少，这些酶存在于细胞壁和外膜之间，多数是广谱型，对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。β-内酰胺酶还能够与某些耐酶青霉素类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位PBPs发挥抗菌作用，该机制称为“牵制机制”（trapping mechanism）。（二）改变PBPs 原有PBPs发生结构改变、合成量增加或产生新的PBPs，使之与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。（三）改变菌膜通透性 G+菌的细胞壁对β-内酰胺类抗生素可以通透，而G-菌的细胞壁外有一层脂质双分子层（外膜），对某些β-内酰胺类抗生素通透性差，产生非特异性低水平耐药，但有些β-内酰胺类抗生素可通过外膜上孔蛋白（porin）进入。敏感G-菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构，突变菌株的孔蛋白基因失活，蛋白表达数量减少甚至消失，导致药物进入菌体内量减少而产生耐药。（四）增强药物主动外排细菌的胞质膜上存在主动外排系统，如p-糖蛋白，可主动外排药物，从而形成低水平、多重性耐药。常见的有铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、淋病奈瑟氏球菌和嗜麦芽寡养单胞菌等。（五）缺乏自溶酶细菌本身缺少自溶酶是β-内酰胺类抗生素抗菌作用下降的原因之一，如耐药的金黄色葡萄球菌。第二节青霉素类抗生素青霉素类（penicillins）的基本结构均含有母核6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid，6-APA）和侧链。其中母核由噻唑环和β-内酰胺环骈和而成，是维持抗菌活性的重要部分，β-内酰胺环被破坏则抗菌活性消失；侧链则与药物的抗菌谱、耐酶和耐酸等药理学特征有关。青霉素类药物按来源分为天然青霉素和半合成青霉素两类。一、天然青霉素天然青霉素是从青霉菌培养液中提取获得的，共有5种（X、F、G、K和双H）。其中以青霉素G化学性质相对稳定，抗菌作用强，产量高，价格低廉，故临床常用。青霉素G 青霉素G（penicillin G，benzylpenicillin，苄青霉素，benzylpenicillin），侧链R处为苄基。青霉素为不稳定的有机酸，且难溶于水，其钾盐和钠盐易溶于水，临床常用青霉素G的钠盐。青霉素钠盐和钾盐的结晶粉末，可在室温中保存数年仍有抗菌活性，但水溶液极不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及青霉素酶易被破坏，室温放置24小时基本失效，另外可产生具有抗原性的降解产物，可引起变态反应。因此，必须临用前配制，并避免配伍禁忌。【体内过程】青霉素G口服易被胃酸和消化酶破坏，吸收少而且不规则，不宜口服。肌内注射吸收快且完全，t1/2为0.5～1.0小时。脂溶性低，难于进入细胞内，吸收后主要分布于细胞外液。能广泛分布于肝、肾、肠道、关节腔和淋巴液中，房水和脑脊液中含量低，但炎症时，可透入脑脊液和眼并达有效浓度。主要以原形从肾脏迅速排泄，约90%经肾小管主动分泌，10%经肾小球滤过。青霉素G钠盐水溶液为短效制剂，为了延长其作用时间，可采用难溶的混悬剂普鲁卡因青霉素（procaine penicillin G，双效西林）和油剂苄星青霉素（benzathine benzylpenicillin G，长效西林），肌内注射后在注射部位缓慢吸收。普鲁卡因青霉素混悬剂一次肌内注射80万单位可维持24小时以上，苄星青霉素油剂一次肌内注射120万单位可维持15天。上两种制剂达到的血药浓度较低，仅适用于轻症患者或预防感染。【抗菌作用】青霉素G抗菌作用强，在细菌繁殖期高浓度杀菌，低浓度抑菌，但抗菌谱较窄。抗菌谱为：① 大多数G+球菌，如对肺炎球菌、敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌和草绿色链球菌作用强，但对肠球菌作用差；②G+杆菌，如白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌和产气荚膜杆菌；③G-球菌，如淋球菌和脑膜炎双球菌；④部分放线菌、螺旋体（梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体和鼠咬热螺旋体等）对青霉素G也高度敏感。但对大多数G-杆菌作用弱，对病毒、真菌、立克次体和原虫无效。金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌和淋病奈瑟菌对该药极易产生耐药性。【临床应用】青霉素G肌内注射或静脉滴注可治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌和螺旋体所致的感染。 1. G+球菌感染肺炎球菌感染引起的大叶性肺炎、支气管肺炎和脓胸等；金黄色葡萄球菌感染引起的疖、痈、脓肿、败血症和脊髓炎等；溶血性链球菌感染引起的咽炎、中耳炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、心内膜炎和蜂窝组织炎等；草绿色链球菌引起的感染性心内膜炎。 2. G-球菌感染淋球奈瑟菌感染引起的淋病；脑膜炎双球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，常与磺胺嘧啶（SD）合用。 3. G+杆菌感染治疗白喉、气性坏疽和破伤风时，应配合特异的抗毒素。 4. 其他感染放线菌病，螺旋体感染引起的梅毒、回归热和钩端螺旋体病等。【不良反应】 1. 过敏反应为青霉素最常见的不良反应类型，发生率约为3%~10%。Ⅱ型变态反应（表现为溶血性贫血、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎和哮喘等）和Ⅲ型变态反应（即血清样病）较为多见，但多不严重，停药后可消失。最严重的是Ⅰ型变态反应即过敏性休克，临床主要表现为循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制，抢救不及时可在短时间内死亡。青霉素引发变态反应的主要原因是青霉素溶液中的降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物与机体组织中蛋白质、多肽结合形成完全抗原，机体接触后可在5~8天内产生抗体，当再次接触后即产生变态反应。为防止出现严重的过敏反应，主要防治措施有：①详细询问用药史和过敏史等，对青霉素过敏者禁用；②皮肤过敏试验，包括初次使用、用药间隔24小时以上以及中途更换批号、生产厂家等，反应阳性者禁用；③应避免局部用药和饥饿时注射青霉素；④注射液要临用现配；⑤皮试及给药前应准备好抢救药品和设备；⑥给药后应观察30分钟以上，一旦出现过敏性休克，及时就地抢救，首先皮下或肌内注射肾上腺素0.5~1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时可给予糖皮质激素和抗组胺药等。同时采用其他急救措施。 2. 赫氏反应（Herxheimer reaction）青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽时，可有出现寒战、发热、肌肉疼痛和心跳加快等症状加剧现象，严重者可危及生命。这可能与大量病原体被灭杀后释放的物质有关。 3.其他大剂量静注青霉素钾盐或钠盐可引起高血钾或高血钠，肌注钾盐可能出现疼痛、红肿或硬结等局部刺激症状。【药物相互作用】 1. 丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和保泰松可与β-内酰胺类竞争肾小管的分泌载体，从而β-内酰胺类抗生素减慢排泄，提高血药浓度，增强抗菌作用，并延长作用时间。 2. 氨基糖苷类抗生素与青霉素有协同抗菌作用，因抗菌机制不同而致抗菌活性增强，抗菌谱扩大。但要避免混合于同一容器中静脉给药，否则药物相互作用可能降低药效。 3. 磺胺类、红霉素、四环素和氯霉素等抑菌药可使细菌繁殖受阻抑，从而拮抗β-内酰胺类抗生素作为繁殖期杀菌剂的作用。 4. 林可霉素、万古霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠和异丙嗪等与青霉素溶液混合易产生沉淀浑浊，不可混合使用。二、半合成青霉素青霉素G因不耐酸、不耐青霉素酶和抗菌谱窄等缺点，临床应用受限。通过对母核6-APA进行化学改造，引入不同侧链，得到一系列半合成衍生物。这些“半合成青霉素” 耐酸和耐酶性能增加，抗菌谱扩大，与青霉素存在交叉过敏反应。（一）耐酸青霉素耐酸青霉素侧链R1由苯氧烷基取代，耐酸，可口服，抗菌谱与青霉素G相似，抗菌活性不及青霉素G，不耐酶，不宜用于严重感染。药物有青霉素Ⅴ（penicillinⅤ，苯氧甲青霉素）、非奈西林（phenethicillin，苯氧乙青霉素）、丙匹西林（propicillin，苯氧丙青霉素）和叠氮西林（azidocillin）等。青霉素Ⅴ 青霉素Ⅴ（penicillinⅤ）耐酸，口服吸收较好，食物可减少其吸收。血浆蛋白结合率约为80%，体内分布广泛，但不能进入房水、脑脊液和骨组织。约30%经肝脏代谢，肾排泄率为20%～40%，半衰期（T1/2）1～2小时（h）。抗菌谱与青霉素G相同，但抗菌活性较青霉素弱，易被青霉素酶水解。临床主要用于G+球菌引起的轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染，也用于丹毒、猩红热和风湿热等复发的预防。不良反应与青霉素相似。（二）耐酶青霉素该类药物化学结构上通过酰基侧链（R1）的空间位阻作用保护了β-内酰胺环，使其不易被酶水解，耐酸，可口服。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌感染。口服和注射制剂有苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ）、萘夫西林（nafcillin，新青霉素Ⅲ）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）和氟氯西林（flucloxacillin）。苯唑西林苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ）耐酸，口服与注射给药均可。药物体内分布广泛，但不能进入脑脊液，主要经肝脏代谢，肾脏排泄，半衰期约2小时。对青霉素G敏感菌有作用，但活性不及青霉素G。不易被青霉素酶水解，对产青霉素酶的葡萄球菌有效，但对MRSA无效。临床用于产青霉素酶的葡萄球菌感染如肺炎、心内膜炎和败血症等。不良反应与青霉素相似，口服偶尔引起轻度胃肠道反应。（三）广谱青霉素广谱青霉素属于氨基青霉素，对G+菌及G-菌都有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，耐酸可口服，但是不耐酶，对MRSA和铜绿假单胞菌无效。代表药物为氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素）、阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素），还包括氨氯西林（ampicloxacillin）、匹氨西林（pivampicillin）、酞氨西林（talampicillin）等。氨苄西林氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素），其化学结构上青霉素苄基上的氢被氨基取代。本品耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍需注射给药。正常人空腹口服后2小时达血药浓度峰值，肌内注射0.5～1小时达血药浓度峰值，药物在体内分布广，肝肾浓度最高，约80%以原形从肾脏排出。半衰期为1～1.5小时。药物易透过细菌外壁的脂多糖和磷脂层，对G-杆菌有较强的抗菌作用，对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌和痢疾志贺菌等有强大的抗菌作用，对铜绿假单胞菌和肺炎杆菌无效。对G+菌、螺旋体等作用不及青霉素，对粪链球菌作用优于青霉素G。临床主要用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症和心内膜炎等。严重感染时可与氨基苷类抗生素合用。阿莫西林阿莫西林（amoxicillin，羟氨苄青霉素）为对羟基氨苄西林，耐酸能力强。口服吸收良好，约2小时血药浓度达高峰，血浆药物浓度约为相同剂量的氨苄青霉素的2.5倍，在尿液、胆汁中有较高的浓度，并能渗入痰液达到有效抗菌浓度，半衰期为1～1.3小时。阿莫西林为广谱抗生素，抗菌谱和抗菌活性和氨苄西林相似，对肺炎球菌、肠球菌、沙门菌属和幽门螺杆菌的杀菌作用比氨苄西林强。抗菌机制同青霉素，对产酶金黄色葡萄球菌无效，与氨苄青霉素有完全交叉耐药性。临床主要用于敏感菌引起的上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、尿路感染和皮肤及软组织感染等，也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。偶有腹泻、恶心、呕吐等胃肠反应及皮疹等不良反应，长期应用或儿童患者应注意二重感染的发生。对青霉素类药物过敏者禁用。（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素本类药物均为广谱抗生素，对铜绿假单胞菌有强大作用。本类药物不耐酸，应注射给药。对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强，对G+菌和G-菌药效不如青霉素和氨苄西林。临床主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌以及其他肠杆菌引起的各种感染，如腹腔感染、肺部感染、尿路感染、妇科感染及败血症等。包括羧苄西林（carbenicillin，羧苄青霉素）、替卡西林（ticarcillin，羧噻吩青霉素）、磺苄西林（sulbenicillin，磺苄青霉素）、呋苄西林（furbenicillin，呋苄青霉素）、哌拉西林（piperacillin，氧哌嗪青霉素）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）、呋洛西林（furazlocillin）、阿帕西林（apalcillin）等。羧苄西林羧苄西林（carbenicillin，羧苄青霉素）不耐酸，仅能注射给药。血浆蛋白结合率为50%，体内分布与青霉素G相似，到达脑脊液的浓度不足以治疗因铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。半衰期约为1小时。抗菌谱与氨苄西林相似，对G-杆菌作用强，尤其对铜绿假单胞菌有特效，且不受病灶脓液的影响，对耐氨苄西林的大肠埃希菌有效；抗G+菌作用较氨苄西林稍弱；不耐酶，对产酶的金黄色葡萄球菌无效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染，也可用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌或变形杆菌引起的尿路感染。与庆大霉素合用治疗烧伤继发铜绿假单胞菌感染时，应注意两药不能混合于用同一容器中给药，以防庆大霉素生成氨基酰胺化合物而失效。与青霉素G有交叉过敏反应，大剂量注射应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性和出血。（五）主要作用于革兰阴性菌的青霉素本类药物抗G-菌作用强，对G+菌作用弱，对铜绿假单胞菌无效，与其他作用于PBPs的抗菌药合用可提高疗效，用于敏感革兰阴性菌引起的尿路和软组织感染。包括注射用美西林（mecillinam）、替莫西林（temocillin）以及口服用匹美西林（pivmecillinam）。美西林美西林（mecillinam），口服生物利用度较低，需注射给药。可广泛分布于各种组织体液中，以在肾、肺组织中浓度较高。美西林抗菌谱窄，对G-菌，包括大肠杆菌、克雷白杆菌、枸橼酸杆菌、志贺菌和沙门菌等有良好的抗菌作用，对G-菌产生的β-内酰胺酶较稳定，对G+菌作用弱，对铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、奈瑟菌属、厌氧杆菌和肠球菌无效。临床主要用于大肠杆菌以及某些敏感肠杆菌科细菌引发的尿路感染，常与氨苄西林、替卡西林或头孢菌素等其他β-内酰胺类抗生素合用治疗败血症、脑膜炎、肺炎和心内膜炎等严重感染。第三节头孢菌素类头孢菌素类（cephalosporins）抗生素是以冠头孢菌培养液中提取的头孢菌素C通过水解得到的7-氨基头孢烷酸（7-amino-cephalosporanic acid，7-ACA）为母核，连接上不同的侧链而成的半合成抗生素。头孢菌素类和青霉素类的活性基团都是β-内酰胺环，因此与青霉素类具有相似的理化性质、生物活性、作用机制和临床用途，不同的是头孢菌素类的母核是7-氨基头孢烷酸，青霉素类的母核是6-氨基青霉烷酸，母核的结构差异使得头孢菌素类药物对青霉素酶的耐受力强。头孢菌素类药物具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶稳定性好以及过敏反应少等特点，主要用于对青霉素G治疗无效的感染，如耐药金葡菌和格兰阴性杆菌所致的各种严重感染。根据头孢菌素类药物的抗菌活性、对β-内酰胺酶的稳定性和不良反应，可分为4代，其分类及主要特点见表38-1。【体内过程】口服的头孢菌素类抗生素均可耐酸，胃肠吸收好，如头孢氨苄（cephalexin，先锋霉素Ⅳ）、头孢羟氨苄（cefadroxilcefadroxail ）、头孢拉定（cefradinecephradine ，先锋霉素Ⅵ）、头孢丙烯（cefprozil）、头孢克洛（cefaclor）、头孢呋辛酯（cefuroxime axetil）、头孢克肟（cefixime）和头孢特仑酯（ceferam pivoxil）等；，其他不耐酸，需注射给药，其中头孢噻吩（cefalothin，先锋霉素Ⅰ）易引起局部疼痛只适合静注。药物吸收后分布较广，能透入各组织中，易透过胎盘，滑囊液、心包积液中药物浓度较高。头孢呋辛（cefuroxime，西力欣）及第三代头孢菌素类可透过血脑屏障，在脑脊液中浓度较高，也能分布在前列腺、房水中，头孢哌酮和头孢曲松在胆汁中浓度高。本类药物一般以原形经肾脏排泄，头孢噻吩和头孢噻肟（cefotaxime）代谢后经肾排泄，头孢哌酮（cefoperazone，先锋必）和头孢曲松（ceftriaxone，头孢三嗪，菌必治）主要经胆汁排泄。头孢菌素类药物的半衰期均较短，一般为0.5~2.00.5~2.0 小时，第三代药物头孢曲松半衰期可达8小时。【药理作用】头孢菌素类为杀菌药，其抗菌作用和作用机制与青霉素类相似，通过与细菌细胞膜上的PBPs结合，阻止黏肽的形成，从而抑制细菌细胞壁合成。细菌可对头孢菌素类产生耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药性。第一代头孢菌素类药物对G+菌抗菌作用较第二、三代强，对大多数G+球菌及耐药金黄色葡萄球菌敏感，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌和痢疾杆菌也有一定活性；对G-菌作用差。，可被细菌产生的β-内酰胺酶破坏。第二代头孢菌素对G+菌的作用略弱于第一代，对多数G-菌作用增强，部分药物对厌氧菌有效，但对铜绿假单胞菌无效。对细菌产生的β-内酰胺酶较稳定。第三代头孢菌素对G+菌作用不如第一、二代；对G-菌包括肠杆菌和铜绿假单胞菌，以及厌氧菌均有较强的作用，对流感杆菌和淋球菌亦有良好的抗菌活性。对多种β-内酰胺酶的稳定性较高。第四代头孢菌素对G+菌和G-菌均有高效，对枸橼酸菌属、肠杆菌属、沙雷菌属较敏感，对铜绿假单胞菌有效，对耐第三代头孢菌素的G-杆菌有效。对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌无效。对β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）高度稳定。【临床用途】第一代头孢菌素主要用于G+菌及耐药金黄色葡萄球菌引起的各种感染，如敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染，也可用于预防外科手术后感染。第二代头孢菌素用于治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌和变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染、尿路感染和菌血症，以及流感杆菌、肺炎球菌和各种链球菌引起的呼吸道感染。第三代头孢菌素可用于G-杆菌引起的脑膜炎，肠杆菌科细菌引起的全身严重感染，如肺炎、脊髓炎和败血症等，尤其是耐药菌感染和院内感染，以及病原菌尚未查明的严重感染。第四代头孢菌素的适应证与第三代相近，临床用途尚不普遍。因其对β-内酰胺酶稳定，临床可用于对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。【不良反应】头孢菌素类抗生素毒性较低，不良反应较少。常见的有： 1. 过敏反应多见皮疹、荨麻疹和药热等，过敏性休克较罕见。头孢菌素类的过敏反应发生率和严重程度低于青霉素，与青霉素存在交叉过敏反应，对青霉素过敏者慎用。 2. 肾毒性第一代头孢菌素如头孢噻啶和头孢噻吩等大剂量使用后，可损伤近曲小管细胞，出现血浆尿素氮升高、蛋白尿和血尿，甚至急性肾功能衰竭，应避免与其他有肾毒性药物如氨基苷类抗生素或高效利尿药合用。第二代头孢菌素较之减轻，第三代和第四代头孢菌素没有明显肾毒性。 3. 凝血功能障碍大剂量头孢孟多（第二代）和头孢哌酮（第三代）可引起低凝血酶原症或血小板减少而导致严重出血。若与水杨酸制剂合用时可增加出血的危险性，可用维生素K防治。 4. 双硫仑样反应应用头孢类药物如头孢哌酮、头孢曲松和头孢孟多等可抑制肝脏内乙醛脱氢酶的活性，造成体内乙醛蓄积，出现与戒酒药双硫仑类似的现象，表现为面部潮红、恶心、呕吐、出汗和烦躁不安，严重者出现呼吸困难，心律紊乱，血压下降，甚至引起休克。因此使用此类药物及停药一周内应避免服用含乙醇的饮品及药物。 5. 其他口服制剂或从胆汁中排泄较多的注射剂常可引起胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退和腹泻等。静脉滴注局部浓度过高时可出现静脉炎。头孢曲松可诱发胆囊结石和肾结石。大剂量应用偶可发生头痛、头晕和抽搐等中枢神经系统反应。第二代第三代头孢菌素偶见二重感染。表38-1 各类头孢菌素类抗生素的抗菌作用、临床用途及不良反应药名抗菌作用临床用途不良反应和注意第一代头孢菌素头孢拉定（cephradine）对葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和其他吲哚阴性变形杆菌，嗜血流感杆菌、痢疾杆菌、沙门氏菌属和奈瑟氏菌抗菌作用强呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的敏感菌感染，注射液也用于败血症和骨组织感染与其他头孢菌素相似，偶见胃灼热、恶心、呕吐、腹泻、荨麻疹、关节痛和轻微嗜酸性粒细胞增多，个别病人出现乳酸脱氢酶和血清转氨酶暂时升高头孢氨苄（cephalexin）对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素G菌株）、溶血性链球菌、肺炎球菌作用强敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官（包括前列腺）等部位的感染，也常用于中耳炎常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，但多轻微。对头孢菌素过敏者禁用。对青霉素过敏或过敏体质者慎用。肾功能损害者酌情减量或延长给药间隔时间头孢噻吩（cephalothin）主要包括葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等适用于耐青霉素金葡菌（甲氧西林耐药者除外）和敏感G-杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症等，病情严重者可与氨基苷类抗生素联合应用 ①肌内注射局部疼痛较为多见；大剂量或长时间静脉滴注头孢噻吩后血栓性静脉炎的发生率较高。②皮疹、药热、血清病样反应等过敏反应较常见，过敏性休克极少发生。③粒细胞减少和溶血性贫血偶可发生。④高剂量时可发生惊厥和其他中枢神经系统症状，肾功能减退患者尤易发生。⑤恶心、呕吐等胃肠道不良反应少见。⑥可发生由艰难梭菌所致的腹泻和假膜性肠炎。⑦大剂量使用该品可发生脑病头孢羟氨苄（cefadroxil）对产酶和不产酶的金葡菌，凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌等具良好抗菌作用。甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属、吲哚阳性变形杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌属及脆弱拟杆菌等对本品耐药呼吸道、泌尿道、咽部、皮肤等部位的敏感菌感染毒性极低，副作用少而轻。主要为胃肠道反应如恶心、呕吐、胃部不适等。偶见药疹、皮炎。对头孢菌素过敏者禁用。对青霉素过敏者及肾功能不全患者慎用。肾功能不全者按肌酐清除率确定用药时间间隔。尽可能空腹用药头孢唑啉（cefazolin）第一代头孢菌素中抗G-杆菌作用最强，对G+球菌及耐药金黄色葡萄球菌亦有作用敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、皮肤、软组织、骨和关节以及胆道感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染肌注偶见局部疼痛，静注少数患者可引起静脉炎。少数人可致转氨酶升高和蛋白尿。皮试阴性后使用，肝、肾功能不全者慎用第二代头孢菌素头孢呋辛（cefuroxime）对G-杆菌及耐药菌株（耐氨苄青霉素及第一代头孢菌素）作用强敏感菌所致呼吸道感染、尿路感染、皮肤、软组织、骨、关节等部位及妇科感染，如扁桃体炎、咽喉炎、中耳炎和鼻窦炎等多为恶心、呕吐、腹泻和稀便等胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎。对肝、肾均有一定损害。不用于5岁以下儿童头孢克洛（cefaclor）对多种G+菌和G-菌均具有很强的杀灭作用。对不产酶金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的抗菌作用较头孢羟氨苄强。本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株敏感菌所致呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染以及中耳炎长期应用可致菌群失调，引起继发性感染。肾功能不全者应慎用。孕妇禁用。哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。对青霉素过敏者慎用头孢丙烯（cefprozil）对G+需氧菌中的金黄色葡萄球菌（包括产β-内酰胺酶菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌的作用明显呼吸道感染、尿路感染和妇科感染等不良反应较轻与其他口服第三代头孢菌素相似头孢替安（cefotiam）对金黄色葡萄球菌产青霉素酶和不产酶菌株均有较强活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、摩根杆菌、伤寒杆菌、志贺菌和流感杆菌有较强活性。对厌氧球菌和梭状芽孢杆菌属有较好的抗菌作用。脆弱拟杆菌对本品耐药敏感菌所致的肺部感染、胆道感染、腹膜炎、尿路感染和败血症等可出现皮疹、药热、恶心、血清转氨酶升高，大剂量静注可引起血管疼痛及血栓性静脉炎。对头孢菌素过敏者禁用。对青霉素过敏或过敏体质者慎用。肾功能不全者酌情减量第三代头孢菌素头孢噻肟（cefotaxime）对G-菌的作用更强，但对G+球菌不如第一代与第二代头孢菌素。对嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌、克雷伯菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等作用强敏感菌所致呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、胆道、肠道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于烧伤、外伤引起的感染及败血症、中枢感染等对青霉素过敏及过敏体质者、严重肾功能不全者慎用。长期使用警惕二重感染头孢哌酮（cefoperazone） G+菌中仅对溶血性链球菌有较强作用，对大多数G-菌疗效好，大肠杆菌、变形杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、沙门杆菌对本品敏感，对铜绿假单胞菌作用强临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织、胆道、骨、关节等部位的感染，也可用于脑膜炎和败血症对青霉素过敏和过敏体质者慎用。肝功能不全及胆道阻塞患者禁用。有肝、肾损害和胃肠道反应。大剂量应用时可有出血倾向头孢克肟（cefixime）对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、卡他摩拉菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性尿路感染、淋菌性尿道炎、急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等常见有食欲减退、稀便、腹泻等胃肠道反应，皮疹、头痛、头晕、血清转氨酶升高和血尿素氮增高偶有出现。孕妇慎用，哺乳期妇女使用本品时应暂停授乳。6个月以下婴儿不宜使用头孢地尼（cefdinir）对葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等抗菌作用强呼吸道、泌尿生殖道、腹腔、盆腔、皮肤和软组织、眼及鼻咽部感染主要有腹泻、中上腹不适、食欲减退等胃肠道反应，偶见皮疹、药热和眩晕等。对头孢菌素过敏者禁用。对青霉素过敏或过敏体质者慎用。肾功能减退及老年人酌情减量。禁食及肠道外高营养者偶可出现维生素K缺乏头孢曲松（ceftriaxone）对G-菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，治疗耐药金黄色葡萄球菌、耐氨苄青霉素的流感杆菌、耐第一代头孢菌素和庆大霉素的G-菌引起的感染可获满意疗效临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织、胆道、骨、关节等部位的感染，也可用于胸膜炎、腹膜炎、脑膜炎、五官感染及败血症本品与含钙溶液合并使用可能导致严重不良事件，青少年、儿童使用本品偶见假性胆结石头孢他啶（ceftazidime）对流感杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌有较高的抗菌活性，肺炎球菌、溶血性链球菌亦敏感，对某些厌氧菌也有一定的抗菌活性，但对脆弱类杆菌抗菌作用差可用于敏感G-杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、胆道感染、尿路感染和严重皮肤软组织感染等，对于由多种耐药G-杆菌引起的免疫缺陷者感染及铜绿假单胞菌或革兰阴性杆菌所致中枢神经系统感染亦有较好疗效主要有局部反应、过敏反应和胃肠道反应，过量使用可产生神经系统症状如癫痫、昏迷、脑病、抽搐等头孢唑肟（ceftizoxime）与头孢噻肟相似，对部分G+菌有中度的抗菌作用，而对G-菌的作用较强作用与头孢噻肟相似不良反应与与头孢噻肟相似第四代头孢菌素头孢匹罗（cefpirome）对G+菌和G-菌均有作用，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。但对脆弱杆菌类作用较弱，耐甲氧西林钠的金葡菌多数对本品耐药主要用于严重的呼吸道、尿道感染及皮肤和软组织等感染可能出现皮疹、荨麻疹、药物热等过敏反应；恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应；注射部位疼痛；肝、肾功能损伤；嗜酸性粒细胞增多；继发性感染等。与其他头孢菌素类药有交叉过敏。对此药或其它头孢菌素类药过敏者禁用。青霉素过敏者、肾功能不全者、有慢性胃肠道病史者慎用。小于12岁者不推荐使用。孕妇慎用，哺乳期妇女使用本品时应暂停授乳头孢吡肟（cefepime）对G+菌和G-菌均有作用，对肠杆菌属、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌有较高抗菌活性用于敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染、尿路感染、皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染、妇产科感染和败血症，也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎主要有恶心、呕吐、腹泻、过敏反应和注射部位的疼痛和炎症等。肾功能不全患者使用时应调整剂量，否则可引起脑病、肌痉挛、癫痫 14 第四节其他β-内酰胺类抗生素本类药物的化学结构中虽有β-内酰胺环，但无青霉素类与头孢菌素类典型的结构，故又称为非典型β-内酰胺类抗生素。主要包括头霉素类、碳青霉烯类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类抗生素。一、头霉素类头霉素类（cephamycins）来自链霉菌的培养液，化学结构与头孢菌素相似，其母核7-ACA的C7上增加了一个甲氧基，故仍以头孢命名，特点与第二代头孢类似，对β-内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强。头霉素类的代表药物有头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）和头孢替坦（cefotetan）等。（这里要不要加上这一类的临床应用简介，包括下面的每一类的前面这个序）（我觉得这样是一类药物的简单归纳，再介绍一个代表药。是否显得完整一些，请主编和编写者考虑。）头孢西丁头孢西丁（cefoxitin）口服难吸收，注射给药后可迅速分布于各种组织和体液，能透过血脑屏障，主要以原形经肾排泄，半衰期约0.7小时。抗菌谱与第二代头孢菌素相似，对G-菌作用较强，对大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷伯杆菌、流感杆菌、沙门菌和志贺菌等有较强抗菌作用，对G-菌产生的β-内酰胺酶有较高的稳定性。临床主要用于敏感的G-菌或厌氧菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系统、腹腔、骨和关节及皮肤、软组织等部位感染，也可用于败血症。不良反应主要有皮疹、静脉炎、蛋白尿和嗜酸性粒细胞增多等。对多数头孢菌素配伍应用可致抗菌疗效减弱。二、碳青霉烯类碳青霉烯类（carbopenems）的化学结构与青霉素类相仿，主要是在噻唑环中C2和C3间有不饱和键，以及1位的S原子被C所取代。对PBPS有很强亲和力，具有高效、广谱、耐β-内酰胺酶等特点。但不耐酸，均为静脉制剂。本类的第一个药物是硫霉素（thienamycin），由链霉菌发酵液中得到，但是稳定性差，临床不适用。目前使用的均是其衍生物，如亚胺培南（imipenem）和美罗培南（meropenem）等。（同上一类的序，加不加临床和不良反应？）亚胺培南亚胺培南（i

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