抗真菌药大全及应用.pdf

5 8药 物 与 临 床 抗真菌药的分类及临床应用 崽1 3 8 J 中国医刊2 o 0 第 4 2 鲞 戴振国，徐文泉，董华军(山东省文登整骨医院，山东 文登 2 6 4 4 0 0)中图分类号 R 9 7 8 5 文献标识码：B 文章编号：1 0 0 8 1 0 7 0(2 0 0 7)0 2 0 0 5 8 0 4 真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要 由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等；后者主要由真菌引起的深部组织 和内脏器官感染，如肺、胃肠道、泌尿道等感染，严重者 可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类：由致病性真菌所 致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生 菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等，多呈地 区性流行。条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌 病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类 深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感 染多为念珠菌(7 0 一 8 0)和隐球菌所传播，侵犯内 脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低，但危 害性大、死亡率高。近年来，随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查的广泛应用以及心 脏、器官移植等深部大手术的广泛开展，条件致病性深 部真菌感染的发生率 日益增多。但传统的抗真菌药物 两性霉素 B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性 大，已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强 对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国 内外研制的热点并有了长足的发展，尤其三唑类和烯 丙胺类合成抗真菌药 自2 0世纪 8 0年代问世以来，近 年来又有了突破性进展，并成为抗真菌药开发研究的 热点。1 分类及评价 根据抗真菌药的化学结构特点，可分为以下4 类。1 1 多烯大环内酯类抗真菌抗生素三烯类：变曲霉 素；四烯类：制霉菌素、匹马霉素、金褐霉素；五烯类：制 霉色菌素、喷他霉索、戊霉素；六烯类：恩多霉素；七烯 类：两性霉素 B、两性霉素 B脂质体、曲古霉素、克念菌 素、杀念珠菌素、美帕曲星、帕曲星。目前，国内外研究和应用的多为七烯类(抗菌作 用较其他多烯类强)抗真菌药，如两性霉素 B抗真菌 谱广、抗菌活性强，是治疗深部真菌感染最有效的药 物，但因毒性大而限制了其应用。近年来研制的两性 霉素 B 脂质体，既保持了原来的高度抗菌活性，又降 低了毒性，是一类很有临床应用前景的抗真菌药新剂 型。脂质体是一种有多种功能的定向药物载体，具有 类细胞结构，进入体内主要被网状内皮系统吞噬而激 活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分 布，提高药物治疗指数，减少药物的治疗量和毒性，是 一种新型的药物载体。1 2 唑类(a z o l e)抗真菌药 咪唑类：克霉唑、咪康 唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟 咪唑；三唑类：氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊 沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素 P 蚰 的亲和力 低，对肝药物代谢酶影响小，与其他药物相互作用较咪 唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性 低，已逐渐取代咪唑类，是目前国内外开发研究的热 点。1 3 烯丙胺类抗真菌药萘替芬、特比萘芬、布特萘 芬。烯丙胺类抗真菌药是近年来研制的真菌角鲨烯环 氧化酶抑制剂，具有抗真菌谱广、杀菌作用强、毒性小，与其他药物相互作用小等特点。1 4 其他类核酸抑制剂：氟胞嘧啶可选择性抑制真 菌核酸和蛋白质的合成，体内分布广，可透过血 一 脑脊 液屏障(脑脊液中浓度可达血药浓度的 6 0 一 9 0)，适用于治疗念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠 菌属或隐球菌属所致败血症、肺部感染和尿路感染等。但单用本品易致真菌产生耐药性。细胞壁抑制剂：尼可霉素 Z(n i k k o m y c i n z)通过抑 制几丁质合成酶而阻碍真菌细胞壁的合成。对富含几 丁质合成酶的真菌抗菌活性强，抗真菌谱窄，与唑类抗 真菌药联用有协同或相加作用。2 治疗研究进展 目前，国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要 维普资讯 http:/ 霉菌感染总1 3 9 J 中国医刊2 0 0 7年 第4 2卷 第 2期 集中在甾醇 1 4 o r 去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌 药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领 域。在三唑类抗真菌药物的研制中，主要是对氟康唑 和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究，合成了数万计 的三唑类新化合物，从中筛选出多个广谱、高效、低毒 的药物进入临床研究。其中，伏立康唑已被美国 F D A 批准用于临床，其他进入临床和临床前研究的三唑类 抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等 J。伏立康唑的化学结构与氟康唑相似，抗真菌谱广，对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑，对念珠 菌的活性比氟康唑强 8 1 3 0 倍，且对氟康唑耐药的菌 株也有效 J，对临床难以治疗的烟曲霉菌感染也有较 好疗效，对耐氟康唑念珠菌感染的艾滋病患者有显著 疗效。普沙康唑的化学结构与伊曲康唑相似，对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌等大多数真菌的抗菌活性均较氟 康唑和伊曲康唑强 ，对曲霉菌的抗菌活性与两性霉 素B相当，对两性霉素 B耐药菌株的抗菌活性也优于 伊曲康唑。与伊曲康唑相比，普沙康唑的另一显著特 点是能较好透过血 一 脑脊液屏障，在脑中有较高的生 物利用度。拉夫康唑是由日本开发研制的新型三唑类抗真菌 药，目前正在进行 期临床研究。在大范围的临床研 究中发现，拉夫康唑对大多数致病真菌均有较强抗菌 活性，对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，并且对 氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌也有较强抗 菌活性。对烟曲霉菌的抗菌活性与两性霉素 B相当，但高于伊曲康唑，目前还没有发现对拉夫康唑耐药的 烟曲霉菌株。2 0 0 1 年第一个环肽类(抑制真菌细胞壁合成)抗 真菌药卡泊芬净在美国被批准用于临床，2 0 0 2年米卡 芬净又在日本批准进入临床。卡泊芬净对耐氟康唑的 念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较强抗菌活性，与其他 抗真菌药联用有显著协同作用。目 前，美国F D A已批 准卡泊芬净用于治疗顽固性或不能耐受其他治疗的侵 入性曲霉菌病患者，对其他药物治疗无效或不能耐受 的侵入性曲霉菌病的有效率分别为3 6 和7 0，对念 珠菌感染的疗效(9 O)优于两性霉素 B(6 7)，但不 良反应明显低于两性霉素 B 。米卡芬净对念珠菌有 很强的杀菌作用，并且对耐氟康唑和伊曲康唑的念珠 药 物 与 临 床 5 9 菌亦有效，对治疗侵入性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌 病、念珠菌血症与食管念珠菌病等在 日 本与欧美国家 的有效率分别为7 1 和 8 9 7。卡泊芬净和米卡芬 净除对曲霉菌和念珠菌属外，对许多丝状真菌也有抗 菌作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉菌属、皮癣菌属等真菌无抗菌作用 J。为了克服真菌对现有药物的耐药性和寻找更安 全、更有效的抗真菌药物，目 前，国内外除对三唑类和 环肽类抗真菌药继续进行开发研究外，还在探索具有 新的作用机制和作用靶位的抗真菌新药。深部真菌感染危害性大，死亡率高，因此，及时有 效控制其感染至关重要。临床研究表明，免疫功能与 深部真菌感染密切相关，条件致病性真菌感染常伴有 免疫功能低下，单纯应用抗真菌药治疗常难以奏效。国外报道，干扰素与两性霉素 B联合治疗隐球菌感 染比单一用药更有效，对巨噬细胞集落刺激因子辅助 治疗白色念珠菌感染的临床研究也显示有很好的应用 前景_ 8 。目前应用较多的是重组 D N A技术产生的细 胞因子(y 一 干扰素、集落刺激因子、白介素、肿瘤坏死因 子等)。其机制是细胞因子可增强中性粒细胞、巨噬 细胞、T淋巴细胞等效应细胞的数目或活性，而杀灭病 原菌。应用增强免疫功能的中药辅助治疗真菌感染也 是非常有益的。此外，对深部真菌感染选用具有协同 作用的抗真菌药联用，对提高疗效和防止产生耐药性 也是至关重要的。3 药物相互作用 3 1 抗真菌药联用 从理论上讲，不同类的抗真 菌药的作用机制和作用部位亦不同，联合应用不同类 的抗真菌药可能有协同作用或相加作用，并可减少单 一用药的剂量和毒性。但亦不完全尽然，因为一是抗 真菌药联用对不同真菌可呈不同作用(协同或拮抗)，二是有些动物实验和体外研究实验表现的药物相互作 用并不完全适合人类。同样的药物对不同的病人疗效 也会不同，因为影响药物疗效的因素很多，如患者的精 神状况、免疫状况、病原菌在体内代谢的改变、药物在 感染部位的渗透性和浓度等。目前，对抗真菌药联用 的研究虽有较大进展，但对联用的疗效尚无确切的结 论，还需要进行大样本的循证医学论证，现简要介绍国 内外近年来抗真菌药联用研究的进展，供参考。3 1 1 多烯类与唑类联用 对不同真菌呈不同作用。维普资讯 http:/ 6 0药 物 与 临 床 国外的体外实验结果显示，两性霉素 B与氟康唑联用 对白色念珠菌呈拮抗作用；两性霉素 B与咪康唑联用 对光滑念珠菌呈拮抗作用；两性霉素 B与伊曲康唑联 用对烟曲霉菌呈拮抗作用；但两性霉素 B分别与伊曲 康唑和氟康唑联用对新生隐球菌均呈协同或相加作 用。从理论上讲，多烯类和唑类抗真菌药都作用于真 菌细胞膜的类固醇，可能相互竞争和拮抗，且体外实验 也有证实。但临床却有这两类药物联合应用治疗念珠 菌病、胞浆菌病、曲霉菌病获得成功且没有因拮抗作用 而导致治疗失败的报道。国外报道，对2 l 例侵入性曲 霉菌病的病例回顾发现，两性霉索 B与氟康唑联用的 疗效优于单用两性霉素 B。但是，两性霉素 B与唑类 药物联用的确切作用，还需要大量临床随机对照资料 来验证。目前，国外正在进行氟康唑与两性霉素 B联 用治疗念珠菌血症的大样本临床试验。3 1 2 多烯类与烯丙胺类联用 体外实验显示，两性霉素 B与特比萘芬联用，对白色念珠菌、烟曲霉 菌、黑曲霉菌均有协同和相加作用。3 1 3 多烯类与核酸抑制剂联用 体外实验 显 示，两性霉素 B与氟胞嘧啶联用，对光滑念珠菌、隐球 菌均有协同作用。以前，曾成功的单用氟胞嘧啶治疗 隐球菌脑膜炎和肺部隐球菌病，但人们很快发现单用 氟胞嘧啶容易形成耐药性，而与两性霉素 B联用可减 少耐药菌株的产生，且联合用药 目前尚未出现氟胞嘧 啶耐药的报道。联合用药还可减少两性霉素 B的用 量和治疗时间，从而降低其毒性。2 0 0 0年，美国变态 反应和感染性疾病委员会真菌研究组在隐球菌病的治 疗中推荐如下方案：两性霉素 B(每天 0 71 0 m g k g)加氟胞嘧啶(每天 1 0 0 m g k g)，连用6 1 0 周。3 1 4 唑类与烯丙胺类联用 这两类药均作用于真 菌麦角甾醇，但作用位点不同，唑类抑制细胞色素 P 如 合成酶，烯丙胺类则抑制角鲨烯环氧化酶，都可导致麦 角甾醇合成减少，故有协同或相加作用，唑类抗真菌药 还可增加特比萘芬胞浆内浓度，延迟其代谢。国外报 道，特比萘芬与伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑联用，对 念珠菌、曲霉菌、腐霉菌、毛孢子菌均有协同或相加作 用。伊曲康唑与特比萘芬联用交替冲击治疗趾甲真菌 病比单用特比萘芬冲击治疗的疗效好。这两类药物联 用，目前尚未发现有拮抗作用的报道。，蛊 i 1 4 0 J 中国医刊2 0 0 7 年 第 4 2 卷 第 2 期 3 1 5 唑类与核酸抑制剂联用 这两类抗真菌药的 作用机制不同，可能有协同或相加作用。国外报道，氟 康唑、伊曲康唑和普沙康唑与氟胞嘧啶联用，对新生隐 球菌有协同或相加作用，无拮抗作用。氟康唑与氟胞 嘧啶联用，治疗隐球菌脑膜炎的疗效明显优于单用氟 康唑。2 0 0 0年，美国变态反应和感染性疾病委员会真 菌研究组在隐球菌病的治疗中，对不能应用两性霉素 B治疗 的病人推荐如下方案：氟康唑(每天 4 0 0 8 0 0 m g)加氟胞嘧啶(每天 1 0 01 5 0 m g k g)，连用 6 周。3 1 6 唑类抗真菌药与真菌细胞壁合成抑制剂联用 唑类抗真菌药抑制真菌细胞膜上的麦角甾醇合成，尼可霉素 z则通过抑制几丁质合成酶而阻碍真菌细 胞壁的合成，这两类药物分别作用于真菌的胞膜和胞 壁，理论上可能有协同或相加作用，体外实验也得到证 实，尼可霉素 z与氟康唑或伊曲康唑联用，对白色念 珠菌、近平滑念珠菌、隐球菌、粗球孢子菌、烟曲霉菌和 黄曲霉菌均有明显的协同作用，且未发现有拮抗作用。但 目 前国内外文献尚未有临床联用的报道。3 1 7 3种药联用 动物实验证实，两性霉素 B、氟 胞嘧啶和氟康唑联用对小鼠隐球菌脑膜炎有显著疗 效。国外报道，用两性霉素 B、氟胞嘧啶和伊曲康唑联 用治愈 1 例骨髓移植患者的皮下暗色丝孢霉病。还有 学者应用两性霉素 B、氟康唑和氟胞嘧啶联用治疗 4 2 例隐球菌脑膜炎，感染控制的成功率超过 9 0。目前 国外临床应用较多的是两性霉素 B、氟胞嘧啶和唑类 药(氟康唑或伊曲康唑)联用治疗隐球菌病，3种药联 用虽可增强抗菌活性，但也可增强毒性。故联用时应 加强对肝、肾功能和血象的观察及检查。3 2 抗真菌药与其他药联用 叫 3 2 1 两性霉素 B 与氨基糖苷类抗生素、卷曲霉 素、多粘菌素、万古霉素及环孢素等肾毒性较大的药物 联用，可加重肾损害；与排钾利尿药、刺激性泻药、糖 激素等排钾药物联用，有引起低血钾的危险，应注意定 期监测血钾，必要时及时纠正。低血钾还可增强洋地 黄苷和神经肌肉阻滞药的毒性；与其他致尖端扭转 药物如胺碘酮、阿司咪唑、丙吡胺、溴苄胺、红霉素、奎 尼丁、索他洛尔、司巴沙星、特非那丁、长春胺等联用可 引起尖端扭转型心律失常。尤其与胺碘酮、奎尼丁、索 他洛尔联用时应注意预 防低血 钾，并 监测 Q T问期。维普资讯 http:/ 总1 4 1 J 中国医刊2 0 0 7年 第 4 2卷 第2期 如出现尖端扭转，则不宜用抗心律失常药；与齐多夫 定联用，可增强对骨髓及血液的毒性作用，应定期检查 血象。3 2 2 咪唑类(咪康唑、酮康唑)此类抗真菌药可 抑制肝细胞色素P 4 柏一 3 A 4酶(是许多药物代谢的关 键酶)的活性，尤其酮康唑对该酶的抑制作用最强，因 而可与许多药物发生相互作用，若联用不当，可引起严 重不良反应。与肝毒性大的药物联用，可加重肝损 害。尤其酮康唑(是药物不良反应跟踪监测的重点品 种)与肝毒性大的药物联用，严重者可引起肝功能衰 竭和昏迷；与双香豆素、华法林等抗凝药联用，可致 凝血酶原时问延长，严承者可引起大出血；与环孢索(C s A)联用，可使 C s A的代谢和清除下降，半衰期延 长、血药浓度显著升高，肝和肾毒性增强。国外报道，酮康唑与C s A联用 2天，C s A血药浓度可升高 1 倍，联 用4天可升高 3 倍。故两药联用，C s A要减量并加强 血药浓度监测；咪唑类抗真菌药可抑制阿司咪唑、特 非那定和西沙必利的代谢，使其在体内蓄积而引起尖 端扭转型心律失常，严重者可引起死亡，此种联用应属 禁忌；此类抗真菌药可抑制苯妥英钠、H 一 受体拈抗 剂、口服降血糖药、胰岛素、地高辛、氯氮革、咪哒唑仑、三唑仑的代谢，使其血药浓度升高、作用和毒性增强，甚至引起严重不良反应。故联用时应注意加强观察、血药浓度监测和调整剂量；利福平、异烟肼、苯巴比 妥、苯妥英钠和抗癌药可加速咪唑类抗真菌药的代谢，使其血药浓度和抗真菌作用降低；与口服避孕药联 用，可降低避孕药的作用而致避孕失败。3 2 3 三唑类(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)与 抗凝药、避孕药、降血糖药、环孢索、利福平、异烟肼、苯 妥英钠、苯巴比妥、H 一 受体拮抗剂、阿司咪唑、西沙必 利等药物相互作用同上述咪唑类；氟康唑可抑制阿 米替林等三环类抗抑郁药的代谢，使后者血药浓度升 高，易引起与心血管病相关的严重不良反应；氟康唑 可致氨茶碱的清除率降低，血药浓度升高；氟康唑与 齐多夫定联用，可增强后者的不良反应，如神经系统和 药 物 与 临 床6 1 肝损害等；氢氯噻嗪可使氟康唑肾清除减少，对常用 氢氯噻嗪的患者，应用氟康唑可使其血药浓度升高；利福平可显著加速伊曲康唑的代谢，联用时可使后 者血药浓度降为零；伊曲康唑与 H 一 受体拮抗剂、质 子泵抑制剂及其他抗酸药联用，可减少前者的吸收而 降低疗效；伊曲康唑的蛋白结合力强，可置换许多与 蛋白结合的药物，使其游离型药物浓度升高、作用和毒 性增强。尤其与蛋白结合率高、药理作用强和安全范 围窄的药物联用，可引起严重不良反应。参考 文献：1 诸俊仁，桑围卫 临床用药须知 M 北京：人民卫生出版社，2 0 0 5，5 9 1 2 盛春泉，张万年 抗真菌约物的创新没计研究 J 中国新药杂 志，2 0 0 4，1 3(2)：9 7 3 N g u y e n MH，Yu C Y V o r i c o n a z o l e a g a i n s t fi u c o n a z o l e s u s c e p t i b l e a n d res i s t a n t c a n d i d a i s o l a t e s：i n u i t r o e ffic a c y c o mp a md wi t h t h a t o f i t r a c o n a z o l e a n d k e t o c o n a z o l e J J A n t i mi c r o b C h e m o t h e r，1 9 9 8，4 2 (2)：2 5 32 5 6 4 B a r c h i e s i F。A r z e n i D，F o t h e r g i l l A W，e t a1 I n u i t r o a c t i v it i e s o f t h e n e w a n t i f u n g al t r i a z o l e S C H 5 6 5 9 2 a g a i n s t c o mmo n a n d e me r g i n g y e a s t p a t h o g e n s J A n t i m i c m b A g e n t s C h e m o t h e r，2 0 0 0，4 4(1)：2 2 62 2 9 5 N o m e i r A A，K u m a r i P，H i l b e fl MJ，e t a1 p h a r ma c o k i n e t i c s o f S C H 5 6 5 9 2，a n e w a z o l e b r o a d-s p e c t r u m a n t if u n g al a g e n t，i n mi c e，r a t s，r a b b i t s，d o g s，a n d c y n o m o l g u s m o n k e y s J A n t i m ic r o b A g e n t s C h e-mo t h e r，2 0 0 0，4 4(3)：7 2 77 3 1 6 M o o r e C B，Wa l l s C M，D e n n i n g D WI n u i t r o a c t iv i t y o f t h e n e w t fi a-z o l e B MS-2 0 7 1 4 7 ag a i n s t As p e r g i l l u s s p e c i e s i n c o mp a r i s o n wi t h i t r a c o n as o l e a n d a m p h o t e d c i n B J A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r，2 0 0 0，4 4(2)：4 4 1 4 4 3 7 张致平 抗真菌药物研究进展 J 中国新药杂志，2 O 0 4，1 3(2)：1 0 7 8 吴义超，孙滢，欧阳建，等，巨嘴细胞集落刺激因子应用于抗白色 念珠菌感染的研究进展 J 国外医学皮肤性病学分册，2 0 0 0，2 6 (1)：2 9 9 陈宏 抗真菌药联合应用的研究进展 J 围外医学药学分册，2 0 0 0，2 9(6)：3 6 1 3 6 3。1 O 吴绍熙，郭宁加 抗真菌药物与其他药物问的相互作用及机制 J 中国新药杂志，1 9 9 8，7(5)：3 5 0 3 5 4 收稿 日期：2 0 0 60 7 2 6 欢迎订阅 人民卫生出版社期刊分社 中国医刊(邮发代号：2 4 9)、中国临床医生(邮发代 号：2 4 8)、生活与健康(邮发代号：2-7 0 2)杂志。维普资讯 http:/