重视重症肌无力的临床诊断.pdf

作者单位:266003青岛大学医学院附属医院神经内科综述重视重症肌无力的临床诊断丛志强 李海峰重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)的自身免疫病,表现为波动性肌无力症状,亦可有较恒定的体征1。MG可累及全身骨骼肌,亦可累及平滑肌和心肌,受累肌群的不同使症状丰富多样。其首发症状缺乏特异性,患者肌群运用情况不同也使发现症状的背景不同,给诊断带来困难。MG是可治性疾病,早期诊断和治疗有助于控制发展。应重视MG的临床诊断。我院3100例随访较完善的MG资料总结与国内另一MG中心的大宗报道2相近,现结合相关数据和研究进展探讨MG的临床诊断。一、重视主诉,注意疲劳的鉴别MG为NMJ病,故临床症状每天均有变化,表现为疲劳性。但这种疲劳与其他神经疾病或全身疾病所致的较持续运动耐受下降和较长疲劳周期不同,可用“病态疲劳性”概括,且与每日波动性密切联系。故MG诊断的第1个要点是病态疲劳性和每日波动性。即使体征不明显,MG造成的功能障碍亦可通过疲劳试验发现,药物试验可使疲劳明显改善而非轻微改善。这点也是MG与神经症候群的鉴别点。同时注意患者的感觉和腱反射正常,无肌肉压痛和括约肌障碍。受累肌群可分成眼外肌、面肌、咽喉肌、躯干肌和肢体肌等,其组合方式和进展模式对诊断有高度提示价值。有病态疲劳性且受累肌群分布符合MG特点者才考虑MG的诊断。MG诊断的第2个要点是无神经系统其他体征。二、症状的解释和鉴别诊断病程早期受累肌群少,症状缺乏特异性,鉴别诊断很重要。病程长的初诊患者相对易诊断,但需除外其他疾病或发现合并疾病。MG可合并多种自身免疫病3,亦可合并心脏异常,后 者 可 能 与 心肌 的 乙 酰 胆 碱 受 体(acetylcholinereceptor,AChR)被阻断有关,一些心脏症状在药物试验后迅速改善,且在免疫治疗MG改善后消失4。仔细查体和对MG病理生理机制的充分理解有助于发现和解释合并疾病。比如MG可能因脑内AChR被阻断而出现病理征3,但我们通过查体发现眼底异常和影像学检查发现了合并多发性硬化(MS)者5。如考虑某一表现与MG相关,必须排除伴发疾病(包括药物治疗的副作用)且在药物试验和免疫治疗后有明显改善。与神经疾病选择性受累的特点不同,MG的症状和体征缺乏统一模式。即使如此,也有一些特点提示MG。应注意寻找有提示意义的首发症状且注意鉴别诊断1。11睑下垂的鉴别:我们的资料中有睑下垂者占8212%,可单侧或双侧,而首发症状中双睑下垂仅占1113%,随着病程延长可达5010%。但MG所致的睑下垂常不对称,多在疲劳和光照后加重,且伴有复视,最初可自发缓解和表现左右交替性,该特点高度提示MG。睑下垂的疲劳性仍为诊断要点,病程达数年后MG的睑下垂的波动性才减小。需鉴别:眼睑痉挛:多见于老年人,患者双侧阵发性睁眼困难,但无复视和畏光,眼睑闭合呈痉挛样,瞬目动作明显增多,一些伴下颌不自主运动(Meige综合征)。动眼神经麻痹:除睑下垂外,常伴有眼外肌麻痹和瞳孔散大,可见于糖尿病、动脉瘤和脑干病变。Horner综合征:睑下垂较轻,可伴同侧瞳孔缩小和同侧面部出汗减少,但用力睁眼可使貌似下垂的上眼睑充分抬起。先天性睑下垂:出生时即存在,一侧或双侧,新斯的明试验阴性。Marcus2Gunn综合征(下颌瞬目综合征):多为先天性且多一侧受累,张口时上睑自动抬起,闭口时又下垂。21眼外肌麻痹的鉴别:MG的眼外肌麻痹可仅在疲劳时出现复视,这时难以与眼外肌的肌病及支配眼球运动的神经受累鉴别,应在患者有症状时行药物试验检查,AChR抗体和电生理的帮助不大。亦可表现为眼球固定,多见于病程较长者,早期常有疲劳后出现的复视和交替性睑下垂,这些特点高度提示MG可能。但年龄较小的儿童对复视不会表达,常在早期只表现歪头。MG亦可出现核间性眼肌麻痹和分离性眼球震颤,需与脑干病变鉴别。对严重的双侧眼外肌麻痹呈眼球固定时需鉴别:眼咽型肌营养不良:可伴无波动性的睑下垂,斜视明显但无复视,与其眼外肌麻痹对称或进展慢、患者已适应有关,新斯的明试验阴性,肌酶轻度增高,肌活检有助于诊断。慢性进行性眼外肌麻痹:属于线粒体疾病,伴有双侧无波动性睑下垂,亦可伴有近端肢体无力,肌活检有助于诊断。甲状腺眼病(Graves眼病):常造成无波动性复视和眼球外凸和球结膜水肿,不伴眼睑下垂但有眼睑退缩,常伴有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退,眼眶CT示眼外肌肿胀。眼眶内占位:眼眶CT或超声有助于发现眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等。需注意两组体征的鉴别价值:如面部感觉异常则需除外脑干病变或鼻咽癌,面部感觉正常而同时存在眼外肌无力和面肌无力则高度提示MG。Miller2Fisher综合征:急性眼外肌麻痹,多伴有共济失调和腱反射丧失。31肌萎缩的鉴别:我院资料中MG伴肌萎缩者占315%,远低于Osserman报道的613%左右。主要见于 和 型患者,未见于 型患者。舌肌和肩胛带肌萎缩最常见,687中华神经科杂志2006年11月第39卷第11期 Chin J Neurol,November 2006,Vol 39,No111亦可累及面肌、咀嚼肌、四肢近端肌,偶见于手部肌肉。舌肌萎缩表现为三沟舌,舌面呈纵向的三条沟。通常肌酶正常,电生理可见肌源性损害。考虑肌萎缩与MG有关时须除外其他神经肌肉疾病或嵌压性神经损害,肌活检有助于明确,可发现终板变形、肌源性肌纤维萎缩和淋巴细胞浸润。41咽喉肌和呼吸肌无力的鉴别:以这两种症状首发者较少见,我院资料发现咽喉肌无力首发者占5177%,呼吸困难首发者占0126%。咽喉肌无力在老年人易误作脑干梗死、假性咽喉肌无力或食道癌等,年轻人常在耳鼻喉科就诊。MG的发音不清随说话时间延长而加重。MG的吞咽困难为舌肌和后咽部肌肉无力所致,但食道括约肌不受累,故并非下咽困难。尚未除外MG而行钡餐检查易造成误吸。MG所致的呼吸困难常见于病程较长者,需注意呼吸肌无力者多伴有咽喉肌和颈部肌肉无力,而这两组肌群的无力也高度提示呼吸衰竭的风险6。但在以呼吸困难首发的MG中这两组肌群受累亦可不明显,且多因感染或药物诱发,故怀疑以呼吸困难首发时需寻找诱因。如全身肌无力症状不重,尤其是咽喉和颈部肌肉无力不明显者出现呼吸困难要考虑到:感染,尤其是支原体感染。原来晨轻暮重改为晨重暮轻者需排除激素的影响。增加胆碱酯酶抑制剂后反而加重者需排除支气管痉挛。心肺疾病,应行心脏彩超、肺部CT甚至肺部同位素扫描等除外心功能不全、心包积液或肺栓塞。MG治疗无效、缓解后复发或原来有效的疗法疗效下降时均要重新诊断,不要认为新出现的或加重的症状均由以前的MG所致。不用药物完全缓解后数年,肌无力症状再加重时诊断需与初次就诊的诊断过程相同,注意与以前首发和经过症状的异同。药物维持缓解者再加重后如原来有效的疗法不能在原来有效的时间内取得相同疗效,需考虑:合并其他疾病(如甲状腺功能亢进、类固醇肌病)。表位扩展机制造成疗效下降。原来未发现胸腺瘤者考虑到胸腺瘤的可能,原有胸腺瘤者考虑到复发可能。症状与MG类似但分 布以 肢 体无 力 为 主 时 考虑Lambert2Eaton综 合 征(LEMS)或MG合并LEMS。三、疲劳试验需定量不同MG患者受累肌群不同,各肌群的严重程度也各异,故需评价患者的严重程度和受累范围。严重程度评价应包括 患 者 自 己 和 医 生 通 过 症 状 和 体 征 发 现 的 无 力(weakness)及无体征但医生通过疲劳试验发现的疲劳(fatigue),两者均可定量。受累范围包括无力和疲劳的肌群。在MG诊断中有价值的是发现疲劳性和受累范围以提示MG,这需要定量的疲劳试验。认真做好疲劳试验是药物试验的基础。疲劳试验的内容可参照许氏量表7、Barohn量表8及我们的量表9。如疲劳试验接近正常,需让患者在症状较重时或运动后复查。疲劳试验仍达标者需考虑其他诊断或随诊。注意疲劳试验的正确应用,如让患者反复闭目不易发现睑下垂,这使提上睑肌得到一定休息而使眼轮匝肌疲劳,反而易于发现埋睫征不全。且需要让患者最大程度坚持每项检查。四、重视药物试验1.西方国家MG诊断流程中常把AChR抗体作为首选1。AChR抗体特异性强,且直接提示免疫反应,AChR抗体阴性时需进入抗体阴性诊断程序,进一步通过药物试验和电生理验证。但我国AChR抗体检查还不普及,在有典型临床表现且定量疲劳试验阳性患者中,药物试验的敏感性高于AChR抗体,特异性也差不多,且方法简便,故我们认为应先做药物试验,这与国内多数学者的主张相同2,10。2.滕喜龙虽起效快但维持仅数分钟,在全身型患者尚未完成各项定量疲劳试验时其作用即消失。且该药物安全性较差,多篇文献报道了其危及生命的并发症11。新斯的明试验虽起效慢但维持时间长,有充足时间完成疲劳试验。其敏感性和特异性与滕喜龙相近,均在90%95%,安全性较好,价格便宜,故至今仍被各国临床采用。3.为提高结果的可靠性,必须避免假阴性:假阴性的主要原因包括:注射前后进行疲劳试验时对患者的鼓励和要求不同,注射前任其自然而注射后反复强调坚持。药物剂量和观察时间不足。不能把肌注015 mg或1 mg后无改善轻易判断为阴性。最大剂量 为每 千克 体重成人0102mg/次12和儿童01020103 mg/次13。可从较小剂量开始,如无明显改善则增加剂量重做,两次注射应间隔24 h以上,服胆碱酯酶抑制剂者如病情允许至少停服8 h以上。一些患者在4050 min后才起效,故应从注射后2060 min内每10分钟定量检查1次。通过以上方法发现明显改善者为阳性。所谓明显改善并非每项均达正常,我们采取一项或一项以上恢复正常或一些项目从不能到能或其定量数值增加1倍以上为阳性。如注射后消失的症状4 h后重新出现则进一步支持阳性。张星虎等14对新斯的明试验的阳性界值进行了定量研究,在一组患者肌注后1060 min内每10分钟检查1次,6次检查的测量值或评分与注射前差值的平均值作为阳性界值,改善大于阳性界值的1/2为阳性,各项中只要一项阳性即为新斯的明试验阳性。4.仍需注意副作用:有严重的窦性心动过缓、阵发性室上性心动过速、心肌梗死、预激综合征、严重的房室传导阻滞者、正在服用地高辛或2 受体阻滞剂者、近期有心绞痛者或哮喘病史者均禁用新斯的明。为减少毒蕈碱样副作用可先予阿托品015110 mg肌注(儿童按每千克体重0101mg/次)10 min后再肌注新斯的明,称作阿托品 2 新斯的明试验12,不仅减少副作用还可减少暗示性造成的假阳性。五、辅助检查的价值辅助检查的选择需结合临床特点,或从免疫学机制水平提示,或发现亚临床受累,或发现和排除其他疾病。仅有辅助检查异常而无症状不能作为MG的诊断依据,可随访。11AChR抗体:需了解眼型患者AChR抗体阳性率仅50%左右,而全身性患者大约85%阳性。抗体阴性不能排除MG。仅有AChR抗体而无MG表现的情况仅见于少数自身免疫性甲状腺疾病、服青霉胺者、胸腺瘤患者及家族性787中华神经科杂志2006年11月第39卷第11期 Chin J Neurol,November 2006,Vol 39,No111MG患者的无症状同胞,故AChR抗体检查的特异性很高,临床表现典型且AChR抗体阳性可确诊。21电生理检查:AChR抗体阳性时无需电生理检查。低频重复神经刺激(RNS)和AChR抗体在发病早期患者和眼型患者的敏感性不如新斯的明试验,特异性也不优于新斯的明试验。但的确有新斯的明试验阴性而RNS异常者。这时不要急于诊断MG,症状轻者可随访。低频RNS的阳性率在刺激支配远端肌肉的神经时只有40%,增加刺激神经数目、活动诱发症状、增加检查部位温度后可使阳性率提高到90%15。美国电生理诊断医学协会(AAE M)提出的低频RNS检查程序有助于提高敏感性16。高频RNS有助于较特异性地发现突触前膜病变,提示LEMS或肉毒中毒,常为最早发现这两种疾病的手段。单纤维肌电图敏感性高但特异性差,即使怀疑MG也仅提示可能,不能仅凭单纤维肌电图异常诊断MG。针电极肌电图和神经传导检查有助于与其他神经肌肉疾病鉴别和发现合并的神经肌肉疾病。有时MG患者的肌电图亦可见肌源性改变,如肌酶正常且药物试验后肌源性改变恢复正常,则该表现为MG所致。六、严重程度评价明确严重程度与治疗方案选择及预后有关,亦可作为判断疗效的依据。需明确无论Osserman分型还是美国MG基金会(MGFA)分型17均不是严重程度的评价。MGFA建议用Barohn量表8评价。许氏量表7的绝对评分的设计思路和内容与定量MG评分均相似,可靠性经过验证,且其绝对评分与电生理所见的传导障碍相关,可提示患者每次就诊时的严重程度18。其相对评分还可动态观察每例患者严重程度的改变。七、总结和展望MG的临床诊断应包括:通过鉴别诊断明确MG可能,再通过药物试验和(或)辅助检查证实或支持诊断;明确合并疾病;出现新症状后重新诊断MG;定量评价患者的严重程度。MG的受累分布难以用1个病灶解释,存在多种临床和免疫学亚型,这些均与吉兰 2 巴雷综合征(GBS)相似(受累神经分布、病理学和电生理存在较大异质性)。MG和GBS的临床症状均与各自的病理生理机制有较好的相关。GBS常在发病时无明显辅助检查异常,辅助检查作为支持或怀疑证据,而MG早期局限受累时辅助检查敏感性也不高。故MG的诊断标准也应强调临床诊断和提示诊断流程,可参考GBS19,20。建议:将病态疲劳性及查体仅有运动受累并排除其他疾病作核心证据,根据定量疲劳试验确定病态疲劳性的范围和程度;明确新斯的明试验的阳性标准并作为主要诊断证据;明确抗体和电生理作为MG支持诊断的价值;将神经系统检查发现其他异常作为怀疑诊断或合并其他疾病诊断的证据;结合临床表现、胸腺情况和抗体定义临床亚型,也采纳MGFA的临床分型,这两种分型方式的目的不同,存在交叉。有核心证据且药物试验阳性者为临床确诊;排除其他疾病但仍怀疑MG者,如抗体和(或)电生理支持为实验室支持确诊。如仍不排除MG(临床可能),可先不治疗,选择随访观察受累肌群发展情况。症状较重者要求治疗时在知情同意的基础上予免疫治疗23个月作为尝试,明显改善者考虑为临床极可能。参考文献1Keesey JC.Clinical evaluation and management of myastheniagravis.Muscle Nerve,2004,29:4842505.2徐金枝,杨明山,李保华,等.重症肌无力2385例的临床资料研究.中华神经科杂志,1999,32:3472350.3张华,许贤豪,国红,等.重症肌无力全身表现及发病机制探讨.中华内科杂志,1997,36:3682371.4丛志强,陈永孝.重症肌无力患者的心脏损害.中华神经科杂志,1988,21:1032106.5李海峰,丛志强.合并多发性硬化或视神经炎的重症肌无力临床分析.中华神经科杂志,2005,38:2612264.6李海峰,孙运波,丛志强.重症肌无力患者呼吸衰竭的早期识别和处理.中华急诊医学杂志,2004,13:3592360.7王秀云,许贤豪,孙宏,等.重症肌无力病人的临床绝对评分法和相对评分法.中华神经科杂志,1997,30:87290.8 Barohn RJ,McIntire D,Herbelin L,et al.Reliability testing of thequantitative myasthenia gravis 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