睡眠呼吸暂停综合征和支气管哮喘相互促进及其作用机制.pdf

睡眠呼吸暂停综合征和支气管哮喘相互促进及其作用机制纵单单欧阳若芸【摘要】近年来的研究提示，睡眠呼吸暂停综合征和支气管哮喘(简称哮喘)之间关系密切，睡眠呼吸暂停综合征(o b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e，o s A s)是哮喘急性发作的独立危险因素。O S A S 促进哮喘加重的可能机制包括以下方面：胃食管反流，气道炎症反应，神经反射机制，0 S A S 相关的心血管损害的间接影响。血管内皮生长因子。气道高反应性，缺氧诱导因子相关的气道重塑，肥胖；哮喘患者易合并0 S A S 的可能机制：鼻塞，上气道咽部横断面积的减少，以及上气道塌陷性增加；以上均提示这两种疾病存在相关性。明确0 S A S 和哮喘相互关联的本质对两种疾病的治疗有重要意义。【关键词】哮喘；睡眠呼吸暂停综合征；胃食管反流；血管内皮生长因子；气道高反应性R e l a t i o n s h i pb e t w e e no b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m ea n da s t h m aa n dt h ep o s s i b l em e c h a n i s mZ O N GD a n d a n，O U Y A N GR u o-y u n D e p a r t m e n to fR e s p i r a t o r yM e d i c i n e，t h eS e c o n dX i a n g y aH o s p i t a l，C e n t r a lS o u t hU n i v e r s i t y，C h a n g s h a4 10 0 11，C h i n aC o r r P s p o 竹d i 竹ga u t h o r：O U Y A N G R u o-y u n，E m a i l：r u o y u n 0 0 1 1 2 6 c o m A b s t r a c t R e c e n tr e s e a r c hs u g g e s t s。o b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e(O S A S)a n db r o n c h i a la s t h m a(a s t h m a)m a yi n f l u e n c ee a c ho t h e r O S A Si sa ni n d e p e n d e n tr i s kf a c t o rf o ra s t h m a T h ep o s s i b l em e c h a n i s mo fO S A Sw h i c hp r o m o t e sa s t h m ae x a c e r b a t i o n si n c l u d e st h ef o l l o w i n ga s p e c t s：g a s t r o e s o p h a g e a lr e f l u x，a i r w a yi n f l a m m a t i o n，n e u r a lr e f l e xm e c h a n i s m s，t h ei n d i r e c te f f e c t so fc a r d i o v a s c u l a rh a r mc a u s e db yO S A S，a i r w a yv a s c u l a rp r o l i f e r a t i o ni n d u c e db yV E G F。a i r w a yh y p e r r e s p o n s i e n e s s，o b e s i t y T h ef o l l o w i n gr e a s o n sm a yb ew h ya s t h m ae a s i l j 旷m e r g e rO S A S：n a s a lc o n g e s t i o n，t h ec r o s s-s e c t i o n a la r e ar e d u c t i o n so ft h eu p p e rr e s p i r a t o r yt r a c t，a n dt h e i n c r e a s e da i r w a yc o l l a p s e I ti ss u g g e s t e dt h a tt h e r ei sac o r r e l a t i o nb e t w e e nt h et w od i s e a s e s T h e r c f o r e，ac l e a rm e c h a n i s mo ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nO S A Sa n da s t h m ac a np r o v i d eav a l u a b l et h e r a p e u t i cs t r a t e g yf o rt h et w od i s e a s e K e yw o r d s】A s t h m a；O b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e；G a s t r o e s o p h a e a lr e f l u xtV a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r；A i r w a yh y p e r r e s p o n s i e n e s s支气管哮喘(简称哮喘)与睡眠呼吸暂停综合征(o b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e，O S A S)作为全球公共卫生问题越来越受人们关注。近年研究表明0 S A S 与哮喘之间关系密切。2 0 0 7 年8 月哮喘教育和预防规划专家会议3 上建议临床医师需要在不稳定的、控制较差的哮喘患者中，特别是那些超重和肥胖的哮喘患者中评价有无0 S A S 的症状。目前关于O S A S 与哮喘之间相互关联的研究极少，这两种疾病的相互关系很少被阐述。以下综述O S A SD O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3-4 3 6 X 2 0 1 I 0 1 7 0 1 9作者单位：4 1 0 0 1 1 长沙中南大学湘雅二医院呼吸内科通信作者：欧阳若芸，E m a i l：r u o y u n 0 0 1 1 2 6 c o r n综述和哮喘的相互促进及其作用机制。1O S A S 恶化哮喘的可能机制越来越多的研究表明O S A S 是哮喘急性发作的独立危险因素 1。2 ，但其具体机制尚不清楚。现就目前两者的研究现状对0 S A S 恶化哮喘的可能机制进行总结。O S A S 促进哮喘急性发作的机制可能包含以下方面：胃食管反流(g a s t r o e s o p h a e a lr e f l u x，G E R)，气道炎症反应，神经反射机制，与0 S A S 相关的心血管损害的间接影响，血管内皮生长因子(V E G F)，气道高反应性，缺氧诱导因子(h y p o x i ai n d u c i b l ef a c t o r，H I F)相关的气道重塑，以及肥胖。在此，我们将对上述机制进行研究。1 1G E RG E R 作为内源性哮喘激发因素，日益万方数据受到广泛关注，哮喘患者合并G E R 发病率较非哮喘患者高6 0 r 3 。近来许多报道指出O S A S 患者较普通人群G E R 发病率更高H ，0 S A S 患者发生呼吸暂停过程中，胸廓持续运动，造成胸腔负压显著增高，腹内压增高，胸腹压力梯度加大，从而有利于反流 5|，O S A S 患者反复夜间觉醒可诱发食管下括约肌一过性松弛，易出现G E R。此外，0 S A S 患者发生G E R 也与其神经内分泌失调有关。O S A S 患者精神异常以及日间嗜睡等亦可加重G E R 严重性 引。以上提示O S A S 导致的酸反流对触发哮喘症状起到非常重要的作用。1 2 气道炎症反应气道慢性炎症被认为是哮喘的本质。气道炎症不仅影响气道的管径，气流流速，还潜在影响气道高反应性，增强支气管痉挛的易感性。既往研究表明上、下气道炎症参与O S A S 发生、发展。呼出气N O 作为一个非侵袭性气道炎症指标而被广泛用于研究观察。C a r p a g n a n o 等H 研究发现O S A S 患者呼出气N o 含量以及诱导痰中中性粒细胞含量均较正常人增高，提示O S A S 患者存在上气道炎症。此外，亦有研究证实，细胞间黏附分子以及I L-8 介导的中性粒细胞气道炎症在O S A S 和肥胖患者中发挥重要作用，且在肥胖合并O S A S 患者中其气道炎症程度更加明显 8 ，进一步证实O S A S 患者存在气道炎症。0 S A S 引起的局部气道炎症亦可以触发哮喘的发生。1 3 神经反射机制众所周知，神经因素被认为是哮喘发病的重要环节。哮喘与p 肾上腺素受体功能低下和迷走神经张力亢进有关。G o l d b a r t 等 9 提出O S A S 患者体内神经激肽一1(n e u r o k i n i n 一1，N K 一1)受体表达明显增高。反复的呼吸暂停以及打鼾作为慢性刺激因素，可以刺激声门入口及喉部的神经受体。N K-1 受体的激活可引起速激肽的释放增加，而速激肽在哮喘发生、发展中起到重要作用口叫。睡眠过程中迷走神经张力增加，其信号输出增多。刺激分布于中央气道的胆碱能M受体，可引起支气管收缩。O S A S 患者夜间G E R 的发生，导致食道酸浸润，亦可致迷走神经兴奋E 1 1 。此外，O S A S 患者夜间反复呼吸暂停所致缺氧及高碳酸血症可刺激外周颈动脉化学感受器，兴奋迷走神经，增加气道对刺激物的反应。上述提示O S A S可通过神经机制诱发哮喘发作。1 4 心血管损害越来越多的研究表明O S A S 是心血管疾病的独立危险因素。O S A S 患者反复出现1 3 5 7 呼吸暂停并发低氧血症，高碳酸血症和p H 值失代偿刺激中枢和心血管化学感受器，使交感神经活性增高，周围血管收缩，心输出量增加，引起睡眠或醒后血压升高n 引。另有研究证实o S A S 患者间歇性低氧可致内皮细胞功能障碍，缩血管物质与舒血管物质比例失调，N O 水平降低，血浆肾素活性A 及内皮素一1 水平升高，内皮依赖性血管舒张功能降低，血管收缩i 血压升高 13。血压增高为充血性心力衰竭的易患因素。此外，交感神经兴奋，心率增快，心肌收缩力增强，心肌耗氧增加，而血管内皮损伤使得心肌供氧减少，加速充血性心力衰竭的发展。充血性心力衰竭可致肺血增多，进一步导致肺血管压力增高、肺间质和肺泡水肿，使肺的顺应性下降和外周气道阻力增高。此外，肺水肿通过刺激迷走神经反射致支气管收缩，增加气道阻力。肺间质受压亦可引起反射性支气管收缩而导致气道阻力增加 14 1。心力衰竭患者体内肾素一血管紧张素一醛固酮系统呈激活状态，致血液中醛固酮水平升高。D u d e n b o s t e l 等E 1 5 研究发现，醛固酮增高可通过促进液体在颈部积聚而增加上气道阻力。气道阻力增加可增加气道高反应性，进而刺激哮喘的发作。1 5V E G FV E G F 与哮喘的炎症介质和细胞因子有相互调控的关系。L e e 等 1 6 发现在卵蛋白引起的哮喘动物模型中，V E G F 受体阻断剂可改善哮喘的病理改变，表明V E G F 介导的信号转导在哮喘的启动和维持中发挥关键作用。V E G F 及其受体可引起气道平滑肌细胞的增殖。研究发现在哮喘患者气道组织活检及其诱导痰中V E G F 水平较健康对照组高，并且在哮喘患者支气管内皮中V E G F-m R N A 水平亦较正常人高 1 引。以上提示V E G F 在哮喘的发病机制中起重要作用。许多研究表明，O S A S 患者体内血浆V E G F 水平较正常人显著升高，并且与血氧饱和度呈负相关E 18 1。其机制包括：0 S A S 患者反复夜间缺氧促进H I F-l a 调控基因表达，V E G F 作为H I F-1 a 的靶基因 19，亦有所升高；F I Z Z(f o u n di ni n f l a m m a t o r yz o n e)又称“缺氧诱导有丝分裂因子(h y p o x i a-i n d u c e dm i t o g e n i cf a c t o r，H I M F)”，是近年发现的与肺部疾病密切相关的炎症因子，缺氧可能为影响因素之一，F I Z Z l 可促进V E G F 表达增加口引。0 S A S 患者反复出现的间歇性缺氧可通过激活核因子K B(N F-K B)介导的信号转导途径，进而增加I L-6m R N A 的表达，使得循环中I I-6 水平升高窿。研究发现I L-6 可以通过激活S T A T 3 信号转导通路上调V E G F 的表达 2 利。肿瘤坏死因子口(T N F-a)亦万方数据1 3 5 8 可促进V E G F 的产生 2 引。综上所述，提示O S A S 所致的V E G F 增加参与了哮喘的发生、发展。1 6 气道高反应性气道高反应性是哮喘发病机制之一。有证据表明O S A S 可以通过很多途径引起气道高反应性：缺氧可诱导内源性腺苷的产生，而腺苷在哮喘的气道高反应性的发生、发展中起到重要作用 24。机械效应：O S A S 患者打鼾时反复刺激咽部，声门入口及喉头，以及睡眠过程中反复出现的上气道塌陷，造成这些部位的黏膜水肿，刺激这些部位的神经感受器释放速激肽 10|，可引起支气管的强烈收缩，增加气道高反应性。迷走神经功能亢进：在O S A S 患者中可以频繁的观察到M t i l l e rm a n e u v e r，表明迷走途径可能对患者气道阻力的发展起到推波助澜的作用 25。O S A S 患者夜间G E R 的发生，亦可影响气道高反应性 1。V E G F：K i m 等口9 研究发现H I F-,)抑制剂可通过调节V E G F 引起的血管通透性增加，从而减轻抗原诱导的气道炎症及气道高反应性，间接提示V E G F 可引起气道反应性增高。鼻腔C P A P 治疗可以有效的减少乙酰胆碱激发试验阳性的0 S A S 患者气道高反应性，减少夜间哮喘的发作，提示0 S A S 通过增加气道高反应性促进和参与哮喘的发生、发展。1 7H I F 一1 相关的气道重塑气道重塑以气道慢性炎症为发生基础，是气道炎症慢性化发展的必然结果。以血管生成和气道平滑肌的持续增殖为主的气道重塑是慢性哮喘的一个重要特征。O S A S 患者夜间反复间歇性缺氧，可致H I F-1 表达增多。H I F-1是缺氧缺血诱导血管新生过程中的关键性调节因素 2 引。V E G F 作为前血管生成因子，是其靶基因之一，参与过敏性疾病的炎症反应、气道重塑以及生理学异常 1 引。此外，H I F-1 可诱导人内皮细胞环氧合酶2(C O X 一2)的表达。而C O X 一2 及其合成产物前列腺素等可通过血小板源性生长因子、表皮生长因子、除V E G F 以外的碱性成纤维细胞生长因子等多种途径调节血管生成 2 引。目前，H I F-l 对气道重塑的影响很少被报道。其具体的联系机制还有待进一步研究。由此可见，O S A S 可通过刺激H I F-1 的表达来调节气道重塑，间接参与哮喘的发生、发展。1 8 肥胖流行病学调查显示，体质量指数(B M I)是除气道炎症、肺功能、气道高反应性之外的哮喘的的独立危险因素。传统观点认为，由于脂肪的累积，压迫肺组织，使胸廓顺应性减低、肺容量减少、动脉血氧供应不足，进而增加哮喘的发病率及疾病严重程度。但近来研究发现，肥胖除加重限制性通气功能障碍外，还可加重哮喘患者阻塞性通气功能障碍及小气道损害，且肥胖哮喘小鼠具有更高的气道高反应性 2 引。此外，脂肪组织分解产生的一些炎症因子如：I L-6，I L-1 8、T N F a、瘦素等可以加重肺部炎症，从而诱发哮喘发作 2 引。大量事实表明，0 S A S 可通过多种机制引起肥胖：瘦素：瘦素可以起到控制体质量的作用，O S A S 患者瘦素水平升高，且与B M I 呈正相关 3 引，可能与O S A S 者存在瘦素抵抗有关。胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e，I R)：O S A S 患者夜间间歇性缺氧可能参与了I R 的形成。缺氧、高碳酸血症或酸中毒导致胰岛素及其受体亲和力下降 3 1|。此外，O S A S 反复低氧造成体内的慢性炎症，亦可能是I R发生的重要因素D 2 1。I R 致患者血糖升高，促进糖类转化成脂肪，造成体质量持续增加。又因循环中胰岛素水平较高，刺激食欲，进一步促进脂肪积累。脂代谢紊乱：调查显示，0 S A S 患者血脂增高，主要表现为总胆固醇(T C)、甘油三酯(T G)、低密度脂蛋白(L D L)增高和高密度脂蛋白(H D L)降低口副。T C、T G、L D L 与B M I 呈正相关，H D L 与B M I 呈负相关。另外，白天嗜睡可破坏人体的体质量自我调节功能 34。并且O S A S 患者白天嗜睡可致摄食异常，进一步加重肥胖。以上提示O S A S 是肥胖的重要危险因素。由此提示O S A S 可能通过刺激肥胖，从而在加重哮喘中起到重要作用。2 哮喘易合并O S A S 的可能机制近年研究发现：大多数哮喘患者存在O S A S 的症状，如日间嗜睡、打鼾和呼吸暂停 3 5-3 6 ，提示哮喘患者可能合并O S A S，但其具体机制尚不清楚。O S A S 是一种与气道阻塞有关的睡眠呼吸障碍性疾病，多数患者有上气道特别是鼻、咽部狭窄的病理基础。其发病机制与睡眠状态下上气道软组织、肌肉的可塌陷性增加有关。根据O S A S 患者上述生理特征，我们探讨哮喘易合并O S A S 的可能机制，包括鼻塞、上气道横截面积减少，以及上气道塌陷性增加。2 1 鼻塞近年来，越来越多的研究证实：变应性鼻炎和哮喘是同一气道内的同一种持续性炎性疾病 3 引。哮喘患者中变应性鼻炎的发生率远高于一般人群。变应性鼻炎和哮喘的发病机制在免疫学上十分相近，变应性鼻炎通常在哮喘临床症状出现之前即存在，并且与哮喘控制不良及患者生活质量下降有关。治疗变应性鼻炎可使哮喘得到更好的控制，特异性免疫疗法可预防或推迟哮喘的发病口引。万方数据垦堕壁咝垫查!望!旦箜!鲞整!塑!墨!啦!：兰!里!：!：垒!：!与此同时，亦有大量的炎症介质：组胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、趋化因子和缓激肽等参与炎症反应，上、下呼吸道引发的炎性反应过程十分相似。不难理解，哮喘易出现鼻塞。并且，鼻炎患者鼻黏膜易充血，进一步加重鼻塞。鼻塞是O S A S 的重要致病因素，早期治疗解除鼻塞是预防O S A S 发病的重要措施之一 3 引。提示哮喘患者鼻塞的发生可能是O S A S 发生、发展的影响因素之一。2 2 上气道横截面积减少哮喘患者中普遍存在气道重塑现象【3 引。哮喘患者持续慢性的气道炎症，导致气道壁增厚和基质沉积、胶原沉积、上皮下纤维化、平滑肌增生和肥大、肌成纤维细胞增殖及黏液腺、杯状细胞化生及增生、上皮下网状层增厚、微血管生成等病理改变 3 引。这些变化最终导致气道管壁增厚，官腔狭窄，气流受限。此外，哮喘急性发作时上、下气道强烈收缩，可致呼吸时气道管径减少。上气道横截面积减少加重上气道阻塞，此为0 S A S 发生的另一重要因素之一。2 3 上气道塌陷性增加研究发现。哮喘夜间反复发作可致睡眠破碎及日间睡眠的发生率逐渐增加 35。，患者睡眠破碎所带来的不良影响中包括上气道容易塌陷 40|。上气道塌陷为0 S A S 发病的病理基础之一，因此，哮喘所致的上气道塌陷可能诱发O S A S 的发生、发展。3 结论近年来研究提示，O S A S 是哮喘急性发作的独立危险因素，而哮喘患者较普通人群O S A S 症状更常见。两者相互影响，形成恶性循环。根据众多报道我们可以初步了解两种疾病有潜在关联。持续气道正压通气是O S A S 的一线治疗方法，许多研究发现使用持续气道正压通气后哮喘症状得到改善。因此，未来研究应致力于探求此途径，对于哮喘患者，我们要综合考虑，以防O S A S 漏诊误诊，以便更加有效地对疾病进行诊治。但是，要明确两者之间的确切关系仍需大量研究证实。r 1 z 参考文献A l k h a l i lM S c h u l m a nE。G e t s yJ O b s t r u c t i v eS 1 e e pA p n e aS y n d r o m ea n dA s t h m a：W h a tA r et h eL i n k s 7 JC l i nS l e e pM e d。2 0 0 9，5 1 7 1-7 8 A l k h a l i lM。S c h u l m a nE S，G e t s yJ O l b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m ea n da s t h m a：t h er o l eo fc o n t i n u o u sp o s i t i v ea i r w a yp r e s s u r et r e a t m e n t A n nA l l e r g yA s t h m aI m m u n o l 2 0 0 8，1 0 1：3 5 0-3 5 7 1 3 5 9 3 N o r d e n s t e d tH N i l s s o nM，J o h a n s s o nS，e ta 1 T h er e l a t i o nb e t w e e ng a s t r o e s o p h a g e a lr e f l U Xa n dr e s p i r a t o r ys y m p t o m si nap o p u l a t i o n b a s e ds t u d yzt h eN o r d-T r o n d e l a gh e a l t hs u r v e y C h e s t。2 0 0 6。1 2 9：1 0 5 卜1 0 5 6 4 3D o b a s h iK C h r o n i cr e s p i r a t o r yd i s e a s ei np a t i e n t sw i t hG E R N i p p o nR i n s h o，2 0 0 4，6 2：1 5 3 7 1 5 4 1 5 赵莉，魏子白。吴云林胃食管反流病的食管外表现国际消化病杂志，2 0 0 9。2 9：1 4-1 6 6 3N o r o n h aA C，d eB r u i nV M。N o b r eeS o u z aM A，e ta 1 G a s t r o e s o p h a g e a lr e f l u xa n do b s t r u c t i v es l e e pa p n e ai nc h i l d h o o d I n tJP e d i a t r0 t o r h i n o l a r y n g o l。2 0 0 9，7 3：3 8 3 3 8 9 7 C a r p a g n a n oG E，S p a n e v e l l oA。S a b a t oR。e ta 1 E x h a l e dp H。e x h a l e dn i t r i co x i d e，a n di n d u c e ds p u t u mc e l l u l a r i t yi no b e s ep a t i e n t sw i t ho b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e T r a n s lR e s，2 0 0 8。1 5 l：4 5-5 0 8 C a r p a g n a n oG E S p a n e v e l l oA。S a b a t oR，e ta 1 S y s t e m i ca n da i r w a yi n f l a m m a t i o ni ns l e e pa p n e aa n do b e s i t y：t h er o l eo fl C A M 一1a n dI L-8 T r a n s lR e s，2 0 1 0 1 5 5：3 5-4 3 9 G o l d b a r tA D M a g e rE，V e l i n gM C，e ta 1 N e u r o t r o p h i n sa n dt o n s i l l a rh y p e r t r o p h yi nc h i l d r e nw i t ho b s t r u c t i v es l e e pa p n e a P e d i a t rR e s，2 0 0 7，6 2：4 8 9-4 9 4。1 0 D i n hQ T，K l a p pB F，F i s c h e rA A i r w a ys e n s o r yn e r v ea n dt a c h y k i n i n si na s t h m aa n dC O P D P n e u m o l o g i e，2 0 0 6 6 0：8 0-8 5 1 1 S t e i nM R P o s s i b l em e c h a n i s m so fi n f l u e n c eo fe s o p h a g e a la c i do na i r w a yh y p e f r e s p o n s i v e n e s s A mJM e d，2 0 0 3，11 5S u p p l3 A：5 5 孓5 9S 1 2 王丹风，江莲唐良法阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与高血压临床分析临床肺科杂志，2 0 0 9。1 4：1 4 6 7 1 4 6 8 1 3 王菡侨，解建强阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的高血压发生机制山东大学耳鼻喉眼学报2 0 1 0。2 4：1 3 1 5 1 4 程禹帅中西药对轻，中度充血性心衰病人肺功能的影响中华中西医杂志，2 0 0 5 7：2 3 1 5 D u d e n b o s t e lT，C a l h o u nD A R e s i s t a n th y p e r t e n s i o n o b s t r u c t i v es l e e pa p n o e aa n da l d o s t e r o n e JH u mH y p e r t e n s 2 0 1 1J u n9 d o i：1 0 1 0 3 8 j h h 2 0 1 1 4 7 E p u ba h e a do fp r i n t 1 6 L e eK S，M i nK H，K i mS R，e ta 1 V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rm o d u l a t e sm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-9e x p r e s s i o ni na s t h m a A mJR e s p i r C r i tC a r eM e d，2 0 0 6，1 7 4：1 6 1 1 7 0 1 7 Z a n i n iA，C h e t t aA，I m p e r a t o r iA S T h er o l e o ft h eb r o n c h i a lm i c r o v a s c u l a t u r ei nt h ea i r w a yr e m o d e l l i n gi na s t h m aa n dc 0 PD R e s p i rR e s。2 0 1 0。1 l：1 3 2 1 8 C i f t c iT U，K o k t u r kO，D e m i r t a sS，e ta 1 C o n s e q u e n c e so fh y p o x i a-r e o x y g e n a t i o np h e n o m e n ai np a t i e n t sw i t ho b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e A n nS a u d iM e d，2 0 1 1 3 1：1 4 1 8 1 9 K i mS R，L e eK S。P a r kH S。e ta 1 H I F-hi n h i b i t i o na m e l i o r a t e sa na l l e r g i ca i r w a yd i s e a s ev i aV E G Fs u p p r e s s i o ni nb r o n c h i a le p i t h e l i u m E u r Jl m m u n o l。2 0 1 0。4 0：2 8 5 8 2 8 6 9 2 0 3Y a m a j i K e g a nK S uQ。A n g e l i n iD J e ta 1 H y p o x i a-i n d u c e dm i t o g e n i cf a c t o r(H I M F F I Z Z l R E L M a l p h a)i n c r e a s e sl u n gi n f l a m m a t i o na n da c t i v a t e sp u l m o n a r ym i c r o v a s e u l a r万方数据1 3 6 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3垦匠壁夔塑查垫!生!旦篁!鲞箜!塑!璺!垦!逝!：墅堕!翌!竺!：!：堕!：!e n d o t h e l i a lc e l l sv i aa nI L-4-d e p e n d e n tm e c h a n i s m Jl m m u n o l，2 0 1 0。1 8 5 1 5 5 3 9-5 5 4 8 B u r i o k aN，K o y a n a g iS，F u k u o k aY，e ta 1 I n f l u e n c eo fi n t e r m i t t e n th y p o x i ao nt h es i g n a lt r a n s d u c t i o np a t h w a y st Oi n f l a m m a t o r yr e s p o n s ea n dc i r c a d i a nc l o c kr e g u l a t i o n L i f eS c i，2 0 0 9，8 5：3 7 2-3 7 8 Z h uB H C h e nH Y Z h a nW H e ta 1(一)一E p i g a l l o c a t e c h i n-3 一g a l l a t ei n h i b i t sV E G Fe x p r e s s i o ni n d u c e db yI L-6v i aS t a t 3i ng a s t r i cc a n c e r W o r l dJG a s t r o e n t e r o l 2 0 11，1 7：2 3 1 5 2 3 2 5 N a g i n e n iC N，K o m m i n e n iV K，W i l l i a mA，e ta 1 R e g u l a t i o no fV E G Fe x p r e s s i o ni nh u m a nr e t i n a lc e l l sb yc y t o k i n e s=i m p l i c a t i o n sf o rt h er o l eo fi n f l a m m a t i o ni na g e-r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n JC e l lP h y s i o l，2 0 1 1M a r3 d o i：1 0 1 0 0 2 j c p 2 2 7 0 8 E p u ba h e a do fp r i n t W i l s o nC N，N a d e e mA，S p i n sD，e ta 1 A d e n o s i n er e c e p t o r sa n da s t h m a H a n d bE x pP h a r m a c o l，2 0 0 9，1 9 3：3 2 9-3 6 2 Z 6 1 1 e iE。P a p r i k aD，C s i l l i kA，e ta 1 V a l s a l v am a n e u v e r，M b l l e rm a n e u v e r：h e m o d y n a m i ca n dr e f l e xm e c h a n i s m s，r e l e v a n c e O r vH e t i l。2 0 0 7。1 4 8：3 4 3 3 5 0 姚娟马慧萍，杨燕。等缺氧环境对P C I 2 细胞损伤及H I F-l m R N A 表达水平的影响中国药理学通报，2 0 1 1，2 7：1 6 2 1 6 6 彭光耀。刘鑫缺氧诱导因子与支气管哮喘国际呼吸杂志，2 0 0 8，2 8 1 1 1 8 2 1 1 8 4 S h o r eS A O b e s i t ya n da s t h m al e s s o n sf r o ma n i m a lm o d e l s JA p p lP h y s i o l。2 0 0 7，1 0 2：51 6 5 2 8 陶松雪，潘家华儿童肥胖与哮喘安徽医学，2 0 0 9，3 0：1 3 6 5-1 3 6 7 T o k u d aF。S a n d oY，M a t s u iH，e ta 1 S e r u ml e v e l s o f 3 1 3 3 2 1 3 3 3 4 3 5 3 6 3 7 3 8 3 9 4 0 3a d i p o c y t o k i n e s。a d i p o n e c t i na n dl e p t i n，i np a t i e n t sw i t ho b s t r u c t i v es l e e pa p n e as y n d r o m e I n t e r nM e d，2 0 0 8，4 7：18 4 3-1 8 4 9 陈榕，邹大进阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与胰岛素抵抗有何关系JD i a g nC o n c e p t sP r a c t，2 0 0 9，8：3