川崎病281例临床分析.pdf

作者单位:210008江苏南京南京医科大学附属南京儿童医院川崎病 281 例临床分析张雅媛钱小青李娟俞海国郭翼红马慧慧 摘要 目的探讨川崎病(KD)的临床特征、实验室检查、冠脉损害的相关因素及治疗。方法对南京市儿童医院 2005年 3 月至 2009 年 2 月诊治的 281 例 KD 患儿的病历资料进行回顾性分析和总结。结果281 例 KD 中不完全性 KD 53 例(189%)，对静脉丙种球蛋白(IVIG)治疗无反应的 KD 12 例(4 27%)，男性 191 例，女性 90 例，男女比例约为 2 1 1。年龄最小 2 个月，最大 13 岁。1 岁87 例，1 3 岁121 例，3 5 岁42 例，5 岁31 例。平均发病年龄 2 岁3 个月。急性期合并损害冠脉者 74 例(26 3%)，其中冠脉扩张 41 例(14 6%)，小冠脉瘤 26 例(9 3%)，中等冠脉瘤 7 例(2 5%)。住院 2 周后新发生的冠脉扩张 22 例(10 6%)。冠脉损害者随访 6 个月至 3 年，完全恢复正常者 67 例，其中 1 例对 IVIG 治疗无反应患儿，住院 2 周后出现巨大冠状动脉瘤，随访 2 年完全恢复正常。结论川崎病冠脉损伤与发热持续时间、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有关。KD 发病10 d 内用 IVIG 效果好，2 g/kg 单次注射优于 1 g/(kgd)连用 2 d 的疗法。关键词 川崎病;不完全川崎病;冠脉损害;丙种球蛋白doi:10 3969/j issn 1000 0399 2012 01 012Clinical analysis of 281 cases of Kawasaki diseaseZhang Yayuan，Qian Xiaoqing，Li Juan，et alNanjing Childrens Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing 210008，China Abstract ObjectiveTo investigate the clinical features，laboratory examination，risk factors of coronary artery lesions and treat-ment for Kawasaki disease(KD)MethodsA total of 281 patient with KD hospitalized in Nanjing Childrens Hospital during March 2005and February 2009 were reviewed ResultsAmong 281 cases，53 cases(18 9%)were diagnosed with incomplete KD;12 cases(4 27%)were diagnosed IVIG refractory KD;191 cases were male and 90 were female，male to female ratio being 2 1:1 The age was from 2 months to13 years old 87 cases were under 1 year old，121 from 1 to 3 years old，42 from 3 to 5 years old and 31 over 5 years old The mean age was2 years and 3 months A total of 74 cases were complicated with CAL(26 3%)，including 41 coronary artery dilations(14 6%)，26 smallcoronary artery aneurysms(9 3%)and 7 medium coronary artery aneurysms(2 5%)Two weeks after intravenous IVIG treatment，the newcases of coronary abnormalities were 22/207(10 6%)The patients with CAL were followed up from 6 months to 3 years，67 cases regressedcompletely Among these 1 incomplete KD case occurred giant coronary artery aneurysm at two weeks after hospitalization Followed up fortwo years，this patient was regressed normal completely ConclusionThe risk factors of CAL include persistent fever，low hemoglobin，highplatelet，and high erythrocyte sedimentation rate(ESR)Children receiving IVIG 2g/kg in the early 10 days of KD have little chance ofCAL The single dose of 2g/kg IVIG administration has better effect than twice of 1g/kg Key words Kawasaki disease;Incomplete Kawasaki disease;Coronary artery lesion;Gamma globulin川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的急性发热性全身性血管炎综合征，主要见于 5 岁以下儿童;临床表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、球结膜及口腔黏膜充血、手足肿胀及指趾末端脱屑等特征，其心血管并发症成为儿童获得性心脏病的重要原因之一 1;严重影响儿童健康。大剂量静脉丙种球蛋白及阿司匹林是治疗本病的有效方法。但 IVIG 治疗时机及治疗的剂量仍有争议。现将我院风湿免疫科 2005 年 3 月至 2009年2 月共收治281 例川崎病患儿临床资料回顾性分析，并总结如下。1资料与方法1 1诊断和纳入标准281 例 KD 均符合 2004 年美国心脏协会(AHA)川崎病诊断指南2。其中不完全性 KD 53 例，丙球治疗无反应型 KD 12 例，男性 191例，女性 90 例，男女比例约为 2 1 1。年龄最小 2 个月，最大 13 岁。1 岁 87 例，1 3 岁 121 例，3 5 岁42 例，5 岁 31 例。平均发病年龄 2 岁 3 个月。对符合诊断标准且于急性期接受 IVIG 治疗患儿进行分析。冠脉扩张标准为:5 岁，冠状动脉内径 3 mm;592第 33 卷第 1 期2012 年 1 月安徽医学Anhui Medical Journal岁，冠状动脉内径 4 mm，冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张，其直径超过相邻正常冠脉的 1 5 倍，内径为 4 1 4 9 mm 为小冠状动脉瘤，5 07 9 mm 为中等冠状动脉瘤，8 mm 为巨大冠状动脉瘤。IVIG 无反应型 KD 判断标准:IVIG 治疗 48 h后，体温仍高于 38，或治疗后 2 7 d、甚至 2 周内再次发热，并符合至少一项 KD 诊断标准者，即为 IVIG无反应性川崎病(non responder KD)或 IVIG 抵抗性KD(refractory KD)3。1 2方法对每例患儿的主要临床表现、实验室检查及辅助检查结果、冠脉损害相关因素进行汇总和统计学处理。1 3统计学处理采用 SPSS13 0 版统计软件进行统计分析。计量资料以 珋x s 表示，组间比较采用 t 检验，计数资料用例数和所占百分比表示，采用 2检验，P 0 05 差异为有统计学意义。2结果2 1主要临床表现(表 1)其中发热为最早出现的症状，体温常达 38 40，多呈稽留热或弛张热。皮疹为多形性，其中荨麻疹样皮疹 6 例，红色斑丘疹 40例，猩红热样皮疹14 例，多形性红斑12 例，环形红斑3例，一过性皮疹 12 例，多见于躯干部，均未见渗出及结痂。结合膜充血为双侧结膜干性充血，无脓性分泌物或流泪。口腔黏膜改变包括口唇干红、皲裂、出血或结痂，舌乳头突起呈杨梅舌。指端改变为手足硬性水肿、掌趾红斑。指(趾)端甲床皮肤移行处脱皮，多数(178例)为典型膜状脱屑。颈淋巴结肿大多为非化脓性一过性，稍有压痛，直径大于 1 5 cm，位于颈部单侧 60例，双侧 1 例。24 例患儿卡疤红，即卡介苗接种瘢痕部位红晕、肿胀，卡疤红患儿只有 1 例是 4 岁，其余均在 3 岁以内。51 例患儿出现肛周皮肤潮红和脱屑。除上述列表中列出的主要表现外，咳嗽、咳痰 101 例，其中 38 例合并支气管炎，18 例合并支气管肺炎，1 例合并疱疹性咽峡炎，3 例合并化脓性扁桃体炎，腹泻、呕吐 52 例，17 例合并肝肿大、轻度黄疸，7 例合并胆囊炎，5 例合并心包炎，13 例血培养阳性，补充诊断败血症。7 例合并无菌性脑膜炎。2 2实验室及辅助检查(表 2)245 例 KD 患儿白细胞(WBC)升高，分类以中性粒细胞为主，部分中性粒细胞胞质颗粒粗大。13 例血培养阳性，其中 10 例为表皮葡萄球菌生长，1 例为草绿色链球菌，1 例为铜绿假单胞菌，1 例为阴沟肠杆菌。心脏彩超:冠状动脉扩张 74 例。心包积液 5 例，经治疗后 2 4 周积液消失。心电图(ECG):窦性心动过速(检查时伴有发热)55 例，ST T 改变(T 波低平、双向、倒置)改变 25 例，P R 间期延长 23 例，度房室传导阻滞 5 例，Q T 间期延长 4 例，心动过缓 5 例，不完全右束支传导阻滞 4 例，左室大 15 例。胸部 X线:281 例中肺纹理增粗、有点片状渗出 18 例。2 3冠脉损害及治疗根据冠脉有无扩张分为两组，并对其急性期临床表现，外周血及静脉血 WBC、N%、Hb、PLT、血沉(ESR)、CRP、ALT、ALB、血钠等因素与冠脉扩张的关系进行分析(见表 1 及表 2)。结果表明发热持续时间、血红蛋白(Hb)明显降低、血小板(PLT)明显升高、血沉(ESR)显著升高与冠脉扩张的发生有密切关系。281 例患者确诊后均立即静脉给予大剂量 IVIG(总量 2 g/kg)治疗，同时口服潘生丁 3 5 mg/(kgd)，口服阿司匹林 30 50 mg/(kgd)，分 4 次口服，热退后 3 5 d 改为 3 次口服，体温稳定 2周改为 3 5 mg/(kgd)维持治疗 2 月，合并冠状动脉损害者持续用至冠脉恢复正常。合并冠状动脉损害者加用维生素 E 等治疗。本组 281 例在 10d 内用IVIG 者255 例，其中发生冠脉病变者63 例，其余 26 例发病 10 d 后方接受 IVIG 治疗，这其中冠脉受累的是11 例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P 005)。治疗 2 周后复查心脏 B 超，10 d 内用 IVIG 者出现冠脉新病变有 18 例，10 d 后用 IVIG 者出现冠脉新病变有 4 例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P0 05)(见表 3)。本组 281 例患儿接受 IVIG 总量 2g/(kgd)单次静脉滴注 101 例，接受 1 g/(kgd)2 次静脉滴注 180 例，通过不同剂量 IVIG 对冠脉病变的影响，2 g/(kg d)单次静脉滴注与 1 g/(kg d)连用 2 d 的疗法在急性期预防冠状动脉损害方面差异有统计学意义(P 0 05)，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率差异无统计学意义(P 0 05)(见表 4)。281 例中 269 例(95 7%)首次用药后体温减退，属初始 IVIG 治疗敏感;12 例对首次 IVIG 治疗无反应，发生率(4 27%)，为无反应组。无反应组 12 例全部接受IVIG 2 g/(kg d)1 次再次治疗，有效 10 例，占 833%，2 例对 IVIG 仍无反应，予糖皮质激素治疗后好转。敏感组有 65 例发生冠状动脉并发症，包括冠脉扩张和冠脉瘤，发生率 24 2%，无反应组有 9 例出现冠脉并发症，发生率 75%，较敏感组显著增高(2=1503安徽医学第 33 卷第 1 期2012 年 1 月3，P 0 01)。表 1冠脉损害组与非冠脉损害组临床特征比较 例(%)(珔x s)组别例数男性年龄(岁)热程*皮疹手足硬肿颈淋巴结肿大结膜充血口腔粘膜改变冠脉损伤组7457(770)215 212809 29850(676)41(554)17(230)67(905)64(865)非冠脉损伤组207134(647)241 225723 219162(783)125(604)62(300)189(913)188(908)t/236086261336056131003911P005005005005005005005005注:热程*指应用第一次 IVIG 前平均发病时间(天)表 2冠脉损伤组与非冠脉损伤组实验室检查比较(珔x s)组别例数WBC(109/L)N(%)Hb(g/L)PLT(109/L)ESR(mm/h)CRP(mg/L)ALT(IU/L)ALB(g/L)血钠(mmol/L)冠脉损伤组741533 5356026 153510553 1336 39523 152537332 3448103 50673926 50383416 41913768 298非冠脉损伤组 2071656 6296138 166910916 1182 34643 12992 6132 31677661 48805303 74203497 40913773 292t149051218265273067148146014P005005005005005005005005005表 3IVIG 应用时间与冠脉损害的关系IVIG 应用时间例数冠脉损害(例)冠脉新病变(例)10 天255631810 天2611424 365 04P 0 05 0 05表 4不同剂量 IVIG 对冠脉病变的影响IVIG 用量g/(kg d)例数冠脉损害(例)冠脉损害恢复数(例)冠脉新病变(例)1 g/(kg d)1805812172 g/(kg d)10116752895349342P00500500524随访合并冠脉损害者随访 6 个月至 3 年，完全恢复正常者 67 例，其中 1 例对 IVIG 治疗无反应患儿，接受 IVIG 再治疗无效后加激素治疗，住院 2 周后出现巨大冠状动脉瘤，随访 2 年时完全恢复正常。目前仍在随访中。7 例失访。3讨论KD 又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，主要见于 5 岁以下的小儿，但整个儿童期均可发病。该病病因不明，随着对该病的认识和提高，发病率逐年增加，目前在发达国家，该病的发生率已超过风湿热，成为导致儿童后天性心脏病的主要原因。本病容易累及冠状动脉，发生率为 15%25%2。本组病例中合并冠脉损害者共 74 例，发生率为 26 3%，与文献报道类似。国内外文献报道 KD 合并冠脉瘤的高危因素有发热 10 d 以上、男性、1 岁以下、血小板升高，血沉增快、CRP 增高等4，5。本组中 74 例冠脉损害的形成与发热持续时间、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有关。综上所述对持续发热 4 5 d 的婴幼儿，尽早查血常规、血沉等，若 Hb 明显下降、血沉明显增快者，查心脏彩超注意冠脉病变，尽早诊断 KD，尽早治疗。血小板在病程第 2 周才逐渐升高，可以作为监测指标，发现血小板升高明显者，应予干预治疗。KD 特效治疗方法是静脉应用 IVIG，大剂量静脉丙种球蛋白注射可以减轻免疫异常激活，改善症状，减轻冠状动脉损伤，发病 10 d 内治疗效果好，确切机制不明，一般用后可迅速退热，可明显降低冠状动脉损害的发生率。5 d 内应用 IVIG 可能会增加无反应性 KD的发生，增加 IVIG 的用量6，7。本组 281 例无一例在5 d 内应用 IVIG，在 10 d 内用 IVIG 者 255 例，其中发生冠脉病变者 63 例，其余 26 例发病 10 d 后方转入我院接受 IVIG 治疗，这其中冠脉受累的是 11 例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P 0 05)。治疗 2 周后复查心脏 B 超，10 d 内用 IVIG 者出现冠脉新病变有18 例，10 d 后用 IVIG 者出现冠脉新病变有 4 例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P 0 05)。因此，临床医师应该充分认识该病的特征，争取早期诊断、早期治疗、尽量减少后遗症发生。Newburger 等5 于1991 年首先证明单剂2g/kg 静脉滴注 IVIG 治疗 KD 优于分次给药。陈兆鸿8 报告 1g/(kgd)与 2 g/(kgd)单次应用在疗效及预防CAD 发生等几个方面具有相同效果。但国内还有学者报道 2 g/(kgd)单剂是更有效的治疗方案9。上海学者报道 1 g/(kgd)2 次的剂量有助于降低KD 患者的 CAL 的发生率10。本组通过不同剂量IVIG 对冠脉病变的影响，2g/(kgd)单次静脉滴注在急性期预防冠状动脉损害方面都要优于 1g/(kgd)连用 2 次的疗法，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率13第 33 卷第 1 期2012 年 1 月张雅媛等:川崎病 281 例临床分析差异无统计学意义。故 2 g/(kgd)单剂与 1g/(kgd)2 次目前仍有争议，仍需大样本验证。根据我院治疗经验，2g/(kgd)单剂治疗效果显著，小婴儿特别是 6 个月以下患儿入院时已有心功能不全的表现，建议按 1 g/(kgd)2 次治疗，可用微泵维持;年龄大者或体质量很重者，若一次性静脉滴注 IVIG 会增加心脏负荷，也可以按 1 g/(kgd)2 次治疗。总之，KD 是一种病因不明的疾病，其诊断无特异性实验室检查方法，诊断主要依靠临床表现，但其主要症状均无特异性，且常常不是同时出现，容易误诊为呼吸道感染、败血症、药物疹、猩红热、EB 病毒感染、麻疹、淋巴结炎、幼年特发性关节炎等疾病。诊断及治疗不及时会造成冠脉损害的机会增加。治疗前发热持续时间，有关实验室检查 Hb 偏低、ESR 偏高者应引起足够重视，采取积极有效治疗措施，要掌握 IVIG 应用时机及剂量。治疗中注意监测血小板及冠状动脉。尽可能降低冠状动脉损害的几率。因我院长期致力于川崎病研究，根据文献2 入院患儿疑似川崎病者，热程未达到 5 d 者极少用 IVIG，绝大多数患儿在确诊川崎病且热程 5 7 d 时用 IVIG，这可能是我院 IVIG 无反应性KD 患儿发生率较低的原因之一。对 IVIG 无反应者，必要时可应用糖皮质激素治疗，以防止严重冠脉病变发生。但糖皮质激素的剂量要慎重选择，如已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静脉注射或口服泼尼松治疗;糖皮质激素治疗可加重血液高凝状态，最好同时加用低分子肝素钙抗凝。如果应用糖皮质激素治疗发热仍不退，可加用以下治疗:血浆置换、乌司他丁、MTX、环孢霉素 A、TNF 等11。参考文献 1陈树宝 小儿心脏病学进展 北京:科学出版社，2005:530 2 Newburger JW，Takahashi M，Gerber MA，et al Diagnosis，treatment，and long term management of Kawasaki disease:a statement for health professionals from committee on rheu-matic fever，endocarditis，and Kawasaki disease council oncardiovascular disease in the young American Heart Associa-tion Circulation，2004，110:2747 2771 3 王永清，曹晓军 静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的诊治现状 中华儿科杂志，2005，43(3)，226 228 4 王琍，林毅，苏英姿，等 283 例川崎病的临床分析 中华儿科杂志 2004，42(8):609 612 5 Newburger JW，Takahashi M，Beiser AS，et al A single intra-venous infusion of gamma globulin as compared with four in-fusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome N EnglJ Med，1991，324:1633 1639 6 Tohru Kobayashi MD，Yoshinari Inoue MD，Kazuo TakeuchiMD，et al Prediction of intravenous immunoglobulin unre-sponsiveness in patients with Kawasaki disease 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