合理应用抗生素治疗呼吸系统感染的新视点.pdf

作者单位:中国医科大学附属第一医院呼吸疾病研究所，沈阳110001电子信箱:lierran hotmail com抗菌策略讲座合理应用抗生素治疗呼吸系统感染的新视点李尔然，尹燕文章编号:1005 2194(2011)12 0986 03中图分类号:R639文献标志码:A提要:现阶段中国在治疗呼吸系统感染时存在着不适当及不必要应用抗生素的现象。因此，贯彻治疗呼吸道感染的抗生素合理应用及限制致病菌对抗生素耐药性的产生已迫在眉睫。文章结合国内外重要的临床用药指南和最新的相关研究，重点综述了上呼吸道感染和下呼吸道感染情况下合理应用抗生素的一些新视点。关键词:抗生素;合理应用;上呼吸道感染;下呼吸道感染The new viewpoint of rational use of antibiotics for the management of respiratory tract infectionsLI Er-ran，YIN Yan Institute of Respiratory Diseases，the First Affiliated Hospital，China Medical University，Sheny-ang 110001，ChinaSummary:Inappropriate and unnecessary antibiotic therapies were particularly so frequent in the treatment ofrespiratory tract infections in China were much higher than in Europea Therefore，restrict the use of antibiotics toonly certain definite indications in respiratory tract infections and limit the development of antibiotic resistancewere extremely urgent Combined the guidelines with recent literatures，this review emphasizes on some new view-point of rational antibiotic therapies for respiratory tract infectionsKeywords:antibiotics;rational use;upper respiratory tract infections;lower respiratory tract infections李尔然，主任医师、教授、硕士生导师。中国医科大学附属第一医院呼吸疾病研究所生化研究室主任。兼任中华医学会呼吸病学分会感染学组委员，中国实用内科杂志 特约编委。主要研究方向为细菌致病机制、肺水通道功能。抗生素已成为临床上应用最广泛和最重要的一类抗感染药，随之而来的是滥用抗生素的现象日益严重。因此，2011 年世界卫生日的主题是“抵御抗生素耐药性 今天不采取行动，明天就无药可用”。据 20062007 年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达 74%。而在美、英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为 22%25%。2010 年我国细菌耐药监测结果显示，在全国范围内 127 家综合医院分离的致病菌中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率和鲍曼不动杆菌耐药率较以往的监测结果明显上升。因此贯彻抗生素合理应用及限制致病菌对抗生素耐药性的发展已迫在眉睫。本文拟重点综述呼吸道感染情况下合理应用抗生素的一些新视点。1抗生素在上呼吸道感染中的合理应用上呼吸道感染(URTI)包括普通感冒、咽炎、急性会厌炎、急性喉炎、急性中耳炎及急性鼻窦炎，70%80%由病毒引起，细菌感染可直接或继发于病毒感染后发生，以溶血性链球菌为多见，其次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和葡萄球菌等，但临床上常不易确定是病毒或细菌。现阶段治疗URTI 应用抗生素主要采取以下 3 种策略:不用抗菌药、延迟用抗菌药(大于 48 h)和即时用抗菌药。2005 年一项关于抗生素在 URTI 中应用的回顾性分析显示，在急性中耳炎、咽炎、链球菌扁桃体炎、普通感冒及急性化脓性鼻窦炎治疗中，至少对不严重的病例应慎用抗生素，但并非禁用1。现阶段对于延迟用抗生素还存在着争议，今年的一项研究报道其在缓解鼻窦炎及中耳炎症状还是患者满意度上都取得了较好的疗效。但也有研究表明，延迟用药与不用药在减轻 URTI 临床症状上没有区别，但其在患者的满意程度上远远不如及时应用抗生素。当患者存在潜在的高危因素，如 COPD 等，及时应用抗菌药物可显著缩短治疗时间及降低治疗失败率。因此，临床医师应该根据患者的年龄、症状及心理舒适度等多方面来决定是否应用和采用何种方式应用抗生素。689Chinese Journal of Practical Internal MedicineDec2011 Vol31 No12在 URTI 中，普通感冒发病率高，抗生素滥用现象也更为多见。据 WHO 统计约 50%的中国人在感冒时应用抗生素，部分地区应用率更高达 70%。普通感冒以上呼吸道卡他症状为主要表现，其病原体90%为病毒。20 世纪60 90年代多项双盲对照临床试验结果指出在治疗成人普通感冒过程中，抗生素在治疗患病初期无明显的有益作用，既不能缩短病程和改善转归，也不能有效地预防细菌并发症。因此只有在黏液改变(分泌物呈黏稠不透明或变色)持续10 14 d 或反而加重的情况下，才考虑加用抗生素以预防及治疗细菌并发症。目前我国大部分地区的现实是，抗生素虽然作为处方药，但不需处方即可在药店买到，形成了抗生素为家庭常备药的局面。因此控制这部分抗生素滥用是减少细菌耐药的一个重要方向，这需要行政力量的强力介入。2抗生素在下呼吸道感染中的合理应用下呼吸道感染(LRTI)包括急性支气管炎、肺炎、支气管扩张及慢性阻塞性肺疾病(COPD)等，是呼吸系统感染中最为常见的疾病。LRTI 发病率高，个体差异较大，诊治方案也有差异。到目前为止，LRTI 前期治疗主要是依赖临床医师的经验性抗生素用药。2.1急性支气管炎可为自限性，通常有病毒感染参与其病程，常见细菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等。主要临床表现为持续性咳嗽、咳痰、发热及咳嗽时胸骨后疼痛。现阶段我国大多数急性支气管炎患者都接受了抗生素治疗。有研究表明，全身症状轻、无基础病的患者或吸烟患者应用抗生素治疗急性支气管炎，不能有效地缓解其症状和缩短咳嗽病程，且还增加了细菌耐药的风险。可见，与抗生素副反应及产生耐药性的社会代价相比，患者一般情况好，全身症状轻，无基础病，即使在有黏液痰的情况下，应用抗生素的好处并不多。有学者认为 55 岁以上老人和有基础疾病的患者，应尽早使用抗生素。临床医师可以在起病初期经验使用阿莫西林、红霉素及强力霉素等抗生素覆盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等常见致病菌。如上述一线药物无效，可改用阿莫西林 克拉维酸等抗生素。但目前还没有证据证明在治疗急性支气管炎中，喹诺酮类或阿莫西林 克拉维酸等广谱抗生素疗效优于阿莫西林。2.2社区获得性肺炎(CAP)CAP 是最常见的严重威胁人类健康的感染性疾病，其病原体近几年已发生明显的变化。最新的流行病学显示，CAP 细菌病原体占 85%，包括肺炎链球菌(青霉素敏感及耐药)、流感嗜血杆菌(氨苄青霉素敏感及耐药)及卡他莫拉菌(青霉素耐药)，其中肺炎链球菌仍然是 CAP 中最主要的致病菌。健康人群中，金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及 G菌等导致的 CAP 并不常见。对重症 CAP 同时应注意某些特殊感染的罹患诱因。如卡他莫拉菌感染多发生在慢性支气管炎加重入院的患者;社区获得性 MRSA(CA-MRSA)多在进行团队合作的运动员、军队士兵、静脉注射吸毒者、监狱人员和社会经济水平较低的人群，过于拥挤、密切接触和居住环境质量差易于造成 CA-MRSA 的流行;肺炎克雷伯菌感染多发生在有嗜酒史的人群;铜绿假单胞菌感染多在支气管扩张或囊性扩张中。不典型的病原体包括军团菌、支原体，占CAP 致 病 菌 分 离 率 的 15%。在 中 国，肺 炎 支 原 体 占20.7%。虽然支原体是肺炎的常见原因，但只有 5%10%的感染者发展为肺炎，病死率仅为 0.7%。因此虽然各国都强调了非典型病原体检验在 CAP 诊断中的重要地位，但通常仅用于住院患者。特别需要注意的是，美国疾病预防控制中心(CDC)在甲型 H1N1 流感死亡患者的尸检中发现 29%合并有细菌性肺炎，最常见的致病菌为肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。因此，如临床疑诊流感合并细菌性肺炎时，应及早开始覆盖上述病原体的经验治疗。针对 CAP 的抗生素治疗原则，2007 年美国 IDSA/ATS发布的 CAP 指南中建议2:(1)根据患者病情严重程度在8 h 内进行分级的经验性抗生素治疗。(2)重症 CAP 很多都是混合感染，为了防止细菌药物耐药的发生，提高治愈率，因此，不推荐针对某单一病原体进行治疗，建议应联合用药。对重症 CAP 同时应注意某些特殊感染的罹患诱因。(3)推荐使用最强的抗生素组合治疗。大多数抗生素(如强力霉素、呼吸喹诺酮类、-内酰胺类)用于治疗社区获得性吸入性肺炎时可有效地覆盖口腔厌氧菌，不必使用甲硝唑和克林霉素。近来十分推崇对重症 CAP 应联合大环内酯类抗生素以覆盖非典型病原体3。但近年来大环内酯治疗失败的报道日渐增多。同时对大环内酯类耐药肺炎链球菌菌株也逐年增加，因此应避免经验性大环内酯类单药治疗。大多数肺炎链球菌青霉素耐药是“相对的”，仍可选用青霉素和(或)内酰胺类抗生素;中度青霉素耐药则考虑使用 内酰胺类或呼吸喹诺酮类;高度耐青霉素 MIC 6 g/mL，可使用头孢曲松、呼吸氟喹诺酮、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺。此外，美国 IDSA 最近发布的 MRSA 感染治疗指南推荐对于重症 CAP(需入住重症监护室、有坏死或空洞或伴有脓胸者)住院患者，在得到痰和(或)血培养结果前，需要进行经验性针对 MRSA 治疗。对治疗无效的患者(占 CAP 的 6%15%)，2007 年IDSA/ATS 指南提出了“无反应性肺炎”这一概念，是肺炎经验治疗失败的一种临床现象，表现为症状在 24 h 内恶化或在 72 h 内无变化。如果最初疗效不满意，应根据不同地区耐药情况和患者病情综合考虑:(1)是否为少见致病菌;(2)抗生素选择是否正确(种类、给药途径、剂量);(3)对已知病原菌的治疗是否得当;(4)排除脓胸、肺脓肿、肺栓塞和液体输入量过多等。CAP 入院治疗天数为 12 14 d，CA-MRSA 治疗时间为7 21 d。年轻人和儿童住院天数会有所缩短。免疫力低下的患者与既往健康的患者应用抗生素原则差不多，但需要治疗的持续时间较长。2.3医院获得性肺炎(HAP)HAP 通常是由细菌感染引起的，其发病率约为 0.5%1%4，其中机械通气患者发7892011 年 12 月第 31 卷第 12 期中国实用内科杂志生的呼吸机相关性肺炎(VAP)是这个数字的 6 20 倍，可见 VAP 是 HAP 的主体，与其他医院获得性感染相比，HAP和 VAP 具有更高的病死率，VAP 可达 50%，如果是多药耐药(multidrug-resistance，MDR)的细菌感染，病死率可达76%。HAP 常见的病原体主要为需氧 G杆菌，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌及不动菌属，G+球菌如金黄色葡萄球菌，特别是 MRSA。病毒和真菌在免疫功能正常的人较为少见。就细菌的特性而言，晚发的 HAP(5 d)较早发的 HAP(5 d)以及频繁应用抗生素的患者更容易存在 MDR。2009 年度卫生部全国细菌耐药监测网(Mohna-rin)公布全国 114 家医院临床分离非发酵 G细菌的结果表明，MDR 或泛耐菌的分离数及构成比迅速升高。最近由中华医学会呼吸分会感染学组牵头发起的一项有关 HAP的前瞻性研究表明，鲍曼不动杆菌占据了相当的比例(尚未发表)。对于疑有 MDR 存在的铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌及不动菌属，作为初始的经验治疗推荐联合用药，应用具有抗假单胞菌的头孢菌素、碳青酶烯或哌拉西林(他唑巴坦)联用抗假单胞的氟喹诺酮或氨基糖苷类药物;如果治疗有效，应在 5 7 d 停用氨基糖苷类药物。而对于不存在MDR 的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌以及抗生素敏感的 G肠杆菌，推荐选用头孢曲松/氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星)/氨苄西林+舒巴坦/厄他培南中的一种抗生素单药治疗。如果病原不是铜绿假单胞菌且对治疗反应良好，抗生素疗程可以从传统的 14 21 d 缩短至 7 d。对治疗 MRSA 所致的VAP，利奈唑胺疗效也许优于万古霉素，并可用于肾功能不全者。如果说 2005 年 ATS 指南建立起了 HAP 的知识框架的话，那么 2008 年英国的 HAP 指南5 在 VAP 的方面的阐述则更为细化，在治疗的部分中把采用“选择性气道净化SDD)”预防 HAP 的发生放在了一个显著的位置。由于ICU 患者的病情危重，免疫功能常低下，加上侵入性操作较多。由患者自身口咽和胃肠道的潜在致病微生物易位所致的感染发生率明显增加，即应用适宜的抗生素选择性地清除患者口咽和胃肠道内的潜在致病微生物，保留能阻止细菌定植的正常专性厌氧菌，使患者肠道的定植抗力维持正常。预计机械通气时间超过 48 h 的患者，可以考虑应用SDD 预防 ICU 患者 VAP 的发生。SDD 通常包括全身用药(头孢噻肟、甲氧嘧啶或喹喏酮类)及局部用药(包括氨基糖苷糖、多黏菌素 B 和两性霉素 B 等)。然而 SDD 能否有效降低 VAP 病死率目前尚无定论，且 SDD 可能会导致细菌耐药6，因此建议根据患者的具体情况确定 SDD 的使用，不应单独全身应用抗生素预防 SDD。最近有研究发现经口腔或肠道给予乳酸菌等益生菌可在重症患者中有效地预防 VAP7。此外，ICU 患者经常使用抑酸剂以预防应激性溃疡及消化道出血，但是现在对 HAP 是否使用质子泵抑制剂(PPIs 或者 H2R)还存在着分歧。有近期研究结果显示，抑酸剂的使用大大增加了 CAP 和 HAP 的风险，同时，也有相关文献报道在轻中度肺炎住院患者，应用 PPI 后，HAP 增加了 30%。推测其原因为:(1)抑酸剂致使胃肠道菌群失调，胃部的保护机制下降;(2)通过 H+/K+-ATP 酶的抑制作用，减少了消化道的酸度，从而在喉，食管和肺部的细菌定植增加。以上研究显示肠道菌群的易位也许是HAP 感染的因素之一。2.4COPD引起 COPD 急性加重的最常见原因是呼吸道感染，细菌感染占 50%，余者为病毒及其他难以确定的原因(如环境理化因素等改变)。2010 年 GOLD 指出稳定期COPD 不主张使用抗生素预防治疗，建议当 COPD 患者出现以下情况才考虑给予抗生素治疗:(1)出现呼吸困难、痰液增加、脓性痰 3 种症状;(2)出现脓性痰伴其他症状;(3)机械通气。通常 COPD 轻度或中度患者急性加重时，主要致病菌常为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等。COPD 重度或极重度患者急性加重时，除上述常见致病菌外，常有肠杆菌科细菌、铜绿假单孢菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染。应该指出的是，虽近年来国内外的指南众多，但按其标准执行后的效果如何尚需时日来评价，故不应将其视为金科玉律，在实际工作中还要根据具体情况灵活运用。参考文献 1 Arroll B Antibiotics for upper respiratory tract infections:an over-view of Cochrane reviewsJ Respiratory Medicine，2005，99:255 261.2 American Thoracic Society Infectious Diseases Society of Ameri-ca Guidelines for the management of adults with hospital-ac-quired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia J Am J Respir Crit Care Med，2005，171(4):388 416 3 Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al Infectious 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Internal MedicineDec2011 Vol31 No12