透析患者残余肾功能及其保护.pdf

762009 Vol.30 No.2医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.30 NO.2残余肾功能(RRF)指肾组织受损后尚健存肾组织的滤过功能和内分泌功能1。各种类型的肾脏疾病发展至终末期肾病(ESRD)，必会经历 RRF 阶段，也就是进入慢性肾脏病(CKD)5 期，该期患者需接受透析治疗。其至完全无尿的一个阶段内，患者一般仍有少量尿液。上世纪 90 年代，临床研究提示RRF 与透析患者生存率相关，从而引起人们对 RRF的关注。最大程度保护慢性肾衰竭患者的 RRF，对透析患者残余肾功能及其保护萧杏贤，张益民*（中山大学附属第二医院肾内科，广州 510120）摘要：残余肾功能(RRF)是影响透析患者存活率的重要因素。本文回顾血液透析以及腹膜透析患者保存RRF的重要性以及RRF的评估方法、影响因素与保护措施等。阐述降压药物尤其是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)对透析患者的独立于降压作用以外的RRF保护作用。关键词：残余肾功能；降压药物；血液透析；腹膜透析中图分类号：R972+.4 文献标识码：A 文章编号：1672-9188(2009)02-0076-06收稿日期：2009-01-09；修回日期：2009-01-27作者简介：萧杏贤，肾内科医师，从事血液净化的临床及科研工作。通讯作者：张益民，肾内科副主任医师，从事血液透析、免疫吸附和CRRT等肾脏替代治疗的临床、科研及教学工作。曾承担广东省自然基金资助课题1项，广东省科技攻关项目2项。所在肾内科为国家重点学科。Residual renal function of patients undergoing dialysis and its protectionXIAO Xing-xian,ZHANG Yi-min(Department of Nephrology,The Second Affi liated Hospital,Sun Yat-san University,Guangzhou 510120,China)Abstract:Residual renal function(RRF)is an important determinant of mortality and morbidity in patients undergoing dialysis.This paper reviews the importance of RRF,the measurement of RRF,factors that infl uence RRF in patients with haemodialysis and peritoneal dialysis,and measures to preserve RRF in dialysis patients.Evaluated therapeutic approaches,especially antihypertensive drugs such as angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)and angiotensin II receptor blockers(ARB),affect RRF in addition to blood presure reduction for preserving RRF after the initiation of dialysis patients.Keywords:residual renal function;antihypertensive drugs;hemodialysis;peritoneal dialysis提高患者生活质量具有重要意义。本文从 RRF 的意义、RRF 的评价指标、影响 RRF 的因素以及保护RRF 的措施等方面，阐述降压药物与 RRF 的关系。1 RRF 的意义理论认为只要 RRF 存在，机体就可排泄和降解某些中等及小分子物质，并能部分控制血容量，减少透析时间和频率，且能产生一定量的促红细胞生成素(EPO)及活性维生素 D3，患者的肾性贫血和钙磷代谢紊乱等并发症就不会太严重，相对而言保留 RRF 患者的生存状况好于 RRF 完全丧失者。1995 年 Maiorca 等2首次报道将 RRF 作为单独的危险因子分析持续性腹膜透析(CAPD)患者的存活率，结果提示两者存在重要的关联性，且研究提出 RRF 有利于腹膜透析(PD)患者的长期生综 述772009 Vol.30 No.2 2009年第30卷第2期医药专论存。1996 年报道的加拿大与美国联合 CAPD 研究(CANUSA)3，为包括加拿大和美国 14 个 PD 分析中心共 680 例 PD 患者的前瞻性研究。研究期间有90 例患者死亡，137 例患者接受肾移植，118 例患者因 PD 技术失败改为血液透析。该研究显示，随着年龄的增长、糖尿病和心血管疾病的发生、血白蛋白水平减低及整体营养状况变差，患者死亡率增加。透析充分性评估指标Kt/V值(K：溶质清除率，t：治疗时间，V：溶质分布容积)每增加 0.1，则患者死亡相对危险减少 5%；如果每周肌酐清除率(Ccr)减少 5 L/1.73 m2，则死亡的相对危险增加 7%。该项研究最初的结论提示，加强透析、使用更多透析液可提高患者生存率。然而 2001 年对 CANUSA研究的再度分析4，分別以 RRF 及腹膜透析 Ccr 进行分析，结果显示，每周 Ccr 每增加 5 L/1.73 m2，死亡相对危险减少 12%，但存活率与腹膜透析的Ccr 沒有相关性；尿量每天每增加 250mL，死亡相对危险减低 36%，提示尿量是影响 PD 患者存活的重要因素。因此，RRF(并非腹膜透析液用量)是 PD 患者存活率强有力的预测因素，也印证了 Maiorca 等2的研究结果，肯定了 RRF 对腹膜透析患者生存率的积极意义。尽管有研究指出患者生存率和透析清除水平直接相关，但目前尚无随机、对照及干预性研究证实提高腹膜小分子物质的清除与患者生存率的提高有关。墨西哥一项有关 PD 患者的研究(ADEMEX)5表明，RRF 和 PD 在清除毒素方面不能等同。该研究是一组前瞻、随机、对照及干预性的临床研究，旨在观察提高腹膜小分子溶质的清除对 CAPD患者生存率的影响。共 965 例 PD 患者随机进入干预组和对照组(1:1)。对照组患者持续使用之前的透析处方，即一日 4 次每次 2L 标准腹膜透析液交换，干预组患者接受可变处方，每周 Ccr 达到 60 L/1.73 m2，主要终点是死亡。对照组患者总随访时间为 10464.7 患者月(平均随访 21.6 月)，干预组为 10629.0 患者月(平均随访 22.1 月)。对照组治疗后随访时间为 18.9 月，干预组为 l8.8 月，最长随访时间为 2 年，直至最后 1 例完成两年随访，以ITT 方法进行分析。研究组在人口统计学特征、肾病原因、伴随并发症、残余肾功能、干预前腹膜清除水平以及红细胞压积和多种营养状态指数方面无统计学差异。对照组腹膜肌酐清除和腹膜尿素清除等在整个过程中均保持不变。干预组腹膜肌酐清除和 Kt/V 值明显增长，与对照组相比差异非常显著(P 0.01)。研究结果表明，对照组和干预组患者生存率、死亡相对危险性差异均无统计学意义，甚至PD 患者生存相关的因素(如年龄、糖尿病、血浆白蛋白水平、nPNA、尿量)校正之后，两组患者的死亡率差异仍无统计学意义。该研究得到的是增加腹膜小分子溶质的清除对延长患者生存时间并无影响的证据。ADEMAX 研究质疑了腹膜小分子物质清除率对 PD 患者临床治疗的重要性及以往提出的众多指南和治疗目标，该研究结果令人意外。但ADEMAX 研究是迄今为止 PD 患者样本量最大、随机分组优异、具有很强说服力的惟一一项针对提高腹膜溶质清除水平和生存率关系的大规模、前瞻性、随机和干预性研究，其结果不容置疑6。ADEMAX研究指出增加腹膜溶质清除至美国肾脏基金会(K/DOQI)指南推荐的充分性目标并不能提高患者生存率，提出肾脏溶质清除和腹膜溶质清除是相等的假设并不正确，而 RRF 可能更为重要。传统观点认为，接受血液透析(HD)的患者RRF 会迅速丧失，而 PD 患者会最大程度地减少RRF 的丢失，因此 RRF 对于 HD 患者的意义常被忽略。忽视 HD 患者 RRF 的另一原因是 HD 患者RRF 的评价较困难，HD 患者间歇地受 HD 的影响，并非处于稳定状态。但 Shemin 7发现，即使极低水平 RRF 也会降低 HD 患者的死亡率。该研究为针对 114 例 HD 患者的单中心、前瞻性和横断面研究，结果提示，尚存一定 RRF(通过尿素清除率和Ccr 估计)与完全丧失 RRF 的患者相比，死亡的绝萧杏贤，等.透析患者残余肾功能及其保护.782009 Vol.30 No.2医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.30 NO.2对危险值可下降 0.44(P=0.0008)，即使按照其透析时间及其他基线值校正，结果也如此。NECOSAD研究发现 RRF 和 Kt/V 值均与患者的生存率改善有关，Kt/V 值每周增加 1，患者死亡相对危险值为0.44(P=0.0001)；而 Kt/V 值每周降低 1，患者死亡相对危险值为 0.76(P=0.0035)。但 Kt/V 值对死亡率的影响很大程度上依赖 RRF 的存在，Kt/V 值较低时，仅无尿 HD 患者表现与高死亡率的相关。这一发现与针对 PD 患者的研究相似，即仅反映低分子溶质清除的 Kt/V 值与透析患者生存率的关系弱于RRF7。遗憾的是，由于 HEMO 研究未纳入 RRF1.5 mL/(min35L)尿素分布容积的患者，因此这项关于 HD 的大型研究未得出 RRF 对生存率影响的结论9。基于上述研究结论，目前比较一致的看法是RRF对PD和HD患者都至关重要，它可改善存活率，每次透析时间允许减少，可降低 PD 和 HD 患者对饮食和液体的限制。另外还可改善中分子物质的清除，维持较好的血红蛋白、磷、钾和尿素水平，提高患者的营养状态和生活质量。2 RRF 的评估最简单的 RRF 评估方法是检测尿量，但仅通过尿量来估计 RRF 是不全面的。肾小球滤过率(GFR)是反应肾功能的指标，肾功能受损时，残余 GFR 即代表 RRF。菊粉清除率是评价 GFR 的金标准，但由于测量血和尿的菊粉浓度较困难，而且要求准确收集尿量，因此，临床常用血肌酐评估 GFR。Cockcroft-Gault 公式是基于血肌酐水平评价Ccr 的方法，在西米替丁抑制肾小管分泌肌酐的情况下，计算结果可代表 GFR。近些年，MDRD 公式引起了人们注意，该公式包含血肌酐、尿素、白蛋白、年龄和性别，有逐渐取代 Cockcroft-Gault 公式之势。但 NECOSAD 研究发现，无论是 HD 还是 PD 患者，与肌酐、尿素清除率相比，MDRD 的结果均高估了RRF。因此，MDRD 公式不适合 GFR 10mL/min的 RRF 人群10。2微球蛋白和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cystatin C)的产生与年龄、性别和肌肉容积无关，是有价值的 GFR 评价指标。透析患者应用 Cystatin C 指标评价目前仍尚在研究之中。血浆中的同位素标记物如51Cr-EDTA、99mTc-DTPA 及125I-iothalamate 等清除率也可用于评估GFR。该方法较简单，不需收集尿液。但这些方法仍过高估计了 GFR，对于严重肾损害患者更是如此。CAPD 患者如果仍有尿量，在西米替丁的抑制作用下，Ccr 和尿素清除率与菊粉清除率非常接近。HD 患者则不同，透析期间最后 24小时的 Ccr 最接近实际 GFR，西米替丁对它的准确性无改善作用。因此，对于透析患者，24 小时尿液肌酐或尿素清除率可能是评价 GFR 的最好方法11。3 影响 RRF 的因素3.1 原发病Lest 等12观察到在接受 HD 的前 3 月，患者的 Ccr 下降速度最快。但往往在 RRF 下降时，并未发现患者伴有平均动脉压及理想体重的改变。提示RRF 下降并非由透析引起的机体病理生理功能紊乱所致，可能与原发病有密切关系。3.2 高脂血症高脂血症是慢性肾脏疾病进展的一个重要因素。慢性进行性肾损伤时，常伴随脂代谢异常，脂质不仅在介导肾小球损伤中起重要作用，在肾小管间质损伤中亦起作用。许多研究与临床观察已证实高胆固醇饮食可导致高脂血症，而高脂血症可诱发肾损伤。研究13表明，脂蛋白能促进系膜细胞的体外增生，还可促进系膜细胞产生血小板活化因子及肿瘤坏死因子等，加重肾小球损害。3.3 高蛋白饮食 尿毒症患者肾脏排泄功能受损，存在严重的体内氮质潴留，若摄食高蛋白饮食既会因增加蛋白质的分解代谢而加重氮质潴留，又可进一步加重肾小球高血流、高灌注及高滤过的“三高”状态，造成肾脏损伤。正常动物饲以高蛋白饮食可使其肾脏体792009 Vol.30 No.2 2009年第30卷第2期医药专论积增大。高蛋白饮食可增加 RRF 和 GFR，而高灌注、高滤过状态促进肾小球硬化。这一观点已为诸多研究所证实14。3.4 透析方式与 HD 相比，PD 对保护 RRF 更有利，其机制尚不完全明了，可能是 PD 避免了容量的急剧波动及突发低血压；而 HD 的非生物相容性纤维透析器可诱发炎症进程，从而加速 RRF 的丢失15。此外，血压变化(高血压或低血压)、糖尿病、慢性心功能不全、高体重指数、蛋白尿、腹膜炎、非甾体抗炎药物(NSAID)、氨基糖苷类抗生素及造影剂的使用等均为加速透析患者 RRF 丢失的危险因素。4 RRF 保护与血压对慢性肾脏疾病的防治目前国内已取得共识，即肾小球毛细血管可直接受到体循环血压的影响，体循环血压升高使残存肾单位的高血流、高灌注状态进一步加剧。另外，肾内小动脉也可对长期升高的血压产生功能和结构的反应，如平滑肌细胞增生、肌层肥厚及管壁/管腔比例增加。当管壁肥厚、管腔狭窄至一定程度，将造成残存肾单位缺血性病变，引起肾素-血管紧张素系统(RAS)激活，使肾内RAS 激活的相邻肾单位加重高灌注，同时导致某些激酶活性增加及某些癌基因表达异常。另外，血管紧张素 II(AT )升高可刺激系膜细胞产生转化生长因子(TGF-)，诱导系膜细胞增生和肥大，同时促进细胞基质蛋白合成，抑制其降解。因此，高血压也可通过分子调控机制影响肾脏细胞的生长和功能，使细胞外基质(ECM)增加，最终发展为肾小球硬化，RRF 进一步丧失。约 90%的终末期肾病患者有高血压，从这一角度讲，任何有助于控制血压的措施都可能对 RRF 保护产生影响。Gunal 等16对 HD 患者高血压的研究给人们提供了新视角。该研究前瞻性地分析了 19 例新接受HD 的患者，入选患者均有高血压，且左室重量指数(LVMI)显著增加，每日尿量为(157528)mL，服用降压药物 3 月，日尿量和 LVMI 分别下降 12%和 6%。严格控制血容量 3 月，患者体重明显下降，心室扩张也明显缩小。尿量的变化最大，19 例患者中 7 例完全无尿，其余 12 例患者尿量不足 200mL/天。因此，对于刚进入 HD 的患者，血容量的平衡对 RRF 的影响比降压药物更明显。Konings 等17观察到 GFR 2mL/min 的 PD 患者的细胞外液容量较GFR 2mL/min 的 PD 患者低。但 Cheng 等18和Konings 等17的研究结论相反，即使有 RRF 的患者，虽可排出较多的钠盐和水分，但患者的细胞外液容量与无尿患者相比并无差别，甚至血压还高于无尿的患者。研究提示有 RRF 的患者较无尿者往往有更多的钠盐摄入。Ates19研究评价了总钠量和体内液体量的清除与生存率的关系。该研究显示，总钠量和液体的清除与血压呈负相关，仅控制饮食中钠的摄入就能恢复 PD 患者的正常体液分布状态。因此，低盐饮食是血容量控制的关键。Tuccillo 等20证实低盐饮食同样可使血液透析患者的血压和容量负荷恢复正常，并能改善左室扩张和舒张功能。透析患者发生高血压的原因主要有：肾脏排泄能力下降导致水钠潴留；肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活；交感神经系统张力增加；内源性缩血管物质(内皮素-1、肾上腺髓质激素等)增加，血管舒张物质(一氧化氮、前列腺素等)减少；频繁使用红细胞生成素；甲状旁腺素过多导致的细胞内高钙；动脉系统钙化，动脉壁硬化；原有高血压；夜间低氧血症、频发的呼吸睡眠暂停等。5 降压药物对 RRF 的影响目前临床使用的各种降压药物都可用于治疗透析患者的高血压。终末期肾病患者降压药物的使用、剂量及药动学有其各自的特点。一项多中心临床研究21显示，72%的 HD 患者接受了降压药物治疗，其中 42%的降压药物为钙拮抗剂(CCB)，24%为血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，21%为 受体阻断剂。其他报道也显示 CCB 占据降压药物的主要地位。透析患者在接受降压药物的同时，必须配萧杏贤，等.透析患者残余肾功能及其保护.802009 Vol.30 No.2医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.30 NO.2合具有合理钠浓度的透析液，大多数 HD 患者需要联合几种降压药物控制血压才能达标。目前，降压药物对透析患者生存率的影响尚无系统报道，相关的治疗指南仅是代替指标，如左心室肥厚(LVH)的复原。目前也尚未见降压药物对RRF 影响的大型研究报道。几项关于 RRF 研究的结果也并不一致。Kestenbaum 等22研究显示，接受 CCB 治疗可使 HD 患者全因死亡率降低 21%，由心血管原因引起的死亡率降低 26%，但 CAPD 患者使用硝苯地平较不使用者其 Ccr 下降明显，尤其是糖尿病 CAPD 患者相同血压下，Ccr 下降更加明显。而 ACEI 和 受体阻断剂对上述患者的 Ccr 没有影响。Li 等23将 60 例 PD 患者随机分成雷米普利治疗组和非雷米普利治疗组。血压的靶目标为小于等于 135/85 mmHg。经治疗后 3 和 6 月的多变量分析显示，雷米普利治疗组的 GFR 较低，并有较高的发生无尿的危险。经过 12 月的治疗，雷米普利治疗组患者的残余 GFR 下降 2.07mL/(min1.73m2)，非雷米普利治疗组下降 3.00mL/(min1.73m2)。雷米普利治疗组中有 14 例出现无尿，而非雷米普利治疗组为 22 例，提示 ACEI 可延缓 PD 患者 RRF 进行性下降，延长发展至完全无尿的时间。前 3 月发生GFR 快速下降是由于 ACEI 引起的血液动力学的作用。之后，最初下降的 GFR 会被补偿。类似情况存在于 ACEI 用于糖尿病肾病治疗24。ACEI 能延缓RRF 的丢失，提示，ACEI 有独立于降压作用以外的肾脏保护作用。但该研究并非双盲设计，也未设空白对照组，且规模较小，故该研究结论还有待进一步考证。Suzuki 等25观察了血管紧张素受体阻断剂(ARB)缬沙坦对 CAPD 患者 RRF 和血压的影响。共 34 例患者入选，随机分组后，18 例接受缬沙坦治疗；16 例接受常规降压药物治疗。经过 3 月至 2年的随访，两组患者血压均达到 130/80 mmHg 的情况下，使用缬沙坦患者的 RRF 和尿量均增加，该结论与既往有关 ACEI 阻断 RAS 系统后导致残余GFR 下降的结果不同，可能与该研究中患者接受透析治疗后减少盐的摄入有关。该研究还显示，使用ARB 的 CAPD 患者无尿率只有 5%，未使用 ARB的患者中 1 年后出现无尿者达 7%，至研究结束时，发展至无尿者，接受 ARB 治疗的患者为 8%，未接受 ARB 治疗的患者为 10%。而 Li 报道23，使用ACEI 者无尿率高达 40%。两项研究存在如此大差异的原因可能在于入选患者的不同，Li 研究中入选的患者不包括新进入 CAPD 的患者，且均有一定程度的 RRF。此外，Suzuki 研究25中入选的患者被建议低蛋白饮食，这也可能是维持 RRF 存在的一个原因。对于利尿剂，目前仅认为呋噻米(速尿)可能对某些患者有益，利尿剂可增加透析患者尿量和呋塞米钠的排出，但并不影响尿素和肌酐水平，HD患者的全因死亡危险降低 7%，心血管原因的死亡危险降低 14%。目前认为利尿剂的作用仅反映RRF 的存在对生存率的影响，本身并无肾功能保护作用26。另外，低血容量的透析患者接受 受体阻断剂治疗常会出现体位性低血压。总之，不同种类的降压药物、不同的疗程及不同的药物组合对透析患者(包括接受 HD 和 CAPD的患者)RRF 的影响还有待更深入的研究加以证实。参考文献：1 Marrn B,Remn 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