钙拮抗药在抗高血压治疗中的应用.pdf

中国现代神经疾病杂志2 0 0 7年4月第7卷第2期C h i nJ C o n t e m pN e u r o l N e u r o s u r g,A p r i l 2 0 0 7,V o l.7,N o.2作者单位:3 0 0 2 1 1天津医科大学第二医院心脏科 药物与临床 钙拮抗药(c a l c i u m c h a n n e lb l o c k e r,C C B)是一类对心肌、窦房结功能、房室传导、外周血管和冠状动脉循环有多重作用的药物 1,2。自1 9 6 0年首次报道钙拮抗药维拉帕米(v e r a p a m i l)具有心肌负性变力、血管平滑肌舒张及抗心律失常作用以来,此类药物的开发进展十分迅速,目前已达1 0余种,其临床应用和适应证范围亦越来越广泛,包括高血压、心绞痛、室上性心律失常、蛛网膜下腔出血等。一、钙拮抗药的作用机制1.作用机制钙离子通道(c a l c i u mc h a n n e l s)是细胞外钙离子内流进入细胞的通道,是调节细胞内钙离子浓度的主要途径。它是一类跨膜糖蛋白,在细胞膜上形成一个漏斗状亲水性小孔,对钙离子起选择性瓣膜作用,允许钙离子按照化学梯度方向在小孔中移动,调节细胞内的钙离子浓度,进而影响细胞功能。钙离子通道的开放或关闭受激活闸门及失活闸门的控制,跨膜电位差的改变或某些药物可使该通道的分子结构发生变化,最终影响通道的开放或关闭。钙离子通道主要包括两大类:电压门控钙离子通道(v o l t a g e g a t i n g c a l c i u mc h a n n e l s)和钙离子释放通道(c a l c i u mr e l e a s e c h a n n e l s)。其中与钙拮抗药降血压机制密切相关的是电压门控L-型钙离子通道(L-t y p e c a l c i u mc h a n n e l s,L C C)。不同类型的钙拮抗药与L-型钙离子通道上的不同药物结合位点相结合,对该通道产生不同的药理学作用 3,4。二氢吡啶类(d i h y d r o p y r i d i n e s,D H P s)钙拮抗药与L-型钙离子通道结合后可提高L-型钙离子通道对钙离子的亲和力,使钙离子与L-型钙离子通道上的钙离子结合位点结合更加牢固,从而减少钙离子内流。二氢吡啶类钙拮抗药主要与失活状态的L-型钙离子通道结合,阻止其恢复,使更多的L-型钙离子通道陷于失活状态。二氢吡啶类药物对激活状态的L-型钙离子通道影响较小,故较少影响心脏的自律性和传导性。苯烷胺类(p h e n y l a l k y l a m i n e s,P A A s)药物,如维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等药物在L-型钙离子通道处于激活状态时,进入细胞膜内与药物结合位点相结合,阻止钙离子内流。L-型钙离子通道在单位时间内开放的次数越多(即心率越快),药物进入细胞越多,对通道的阻滞作用亦越强。因此,苯烷胺类药物有明显的频率依赖性,可明显减慢心率和房室传导。苯噻硫类(b e n z o t h i a z e p i n e s,B T Z s)药物如地尔硫也与激活状态的L-型钙离子通道的亲和力较大,但较苯烷胺类弱,故也有一定的频率依赖性,对心血管系统的作用介于二氢吡啶类和苯烷胺类药物之间 3,4。2.降血压作用机制(1)对心脏的作用:钙拮抗药阻止钙离子从细胞外进入细胞内,使细胞内钙离子浓度降低,兴奋-收缩耦联功能减弱,从而降低心肌细胞收缩力。对于离体心脏,所有钙拮抗药均具有心肌负性变力作用。但是,对于在体心脏由于短效二氢吡啶类药物的扩张外周血管作用,降低外周血管阻力,通过整体调节,反射性兴奋交感神经而增强心肌收缩力,从而抵消了其负性变力作用。地尔硫同样由于整体调节,而部分抵消了其心肌负性变力作用。只有维拉帕米无论在离体心脏还是在体心脏都具有明显的心肌负性变力作用 1,4。钙拮抗药通过减少钙离子内流,而降低窦房结的兴奋性和房室结的传导性。维拉帕米可明显降低窦房结的兴奋性和减慢房室结传导功能,地尔硫可减慢房室结传导,但其降低窦房结兴奋性的效应被部分抵消。短效二氢吡啶类药物因其反射性兴奋交感神经而抵消了其对窦房结和房室结的抑制作用,心率甚至有所升高 3,4。(2)对血管平滑肌的作用:钙拮抗药具有强大的扩张小动脉血管作用,主要阻止细胞外钙离子经L-型钙离子通道进入血管平滑肌细胞内,降低细胞质内的钙离子浓度,减弱兴奋-收缩耦联,降低阻力血管的收缩反应性,引起血管平滑肌松弛。钙拮抗药主要影响小动脉和毛细血管前括约肌,而对静脉平滑肌影响很小,因此可降低心脏后负荷,对前负荷的影响并不明显 5。(3)其他降血压机制:钙拮抗药同时也降低血管紧张素介导的血钙拮抗药在抗高血压治疗中的应用陈康寅黄体钢1 3 5中国现代神经疾病杂志2 0 0 7年4月第7卷第2期C h i nJ C o n t e m pN e u r o l N e u r o s u r g,A p r i l 2 0 0 7,V o l.7,N o.2药理作用药物分类苯烷胺类代表药:维拉帕米苯噻硫类代表药:地尔硫二氢吡啶类代表药:硝苯地平降血压作用血管扩张+受体阻断-+促尿钠排泄+/-+/-+交感神经激活+*胰岛素敏感性中性中性降低心脏作用心肌收缩力降低+*心率减慢-+左心室肥厚+负性传导+肾脏作用蛋白尿降低降低增加心脏)硝苯地平硝苯地平(S R/G I T S)贝尼地平氨氯地平尼卡地平尼卡地平(S R)伊拉地平拉西地平非洛地平(E R)*马尼地平尼凡地平尼索地平尼莫地平尼群地平苯噻硫类(动脉=心脏)地尔硫地尔硫(S R)苯烷胺类(动脉心脏)维拉帕米维拉帕米(S R)戈洛帕米管收缩效应,并且抑制血管紧张素对肾上腺生物合成和分泌醛固酮的刺激作用 6。此外,有研究显示,一些二氢吡啶类药物(如硝苯地平和尼卡地平)可能具有干扰受体介导的血管收缩作用 7。与其他血管扩张药物不同,钙拮抗药并不引起水钠潴留,它可以减少肾小管对钠离子的重吸收,具有内源性利尿作用 8。二、钙拮抗药的分类、药理学特点和使用方法钙拮抗药的分类方法有多种。根据药物的分子结构及其作用于L-型钙离子通道亚单位的不同,可将钙拮抗药分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类,前者以硝苯地平为代表,后者的代表药物有维拉帕米和地尔硫。根据药物作用持续时间的长短,又可分为短效和长效两类。长效钙拮抗药包括半衰期较长的药物,例如氨氯地平;缓释或控释型钙拮抗药,例如硝苯地平控释片等 5。1 9 9 6年T o y o-O k a等 9 提出一种新的分类方法,根据化学性质将化合物分为几个大的亚类,诸如二氢吡啶类、苯噻硫类、苯烷胺类等,这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不同。根据不同药物药代动力学及药效学特性的不同,又将每一亚类分为第1、2和3代化合物。决定它们分类的药物疗效特征如下:(1)化学结构和组织选择性。(2)给药次数和(或)作用时间。(3)发生低血压的起效速率。(4)药物反应的可预测性。(5)不良反应的发生率及严重性。钙拮抗药的药理学特性包括:(1)口服吸收率高,均 9 0%。(2)存在明显的肝首过消除效应,蛋白结合率9 0%,表观分布容积较大且主要经肝脏代谢后消除,肾脏清除率极低。(3)服药后起效迅速,降血压疗效确切,降压幅度相对较强,短期治疗一般血压能降低1 0%1 5%;剂量与疗效呈正相关,疗效个体差异性较小。(4)可以与多种其他类降血压药物联合应用,能够明显增强降血压作用 5。(5)钙拮抗药治疗的禁忌证较少,对血脂、血糖等的代谢过程无明显影响,长期血压控制能力和服药依从性较好。(6)长效钙拮抗药一般起效较缓慢,作用持续时间可达2 4 h,有较高的降血压谷-峰比值,而且呈非剂量依赖性,适用于高血压患者的长期治疗 1 0。(7)一些短效钙拮抗药由于起效快,作用消失也快,适用于高血压急症的治疗 5。相对于其他抗高血压药物,钙拮抗药还具有以下优势:(1)对于老年患者有较好的降血压疗效。(2)高钠摄入不影响药物的降血压疗效。(3)非甾体抗炎药不干扰其降血压作用。(4)对嗜酒者也有显著的降血压作用。(5)可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管疾病的患者。(6)在减少脑卒中方面比其他抗高血压药物有一定优势 5,1 0。表1 3列举了目前临床常用钙拮抗药的药理学特点及服用方法。三、钙拮抗药的不良反应不同类型钙拮抗药的不良反应有所不同。在非二氢吡啶类药物中,维拉帕米的常见不良反应为便秘,特别是其短效制剂 5。另外,维拉帕米和地尔硫都能减弱心肌收缩力,减慢传导,因此,表现为症状性心力衰竭、病态窦房结综合征及度或度房室传导阻滞的患者禁用。二氢吡啶类药物的主要不良反应包括头痛、面红、下肢水肿、牙龈增生和心动过速,但是均不会产生严重后果 5。到目前为止,踝部水肿仍是二氢吡啶类药物最常见的不良反应,但注:*既可是a类,也可列入b类。S R=缓慢释放;E R=延迟释放;G I T S=胃肠道治疗系统表1钙拮抗药的分类方法(T o y o-O k a法)1 3 6中国现代神经疾病杂志2 0 0 7年4月第7卷第2期C h i nJ C o n t e m pN e u r o l N e u r o s u r g,A p r i l 2 0 0 7,V o l.7,N o.2类别中文名英文名商品名半衰期(h)降血压常用剂量(m g)二氢吡啶类 硝苯地平n i f e d i p i n e心痛定4 1 11 0 3 0,3次/d硝苯地平(S R)n i f e d i p i n e尼福达硝苯地平缓释片72 0 6 0,1次/d或2次/d硝苯地平(G I T S)n i f e d i p i n e拜新同3.8 0 1 7 3 0 9 0,1次/d尼群地平n i t r e n d i p i n e尼群地平6 1 51 0 2 0,3次/d氨氯地平a m l o d i p i n e络活喜3 5 5 02.5 0 1 0,1次/d拉西地平l a c i d i p i n e乐息平司乐平7 1 84 8,1次/d非洛地平(S R)f e l o d i p i n e波依定1 5.1 05 1 0,1次/d伊拉地平i s r a d i p i n e导脉顺8.3 02.5 0 7.5 0,2次/d苯噻硫类 地尔硫d i l t i a z e m恬尔心合心爽4 83 0 9 0,3次/d地尔硫(S R)d i l t i a z e m合贝爽5 79 0 3 6 0,1次/d苯烷胺类维拉帕米v e r a p a m i l异搏定戊脉安4 1 14 0 1 2 0,1次/d是第3代药物,如拉西地平这一不良反应的发生率已有所降低 1 1。血管紧张素转换酶抑制药(A C E I)和血管紧张素受体阻断药(A R B)与二氢吡啶类联合应用均可有效消除其踝部水肿的不良反应 1 2。舌下含服硝苯地平曾是治疗高血压急症的重要措施之一。但是,大量文献报道,采用舌下含服或口服硝苯地平的方法治疗高血压急症可能会产生严重不良后果,如脑卒中、严重低血压、急性心肌梗死、传导功能障碍、胎儿窘迫,甚至死亡,因此目前该治疗方式已经弃用 5。四、钙拮抗药抗高血压作用的临床评价1 9 9 5年美国F u r b e r g等 1 3 所发表的两项M e t a-分析显示,短效二氢吡啶类钙拮抗药可反射性兴奋交感神经,引起心动过速、血浆儿茶酚胺水平升高,导致高血压患者心肌梗死发生率升高、猝死率增加,由此引发了一场有关钙拮抗药的争论。但是这些M e t a-分析的主要对象是短效钙拮抗药而非长效钙拮抗药。2 0 0 0年一项汇总9项临床试验的M e t a-分析,对2 7 7 4 3例高血压患者应用长效钙拮抗药与血管紧张素转换酶抑制药、利尿药、受体阻断药的预后影响结果进行分析显示,与其他降血压药物相比,长效钙拮抗药会使心肌梗死和心力衰竭发生率升高,因此,长效钙拮抗药也会使高血压患者发生心血管事件的危险增加 1 4。但是,近年文献公布的抗高血压和降血脂治疗对心脏猝死预防试验(t h e A n t i h y p e r t e n s i v e a n dL i p i dL o w e r i n gT r e a t m e n tt oP r e v e n tH e a r tA t t a c kT r i a l,A L L H A T)1 5、缬沙坦抗高血压长期应用评价(t h eV a l s a r t a nA n t i h y p e r t e n s i v eL o n gT e r m U s eE v a l u a-t i o n,V A L U E)等 1 6 结果均显示,长效钙拮抗药与血管紧张素转换酶抑制药、利尿药、血管紧张素受体阻断药比较,心血管事件主要终点并无明显差异,且钙拮抗药显示出更好的降血压疗效。其中A L L H A T研究历时8年,是目前全世界规模最大的高血压临床试验,共入选高血压患者3 3 3 5 7例,年龄5 5岁,且至少伴有一种其他冠心病危险因素。其结果表明,3种不同类型的降血压药物(利尿药、钙拮抗药、血管紧张素转换酶抑制药)均能长期有效地控制高血压,使冠心病和心肌梗死的发生率与死亡率降低;并且长期应用钙拮抗药氨氯地平并未显示肿瘤、消化道出血发生率升高,终末期肾病发生率也与其他药物无差异。因此,A L L H A T研究为钙拮抗药的安全性提供了令人信服的证据,澄清了F u r b e r g等 1 3 对钙拮抗药增加心肌梗死、肿瘤和消化道出血发生率的疑虑。A L L H A T的研究结果还显示,长期应用长效钙拮抗药氨氯地平与传统的降血压药物一样,可显著减少心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件,氨氯地平治疗组脑卒中发生的危险比利尿药组还低7%。基于此,美国国家高血压预防、检测、评价与治疗联合委员会第7次报告(J N C-7)1 0 指出,长效二氢吡啶类钙拮抗药在抗高血压治疗中只有相对禁忌证,而没有绝对禁忌证。V A L U E研究所纳入受试者的年龄5 0岁,同时至少合并一种心血管危险因素或为心血管疾病,均为高危患者。该试验对缬沙坦1 6 0 m g/d与长效钙拮抗药氨氯地平1 0 m g/d的疗效进行比较,并观察二者降血压的效果及其对高血压患者预后的影响。结果表明,两组受试者主要联合终点心脏性死亡和病残事件相比,差异无统计学意义(P 0.0 5);而次要终点事件,心力衰竭和脑卒中事件组间相比差异亦无统计学意义(P 0.0 5);但缬沙坦组心肌梗死事件高于氨氯地平组(P 8 0岁的老年人仍然可从降血压治疗中获益。但是,最近M e s s e r l i等 2 2 对国际维拉帕米缓释片/群多普利临床研究(t h eI n t e r n a t i o n a l V e r a p a m i lS R/T r a n d o l a p r i l,I N V E S T)纳入的2 2 5 7 6例高血压合并冠心病患者的数据进行分析显示,舒张压为6 0 7 0 m mH g患者全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的发生率增加近1倍,而舒张压 6 0m mH g者的主要终点发生率增加2倍,血压(尤其舒张压)与全因死亡和总心肌梗死发生危险之间呈“J”形曲线,最低危险处血压为1 1 9/8 4 m mH g。老年高血压患者多合并有冠心病,因此,对于这些患者的血压控制目标仍值得进一步商榷。2.高血压合并肾脏病变高血压发病5 1 0年后,将会逐渐出现肾脏病变,开始为肾小动脉玻璃样变和动脉平滑肌内膜增厚,当肾小动脉病变发展到一定程度即可导致肾供血减少,发生肾小球和肾小管缺血性损害 3。许多研究结果显示,高血压合并肾脏病变的患者,降血压治疗可显著延缓患者肾功能恶化的进程。高血压合并肾脏病变时,降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性应是降血压治疗的第一要务 2 3。因此,推荐使用血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素受体阻断药进行治疗,而钙拮抗药在这些患者中的疗效一直存在争议 2 4。N i g b o r等 2 3 对钙拮抗药治疗高血压合并肾脏病变患者的资料进行分析显示,血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素受体阻断药对患者的疗效优于钙拮抗药,但是尚无证据表明钙拮抗药对这些患者的肾功能有害。晚近研究认为,血管紧张素受体阻断药与氨氯地平联合应用,降血压效果优于单纯血管紧张素受体阻断药,减少蛋白尿的效果亦优于单独应用血管紧张素受体阻断药 2 5。由于慢性肾脏病变时高血压常较难控制,需要多种降血压药物联合应用,因此长效钙拮抗药可作为联合用药的选择。3.高血压合并糖尿病糖尿病和高血压均是代谢综合征的重要组成部分,二者常合并存在。糖尿病患者常由于肾脏病变、多次泌尿道感染引起肾组织瘢痕形成或末梢神经损伤而引起高血压 3。众多研究表明,糖尿病合并高血压的患者若严格控制血压,可明显降低心脑血管事件的发生率,并可显著延缓糖尿病肾脏损害的进程 2。因此,J N C-7 1 0 指出,对糖尿病患者的血压控制应较非糖尿病患者更为严格,其目标血压为 1 g,血压应 1 2 5/7 5 m mH g。1 9 9 8年,糖尿病适度 血 压 控 制 试 验(t h eA p p r o p r i a t eB l o o dP r e s s u r eC o n t r o l i nD i a b e t e s S t u d y,A B C D)2 6 和福辛普利与氨氯地平心血管事件研究(t h eF o s i n o p r i la n dA m-l o d i p i n eC a r d i o v a s c u l a r E v e n t T r a i l,F A C E T)2 7 结果公布后,引发了一场对长效钙拮抗药能否用于糖尿病患者降血压治疗的争论。但是,当A B C D试验延长随访至5.3 0年后发现,钙拮抗药同样可使患者肾功能维持稳定,并可降低各种原因引起的死亡率。G r o s s m a n等 2 8 对1 4项观察钙拮抗药治疗高血压合并糖尿病患者的临床试验结果进行M e t a-分析显示,钙拮抗药能明显减少此类患者的心血管病危险,而且与利尿药或受体阻断药减少心脏事件的作用相似,且减少脑卒中的疗效更为显著,但防止心力衰竭的作用较差;与血管紧张素转换酶抑制药或血管紧张素受体阻断药相比,钙拮抗药防止心力衰竭的作用亦较差,但对脑卒中、心脏事件及总死亡率的影响相似。因此,长效钙拮抗药仍是高血压合并糖尿病患者降血压治疗的重要选择。此外,1 3 8中国现代神经疾病杂志2 0 0 7年4月第7卷第2期C h i nJ C o n t e m pN e u r o l N e u r o s u r g,A p r i l 2 0 0 7,V o l.7,N o.21 61 71 81 92 02 12 22 32 42 52 62 72 81234567891 01 11 21 31 41 5R e s e a r c hG r o u p.T h eA n t i h y p e r t e n s i v ea n dL i p i d-L o w e r i n gT r e a t-m e n t t o P r e v e n t H e a r t A t t a c kT r i a l(A L L H A T).M a j o r o u t c o m e s i nh i g h-r i s kh y p e r t e n s i v ep a t i e n t s r a n d o m i z e dt oa n g i o t e n s i n-c o n v e r t i n ge n z y m e i n h i b i t o r o r c a l c i u mc h a n n e l b l o c k e r v s d i u r e t i c:t h e A n t i h y-p e r t e n s i v ea n dL i p i d-L o w e r i n gT r e a t m e n tt oP r e v e n tH e a r tA t t a c kT r i a l(A L L H A T).J A M A,2 0 0 2,2 8 8:2 9 8 1-2 9 9 7.J u l i u sS,K j e l d s e nS E,We b e r M,e t a l.O u t c o m e si nh y p e r t e n s i v ep a t i e n t sa t h i g hc a r d i o v a s c u l a r r i s kt r e a t e dw i t hr e g i m e n sb a s e do nv a l s a r t a no r a m l o d i p i n e:t h e V A L U Er a n d o m i s e dt r i a l.L a n c e t,2 0 0 4,3 6 3:2 0 2 2-2 0 3 1.D a h l o f B,S e v e r P S,P o u l t e r N R,e t a l.P r e v e n t i o no f c a r d i o v a s c u l a re v e n t sw i t h a n a n t i h y p e r t e n s i v er e g i m e n o fa m l o d i p i n ea d d i n gp e r i n d o p r i l a sr e q u i r e dv e r s u sa t e n o l o l a d d i n gb e n d r o f l u m e t h i a z i d ea sr e q u i r e d,i nt h eA n g l o-S c a n d i n a v i a nC a r d i a cO u t c o m e sT r i a l-B l o o dP r e s s u r eL o w e r i n gA r m(A S C O T-B P L A):am u l t i c e n t r er a n-d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l.L a n c e t,2 0 0 5,3 6 6:8 9 5-9 0 6.Wa n gJ G,S t a e s s e nJ A,G o n gL,e t a l.C h i n e s et r i a l o ni s o l a t e ds y s-t o l i ch y p e r t e n s i o ni nt h ee l d e r l y:s y s t o l i ch y p e r t e n s i o ni nC h i n a(S y s t-C h i n a)c o l l a b o r a t i v eg r o u p.A r c hI n t e r nM e d,2 0 0 0,1 6 0:2 1 1-2 2 0.D i c k e r s o nL M,G i b s o nM V.M a n a g e m e n t o f h y p e r t e n s i o ni no l d e rp e r s o n s.A mF a mP h y s i c i a n,2 0 0 5,7 1:4 6 9-4 7 6.P e r r yH MJ r,S m i t hWM,M c D o n a l dR H,e t a l.M o r b i d i t ya n dm o r-t a l i t yi nt h eS y s t o l i cH y p e r t e n s i o ni nt h eE l d e r l yP r o g r a m(S H E P)p i l o t s t u d y.S t r o k e,1 9 8 9,2 0:4-1 3.T h i j s L,S t a e s s e nJ A,B e l e v aS,e t a l.H o ww e l l c a nb l o o dp r e s s u r eb ec o n t r o l l e d cP r o g r e s s r e p o r t o nt h eS y s t o l i cH y p e r t e n s i o ni nE u-r o p e F o l l o w-U pS t u d y(S y s t-E u r 2).C u r r C o n t r o l T r i a l s C a r d i o v a s cM e d,2 0 0 1,2:2 9 8-3 0 6.M e s s e r l i F H,M a n c i aG,C o n t i C R,e t a l.D o g m ad i s p u t e d:c a na g-g r e s s i v e l yl o w e r i n gb l o o dp r e s s u r ei nh y p e r t e n s i v ep a t i e n t sw i t hc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s eb ed a n g e r o u s c A n nI n t e r nM e d,2 0 0 6,1 4 4:8 8 4-8 9 3.N i g b o r D A,L e w i s J B.U s eo f c a l c i u ma n t a g o n i s t s i nr e n a l p a t i e n t s:t h e r a p e u t i cb e n e f i t o r m e d i c a l m a l p r a c t i c e cC u r r H y p e r t e n sR e p,2 0 0 3,5:4 3 0-4 3 6.D e r w aA,P e e t e r s P,V a n h o l d e r R.C a l c i u mc h a n n e l b l o c k e r s i nt h ep r e v e n t i o no f e n ds t a g er e n a l d i s e a s e:ar e v i e w.A c t aC l i nB e l g,2 0 0 4,5 9:4 4-5 6.H o m m a K,H a y a s h i K,K a n d a T,e t a l.B e n e f i c i a l a c t i o no f c a n d e s a r-t a nc i l e x e t i l p l u sa m l o d i p i n eo r A C Ei n h i b i t o r si nc h r o n i cn o n d i a-b e t i c r e n a l d i s e a s e.J H u mH y p e r t e n s,2 0 0 4,1 8:8 7 9-8 8 4.H u s t e nL.C a l c i u ma n t a g o n i s t s t o p p e di nA B C Ds t u d y:a p p r o p r i a t eb l o o dp r e s s u r e c o n t r o l i nd i a b e t e s.L a n c e t,1 9 9 8,3 5 1:7 3 1.T a t t i P,P a h o r M,B y i n g t o nR P,e t a l.O u t c o m er e s u l t s o f t h eF o s-i n o p r i l V e r s u sA m l o d i p i n eC a r d i o v a s c u l a r E v e n t sR a n d o m i z e dT r i a l(F A C E T)i np a t i e n t s w i t hh y p e r t e n s i o na n dN I D D M.D i a b e t e s C a r e,1 9 9 8,2 1:5 9 7-6 0 3.G r o s s m a nE,M e s s e r l i F H.A r ec a l c i u ma n t a g o n i s t s b e n e f i c i a l i nd i-a b e t i c p a t i e n t s w i t hh y p e r t e n s i o n c A mJ M e d,2 0 0 4,1 1 6:4 4-4 9.(收稿日期:2 0 0 6-1 1-2 0)Wi l l i a m s G H.H y p e r t e n s i v e v a s c u l a r d i s e a s e.I n:B r a u n w a l dE,F a u c iA,K a s p e r D,e d s.H a r r i s o n s p r i n c i p l e s o f i n t e r n a l m e d i c i n e.1 5 t he d.英文影印本.北京:人民卫生出版社,M c G r a wH i l l,2 0 0 1.1 4 1 4-1 4 3 0.K a p l a nN M.S y s t e m i ch y p e r t e n s i o n:t h e r a p y.I n:Z i p e s D P,L i b b yP,e d s.B r a u n w a l d sh e a r td i s e a s e:at e x t b o o ko fc a r d i o v a s c u l a rm e d i c i n e.7 t he d.S a u n d e r:E l s e v i e r,2 0 0 5.9 8 9-1 0 1 2.刘力生,主编.高血压.北京:人民卫生出版社,2 0 0 1.1 1 5 6-1 1 9 5.李小鹰,主编.心血管疾病药物治疗学.北京:人民卫生出版社,2 0 0 6.1 7 6-1 8 6.G r o s s m a nE,M e s s e r l i F H.C a l c i u ma n t a g o n i s t s.P r o g C a r d i o v a s c D i s,2 0 0 4,4 7:3 4-5 7.M i l l a r J A,M c L e a nK A,S u m n e r D J,e t a l.T h ee f f e c t o f t h ec a l c i u ma n t a g o n i s t n i f e d i p i n eo np r e s s o ra n da l d o s t e r o n er e s p o n s e st oa n-g i o t e n s i n i nn o r m a l m a n.E u r J C l i nP h a r m a c o l,1 9 8 3,2 4:3 1 5-3 2 1.P e d r i n e l l i R,T a d d e i S,S a l v e t t i A.C a l c i u me n t r yb l o c k a d ea n da l-p h a-a d r e n e r g i c v a s c u l a r r e a c t i v i t y i nh u m a nb e i n g s:d i f f e r e n c e s b e-t w e e nn i c a r d i p i n ea n dv e r a p a m i l.C l i nP h a r m a c o l T h e r,1 9 8 9,4 5:2 8 5-2 9 0.K r i s h n a G G,R i l e y L J J r,D e u t e r G,e t a l.N a t r i u r e t i c e f f e c t o f c a l c i-u m-c h a n n e l b l o c k e r s i nh y p e r t e n s i v e s.A mJ K i d n e yD i s,1 9 9 1,1 8:5 6 6-5 7 2.T o y o-O k a T,N a y l e r WG.T h i r dg e n e r a t i o nc a l c i u me n t r y b l o c k e r s.B l o o dP r e s s,1 9 9 6,5:2 0 6-2 0 8.C h o b a n i a nA V,B a k r i s G L,B l a c kH R,e t a l.T h eS e v e n t hR e p o r t o ft h eJ o i n t N a t i o n a l C o m m i t t e eo nP r e v e n t i o n,D e t e c t i o n,E v a l u a t i o n,a n dT r e a t m e n t o f H i g hB l o o dP r e s s u r e:t h eJ N C7r e p o r t.J A M A,2 0 0 3,2 8 9:2 5 6 0-2 5 7 2.M e s s e r l i F H,G r o s s m a nE.P e d a l e d e m a:n o t a l l d i h y d r o p y r i d i n e c a l-c i u ma n t a g o n i s t s a r ec r e a t e de q u a l.A mJ H y p e r t e n s,2 0 0 2,1 5:1 0 1 9-1 0 2 0.M e s s e r l i F H,B e e v e r s D G,F r a n k l i nS S,e t a l.B e t a-b l o c k e r s i nh y-p e r t e n s i o n-t h e e m p e r o r h a s n oc l o t h e s:a no p e nl e t t e r t op r e s e n t a n dp r o s p e c t i v e d r a f t e r s o f n e wg u i d e l i n e s f o r t h e t r e a t m e n t o f h y p e r t e n-s i o n.A mJ H y p e r t e n s,2 0 0 3,1 6:8 7 0-8 7 3.F u r b e r g C D,P s a t y B M.S h o u l dd i h y d r o p y r i d i n e s b e u s e da s f i r s t-l i n ed r u g s i nt h e t r e a t m e n t o f h y p e