直肠癌术前放化疗后完全缓解病人的处理.pdf

中国实用外科杂志 2014年 1 月 第 34 卷 第 1 期普通外科进展文章编号1005-2208（2014）01-0033-04直肠癌术前放化疗后完全缓解病人的处理苏向前，杨宏【摘要】术前同步放化疗后行全直肠系膜切除（TME）是目前局部进展期直肠癌的标准治疗方案。有关研究已证实，术前同步放化疗可使肿瘤缩小并降期，从而提高肿瘤的手术切除率，降低局部复发率，并提高病人的保肛率。然而，直肠癌根治手术伴随而来的是较高的并发症发生率和死亡风险，并且可能严重影响病人术后生活质量。鉴于术前同步放化疗可获得较高的肿瘤缓解率，一些学者提出对于放化疗后临床完全缓解的病例，可行局部切除的微创手术或仅给予密切观察的观点。【关键词】直肠癌；术前放化疗；完全缓解；等待观察；局部切除中图分类号：R6文献标志码：AManagement of complete response after neoadjuvantchemoradiotherapy in rectal cancerSU Xiang-qian,YANGHong.KeyLaboratoryofCarcinogenesisandTranslational Research(Ministry of Education)，Department ofMinimally Invasive Gastrointestinal Surgery，Peking UniversityCancer Hospital&Institute，Beijing 100142，ChinaCorrespondingauthor:SUXiang-qian，E-mail:AbstractNeoadjuvant chemoradiotherapy(CRT)followedby radical surgery including total mesorectal excision(TME)isstandard treatment in patients with locally advanced rectalcancer.The benefits of neoadjuvant CRT have been welldocumented and include tumor regression and downstagingassociated with increased tumor respectability,reduced localrecurrence and a higher rate of sphincter preservation.Radicalsurgery for rectal cancer carries a high risk of morbidity andmortality and can also greatly detract from a patient s qualityof life.In light of the significant response rates that can beachievedwithpreoperativeCRT,somescholarshavesuggested limiting further surgical therapy to local excisionalone or to observation for patients with clinical completeresponse(cCR).Thisarticlesummarizesthelatestdevelopmentofmanagementstrategiesforcompleteresponders after neoadjuvant CRT for rectal cancer.Keywordsrectal cancer；neoadjuvant chemoradiotherapy；complete response；wait-and-see；local excision目前，局部进展期中低位直肠癌（T34或N12）标准治疗方案是术前同步放化疗后行符合全直肠系膜切除（TME）原则的根治性手术，可有效实现肿瘤降期，提高手术切除术，降低局部复发率，延长病人的存活期，同时也可增加保肛率，改善病人术后生活质量。Maas等1研究显示，15%20%的术前接受同步放化疗直肠癌病人可达病理完全缓解（pathological complete response，pCR），即切除的直肠和区域淋巴结均无癌细胞残留，而疗效达pCR病人的预后明显好于非 pCR 者，5 年无病存活率分别为 83.3%和65.6%。同样，Martin等2对16项研究共计3363例直肠癌病例进行荟萃分析显示，pCR病人的5年总存活率和无病存活率分别为90.2%和87.0%，明显优于未达pCR的病人，而局部复发率和远处转移率仅为0.7%和8.7%。因此，对于达到pCR的病人，部分学者提出或许可以避免外科手术的观点，即所谓“等待观察（wait-and-see）”治疗模式；另外一些学者则认为可行更加微创手术，仅将原发灶局部全层切除。上述观点均引发学术界的激烈争论。争论的焦点主要在于放化疗后肿瘤是否达pCR，不经手术切除通常很难判断，而通过系统检查提示临床完全缓解（clinical completeresponse，cCR）的病例与pCR之间仍然存在一定差异。因此，TME仍然是直肠癌放化疗后的主流选择。近年，“等待观察”和微创手术在直肠癌放化疗后的应用报道日渐增多，通过选择合适病例，甚至可获得与传统根治手术相近的远期效果。本文将对这些新的治疗理念作一简要介绍。1直肠癌放化疗后获cCR病人的非手术治疗对于放化疗后cCR的直肠癌病人，标准治疗仍是手术切除原发病灶，理论上可避免瘤床癌细胞的残留，但手术毕竟伴随着并发症和死亡的风险，特别是对于高龄体弱、基础疾病多的病人，手术风险将进一步增加。此外，对于肿瘤位置偏低，无法保留肛门的病人，术后将面临生活质量的严重下降。因此，对于有确凿证据提示cCR的病人，若基金项目：国家自然科学基金项目（81272766）；首都临床特色应用研究（Z121107001012130)作者单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胃肠肿瘤微创外科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京100142通讯作者：苏向前，E-mail：33中国实用外科杂志 2014 年1 月 第 34 卷 第 1 期能在不增加肿瘤复发，不影响病人生存的前提下，避免或推迟外科手术，必能在一定程度上减少治疗的风险，减轻病人的痛苦，这便是“等待观察”治疗策略的潜在优势。1.1“等待观察”治疗模式的研究进展目前关于“等待观察”治疗模式的报道相对较少，主要来自于欧美国家。巴西学者Habr等3是探索“等待观察”非手术治疗策略的先驱，最早在2004年发表的文章中将“等待观察”的治疗模式应用于放化疗后获cCR的低位直肠癌病人。该研究共报道265例低位直肠癌（cT24）病人接受了以5-FU为基础的术前同步放化疗，放疗剂量为50.4 Gy，治疗结束8周后进行系统临床评价，其中71例（26.8%）达cCR，对这部分病人未行根治手术，而是给予严密观察随访，平均随访57.3个月，仅2例（2.8%）肠腔内复发，3例（4.2%）远处转移，5年总存活率和无病存活率分别高达100%和92%。而临床评价未达cCR的194例病人则接受根治手术，术后病理证实为pCR者22例（8.3%），这部分pCR病人5年总存活率和无病存活率分别为88%和83%，与非手术组相比未见明显优势。随后 Habr 等4进一步扩大样本量，共 361 例低位直肠癌（cT24）病人接受术前同步放化疗，临床评价达cCR并维持12个月以上者99例（27.4%），对这部分病人给予“等待观察”的治疗策略，平均随访59.9个月，其中13例（13.1%）肿瘤复发，5例为肠腔内复发，7例为远处转移，1例为局部复发伴远处转移，5 年总存活率和无病存活率分别高达93%和85%，疗效满意。在此基础上，荷兰学者Maas等5首先开展了评价“等待观察”治疗模式可行性和安全性的前瞻性对照研究，该研究具有非常严格的病例入选标准及随访计划，综合应用MRI、肠镜活检等多种手段进行临床评价，制定了目前较为严格的cCR评价标准。根据这一标准，研究组为21例同步放化疗后获cCR的病人，平均随访25个月，对照组为20例放化疗后加行TME，最终病理证实为pCR的病人，平均随访35个月。结果显示研究组仅1例病人在随访22个月后出现肠腔内复发，再予内镜下补救切除后获根治，其余病人均无病生存，2年总存活率和无病存活率分别为100%和89%。对照组虽无局部复发病例，但1例病人死于造口还纳的并发症，2 年总存活率和无病存活率分别为 91%和93%。此外，研究组在肠道功能和排便控制方面均明显优于对照组，并且避免了TME可能为病人增加的风险。由于该研究病例数较少，随访时间偏短，因此，在局部复发和远期生存方面尚缺乏说服力。Dalton等6回顾分析了49例同步放化疗的直肠癌病例，在治疗结束后68周通过MRI进行临床评价，其中12例（24.4%）判断为cCR，但有6例经活检证实肿瘤残留，并在平均间隔24周后接受根治手术，其余6例在平均随访25.5个月后仍然无病生存。推迟手术的6例病人与放化疗结束后早期手术的30例病人（评价未达cCR）相比，并未增加远处转移的发生率。这项研究虽然样本量较小，但基于目前直肠癌放化疗后“等待观察”治疗模式相关文献仍然偏少的现状，其研究结果仍然令人鼓舞。Smith等7最新报道了32例直肠癌病人在同步放化疗后评价为cCR，后期给予非手术方式治疗，中位随访28个月后，6例局部复发，中位复发时间为11个月，其中3例伴发远处转移（1例为同时性，2例为异时性）。局部复发的6例病人在接受补救性TME后，均未再次出现局部复发，仅1例死于远处转移。而对照组为57例（22%）放化疗后经根治手术证实为pCR的直肠癌病人，中位随访43个月，无一例局部复发。虽然非手术治疗组较手术治疗组具有更高的局部复发率（21%和0），但2年总存活率（97%和100%）及无病存活率（88%和98%）两组间差异并无统计学意义，换来的却是81%（26/32）的病人避免了不必需的外科手术。1.2直肠癌放化疗后cCR的判断标准在上述研究中，针对放化疗后达cCR的直肠癌病人，“等待观察”治疗模式取得了令人满意的临床疗效，但其执行的难点及要点在于病例的合理选择，即如何对cCR进行准确判断，包括采用何种评价手段，选择何时评价以及制定什么样的评价标准。Habr等3-4通过直肠指诊、直肠镜检查、对可疑病灶活检等手段进行临床评估，只要有溃疡残留或活检阳性均认为未达cCR。随后，Habr等8在2010年发表的文章中进一步明确了cCR的评价标准，特别提出存在以下征象者有助于判断肿瘤是否达cCR：如病灶区域直肠黏膜显著变白、出现明显的毛细血管扩张，在无阳性发现的基础上直肠壁的柔软性轻微减损等。与此同时，提出以下征象可能提示肿瘤残留：如伴或不伴中心坏死的深溃疡、不规则的浅溃疡、可触及的结节及明显的肠腔狭窄等。作者提出只有严格规范cCR的判断标准，选择合适的病例，才能更好地理解“等待观察”策略在直肠癌治疗中的重要价值。在Maas等5的研究中，cCR的判断标准更加严格，需同时满足下述5项条件才能认定为cCR：原发灶体积明显缩小且无肿瘤残留，或仅残留组织纤维化（核磁DWI图像中呈低信号）；MRI评价未发现可疑淋巴结；内镜检查未发现肿瘤，或仅残留小的红斑状溃疡或瘢痕；在瘢痕、溃疡处或原发肿瘤部位取活检，病理证实无癌细胞残留；直肠指诊未扪及肿物。如果病人不符合其中任何一项，则认为肿瘤未获完全缓解。在如此严格的标准之下，该研究仅有1例病人在随访22个月后出现局部复发，其余20例平均随访25个月均获无病生存。相反，Smith等7的研究对cCR的判定则较为宽松，只要直肠指诊未触及肿块，并且内镜检查无可见病灶即可判定为cCR，这一标准虽然临床操作较为简单，但伴随而来的是cCR组较高的局部复发率（21%），因此其标准仍缺乏严谨，存在争议。直肠癌放化疗后的最佳评价时间目前尚无定论，现有研究主要集中在治疗后68周3-6。而Smith提出若将评估时间延长至1012周，可使更多对治疗敏感的肿瘤充分降期而获cCR。在此基础上，Smith等7提出了两阶段的评价策略，即在放化疗结束后67周进行初次评价，若肿瘤已获cCR，则予以“等待观察”，若肿瘤降期效果欠佳，则考虑手34中国实用外科杂志 2014年 1 月 第 34 卷 第 1 期术治疗，但对于部分肿瘤缓解非常明显，却未达cCR标准的病例，可在治疗结束后1012周再次评价，这样部分初次评价仅残留小的结节、溃疡的病例可继续消散，从而增加临床缓解率。1.3“等待观察”治疗模式尚缺乏高级别证据支持当前有关“等待观察”的报道主要见诸一些回顾性研究，其病例选择主要为病人一般状况差，不耐受根治手术或肿瘤位置低，病人保肛意愿强，而对照组多数为根治手术后证实为pCR的病例。因此，研究病例的选择本身便存在偏倚。此外，由于“等待观察”治疗模式并未得到学术界的广泛认可，设计随机对照研究或将面临伦理学困境，故暂时无法获取更高级别的循证医学证据。国内有关直肠癌放化疗后获cCR而实行“等待观察”治疗模式的研究尚无报道。肖毅等9分析了69例术前放化疗的直肠癌病例，仅有2例获cCR，均因病人拒绝手术而进入临床观察，并分别于治疗结束后27和24个月发现肿瘤局部复发。因此，作者提出应慎重对待放化疗后完全缓解的直肠癌病例，在目前没有充分循证医学证据的前提下，不建议采取非手术治疗。美国结直肠外科医师学会修订的2013年版 直肠癌诊治应用指南10-11中提到，期临床研究报道直肠癌术前放化疗后的病理完全缓解率为8%16%，而在一些采用卡培他滨、奥沙利铂或靶向药物的非随机研究，缓解率甚至高达30%，但这一结果并未在随机研究中得到证实。鉴于目前尚无法通过直肠指诊、MRI、CT、PET等手段准确预测肿瘤是否达pCR12-15，对于cCR的病例仍应行根治性切除，非手术密切随访仅限于身体状况不宜或拒绝行根治性手术的病人。2直肠癌放化疗后获cCR病人的微创治疗进展期直肠癌在同步放化疗后获cCR，若接受传统的根治手术，将面临较高的手术风险及无法保肛的尴尬。但若仅仅随访观察，又会面临肿瘤残留、复发转移的风险，那么有没有更好的选择，即能使手术变得简单、微创，又能降低肿瘤残留的可能？于是，在早期直肠癌中应用较多的局部切除手术方式再次引发了人们的兴趣和思考，开始应用到放化疗后的进展期直肠癌中来。此外，由于现有检查手段很难准确判断肿瘤是否达pCR，通过临床评价决定是否需要手术显然存在不足，一些外科医生便选择局部切除病灶来进行病理评价，以进一步指导后续治疗。这里的局部切除是指包含直肠壁及肠周系膜在内的全层切除，并且切缘距离肿瘤要足够安全（1 cm），只有这样才能对原发灶进行准确评价。Callender等16分别对473例和47例直肠癌（cT3N0-1）病人在术前同步放化疗后接受根治手术和局部切除进行了研究，选择局部切除的原因主要为不耐受或拒绝根治手术，或临床完全缓解的病人，结果两组病人10年局部复发率、无病存活率及总存活率差异均无统计学意义。Kundel等17报道进展期直肠癌病人在术前放化疗后分别接受根治手术（291例）和局部切除（20例），两组病理评价淋巴结阴性（ypT0）的病例分别为37例和14例，中位随访48个月，根治手术后证实为ypT0的病人中有4例复发，1例死亡，而局部切除证实为ypT0的病人中无1例复发，两组5年无病存活率（88%和100%）及总存活率（92%和100%）差异无统计学意义。作者指出局部切除使得直肠癌放化疗后的评价更加准确，对于ypT0的病例，尤其是病人不能耐受根治手术或保肛意愿较强烈时，由于淋巴结转移率本身很低（3%），局部切除可有效避免根治手术带来的相关风险，所以也可作为选择。Belluco等18报道了139例直肠癌（cT3N0-1）病人在术前同步放化疗后，110例行根治手术，29例行局部切除，术后病理证实为ypT0的病例分别有25例和17例，中位随访55.4个月，两组ypT0病例的无病存活率和总存活率差异均无统计学意义。由于局部切除后病理未达ypT0的病例容易复发、预后较差，对于这部分病人，仍需行根治手术。Yu等19回顾分析了多中心40例术前放化疗后行局部切除的直肠癌（cT2-3N0）病例，术后病理完全缓解率高达47.5%（19/40），中位随访38个月，仅1例出现局部复发，3例发生远处转移，3年无病存活率为85.9%。因此，作者认为术前放化疗联合局部切除或将成为不伴淋巴结转移的cT2-3期直肠癌病人的替代选择。近年，随着外科医生对病人术后生活质量的更多关注，局部切除在进展期直肠癌放化疗后的应用逐渐增多，但其同样缺乏高级别循证医学证据的支持，现有研究普遍存在病例数偏少，随访时间偏短等不足，并且缺乏前瞻性、多中心的研究结果，因此，局部切除的远期疗效尚不明确，有待进一步观察。综上所述，笔者认为现阶段对于局部进展期直肠癌，当同步放化疗后评价为cCR时，若病人身体状况允许，对根治手术无排斥，仍优先推荐行TME；若病人不耐受或拒绝根治手术，则可尝试行局部切除或密切随访，对于部分能耐受手术的病人，若病理评价肿瘤残留或随访期间出现局部复发，可考虑行补救性TME。当然，我们也期待在不远的将来，“等待观察”及局部切除的治疗策略有进一步发展，为病人提供更多安全、有效的治疗选择。参 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