流感重症病人的治疗经验分享-Dr Stefan Gravenstein.pdf

重症患者 治疗最佳实践Stefan Gravenstein,MD,MPH布朗大学医学教授临床主任,罗得岛质量伙伴目的 定义重症疾病 指导治疗的病理学病原学与治疗直接相关 重症疾病的治疗重症疾病 原发性病毒性肺炎被公认为流感最严重的肺部并发症 季节性流感中少见 发生于甲型H1N1 流感1918年大流行和甲型H2N2流感 1957年的大流行期间 被认为是导致健康年轻人和某些亚群因流感死亡的主 要原因。Louria,D.B.,et al.J Clin Invest,1959.38(1 Part 2):p.213-65.季节性和大流行流感的比较季节性流感季节性流感大流行流感大流行流感原发性病毒性肺炎较少见原发性病毒性肺炎较常见细胞因子风暴限于年轻人细胞因子风暴不限于年轻人对多数年龄段的人群来说，病毒产生 的肺破坏一般较局限如果变为重症疾病，病情进展加快，肺部破 坏加重多数患者有免疫记忆除了老年人，其他人群中几乎没有免疫记忆细胞因子风暴在老年人中的幅度较 小，持续时间比年轻人长老年人中的细胞因子风暴幅度小于年轻人老年人中死亡率较高:病毒性肺炎和 血栓转归年轻人、贫困者和肥胖者的死亡率较高:病 毒性肺炎，肺损伤Thompson,W.W.,et al.,JAMA,2003.289(2):p.179-86.Falsey,A.R.and E.E.Walsh.Clin Infect Dis,2006.42(4):p.518-24.Simonsen,L.,et al.,J Infect Dis,1998.178(1):p.53-60.Kobasa,D.,et al.,Nature,2004.431(7009):p.703-7.Dawood,F.S.,et al.,N Engl J Med,2009.360(25):p.2605-15.MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2009.58(19):p.521-4.Rello,J.,et al.,.Crit Care,2009.13(5):p.R148.病毒性肺炎 最初，弥漫性炎症和喉、气管及支气管水肿 细胞浸润(淋巴细胞和组织细胞),纤毛柱状上皮脱落 后来，坏死性气管支气管炎 支气管粘膜的溃疡和脱落 肺泡毛细血管充血,肺泡内出血,肺泡腔隙充填(液 体，纤维蛋白，渗出物),肺泡内壁衬有无非细胞透明 膜 间质炎症，肺泡破坏Louria,D.B.,et al.,J Clin Invest,1959.38(1 Part 2):p.213- 无并发症:无法与其他呼吸道病毒性感染区别 咳嗽，头痛，发热，寒战，咽部刺激感，肌痛，乏 力，食欲不振 发热持续2-8天（平均，3天）咳嗽可持续数周 支气管高反应性，小气道功能障碍 如果原有哮喘或结构性疾病，会出现喘鸣 消化道症状不常见，但幼儿例外Dawood,F.S.,et al.,N Engl J Med,2009.360(25):p.2605-15.Treanor,J.J.,Influenza Virus.In:Principles and Practice of Infectious Disease,ed.G.Mandell,Bennett,JE,Dolin,R.Vol.2.2005,Philadelphia,PA:Churchill Livingstone.p 2060流感与免疫功能受损 流感临床表现可能更细微，仅表现为卡他性鼻炎 与此类似，老年人可能没有典型的发热症状，仅表现出倦 怠、意识模糊、食欲不振和咳嗽 Th1缺陷（如HIV感染）患者中的流感肺炎和呼吸道并发 症不常见Walsh,E.E.,C.Cox,and A.R.Falsey,J Am Geriatr Soc,2002.50(9):p.1498-503.发生重症疾病的危险因素 孕妇，特别是孕期的最后3个月内 2岁以下的幼儿 有慢性肺病（包括哮喘）的人 儿童的神经系统疾病 病态肥胖 弱势群体October16,2009WHOBriefingnote13重症肺炎 原发性病毒性或继发性细菌性肺炎 早期是病毒性肺炎，几天后是病毒性+细菌性的混合型 肺炎，或只是细菌性（继发性肺炎）。预测大流行流感的严重度 年轻，氧饱和度下降，呼吸速率25，合并腹泻，或低 血压?LDH,CPK,肌酐,CRP,降钙素原升高 肺炎严重度评估 肺炎严重度指数(PSI);CURB65Rello,J.,et al.,Crit Care,2009.13(5):p.R148.Rothberg,M.B.,et al.Am J Med,2008.121(4):p.258-64.Fine,M.J.,et al.,N Engl J Med,1997.336(4):p.243-50.Lim,W.S.,et al.Thorax,2003.58(5):p.377-82.重症肺炎到 ARDS 进展到ARDS包括多小叶肺泡不透明影 2-5天典型的流感后，是快速进行性发展进展的呼吸困难 和低氧血症 排痰性咳嗽:稀薄，血性，少量细胞 低氧血症进展到呼吸衰竭，气管插管，机械通气，经常仅 在住院1天后出现Rello,J.,et al.,Crit Care,2009.13(5):p.R148.Oseasohn,R.,L.et al.,N Engl J Med,1959.260(11):p.509-18.Walsh,E.E.,et al.,J Am Geriatr Soc,2002.50(9):p.1498-503.Rothberg,M.B.,et al,.Am J Med,2008.121(4):p.258-64.原发性流感肺炎:影像学检查 胸壁X片 与肺水肿类似 肺门周围不透明影(通常在下叶)胸腔积液 CT扫描 区别原发性病毒性肺炎和支气管炎、间质性肺炎 肺栓塞(与流行性甲型H1N1流感并发)ECHO-排除心包心肌炎MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2009.58(19):p.536-41.Viralpneumoniahttp:/myweb.lsbu.ac.uk/dirt/museum/simon/ 管征 流行性甲型H1N1流感合并细菌性感染的报告日益增多 77例致命性病例中的29%最常见:肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 化脓性葡萄球菌 疾病中位持续时间为6天MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2009.58(38):p.1071-4.实验室诊断 rRT-PCR 猪流感试剂盒-数小时 病毒培养:数天(如采用spin amp,则约2天)DFA-数小时,相比rRT-PCR,敏感性为93%快速抗原检测-数小时,对季节性流感的敏感性为63%，对大流行甲型H1N1流感不太敏感 合并咳嗽、发热和48小时症状：ppv 79%流感http:/www.cdc.gov/h1n1flu/specimencollection.htmhttp:/www.who.int/wer.Pollock,N.R.,et al.,Clin Infect Dis,2009.49(6):p.e66-8.Faix,D.J.,et al.,N Engl J Med,2009.MMWR Morb Mortal Wkly Rep,2009.58(30):p.826-9.Monto,A.S.,Gravenstein S.Arch Intern Med,2000.160(21):p.3243-7.治疗:支持疗法 多数原发性流感肺炎需要通气支持 通过通气保护降低死亡率 潮气量 6 ml/kg 预测体重 平台气道压力目标 30 cm 水柱 维持足够的液体平衡 早期炎症，补充血容量 后期，保守性液体管理 重症，难治性:ECMO 支持和针对ARF的 持续肾脏替代疗 法Dellinger,R.P.,et al.,Crit Care Med,2004.32(3):p.858-73.N Engl J Med,2000.342(18):p.1301-8.Hollenberg,S.M.,et al.,Crit Care Med,2004.32(9):p.1928-48.Wiedemann,H.P.,et al.,N Engl J Med,2006.354(24):p.2564-75.Rivers,E.P.,N Engl J Med,2006.354(24):p.2598-600.治疗:抗病毒药物 抗病毒药物：开始ASAP，特别是高危患者 早期开始=较大受益 对住院患者的益处 即使没有在48小时内开始（只是益处较小）生存率改善 担心如果没有流感，会产生耐药 如果没有流感感染，没有发生耐药的药物压力 开始经验性治疗是合理的-无需等到实验室检查结果出 来后再开始Rello,J.,et al.,Crit Care,2009.13(5):p.R148.Ison,M.G.,J Infect Dis,2009.200(4):p.485-8.抗病毒药物：作用机制 金刚烷类(金刚烷胺，金刚乙胺)与受体结合，阻断甲型流感M2离子通道蛋白 阻止受感染细胞内的病毒复制 神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦，扎那米韦）干扰受感染宿主细胞释放子代病毒 减少细胞之间及整个呼吸道内的感染扩散Aoki F,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:123-129.Bright RA,et al.JAMA.2006;295:891-894.治疗：抗病毒药物 这两种神经氨酸酶抑制剂都对2009年这种新的大流行性甲 型流感病毒毒株有效 奥司他韦75mg每日2次，持续5天 肌酐清除率低时减量，除非在接受血液透析 重症肺炎，持久性症状，临床减退：考虑剂量加倍，延长疗程 Relenza 10 mg吸入，每日2次，持续5天 按需使用支气管扩张剂 可替代口服药物http:/www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_use_ antivirals_20090820/en/.治疗：抗病毒药物 金刚烷类(金刚烷胺，金刚乙胺)对大流行性甲型H1N1流感无效 金刚乙胺与免疫调节作用相关Fiore,A.E.,et al.,MMWR Recomm Rep,2008.57(RR-7):p.1-60抗病毒药物耐药 金刚烷类 对季节性甲型H3N2流感和流行性流感无效 神经氨酸酶抑制剂 毒性比金刚烷类小 奥司他韦耐药 季节性甲型H1N1流感中普遍 流行性甲型H1N1流感中散发 扎那米韦耐药 到目前为止，尚无自然发生耐药的报告http:/www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_antiviral_use_ 20090925/en/.Fiore,A.E.,et al.MMWR Recomm Rep,2008.57(RR-7):p.1-60.NI 耐药机制Moscona A.N Engl J Med.2005;353:2633-2636.*据报道，见于越南用奥司他韦治疗的禽流感病例中据报道，见于越南用奥司他韦治疗的禽流感病例中Gubareva LV.Virus Res.2004;103:199-203.Wetherall NT.J Clin Microbiol.2003;41:742-750.来自临床试验的神经氨酸酶抑制 剂交叉耐药数据突变体亚型选择药物奥司他韦 耐药（倍 数改变）扎那米韦 耐药（倍 数改变）传播的可 能性不可能不可能可能可能未知抗病毒治疗:总结 未知病因 奥司他韦加金刚烷类或 扎那米韦 已知病因 季节性甲型H3N2流感：奥司他韦或扎那米韦 季节性甲型H1N1流感：金刚烷或扎那米韦 乙型流感：奥司他韦或扎那米韦 流行性甲型H1N1流感：奥司他韦或扎那米韦抗病毒治疗告诫 在临床难治性病例中，有报告对以下治疗产生应答 金刚烷与神经氨酸酶抑制剂联合治疗（虽然有耐药）剂量加倍 如果病情需要住院，即使症状发生48小时后也应开始治疗 不要等到实验室确诊后再开始治疗：不要担心会产生耐药细菌性二重感染 还应治疗合并的细菌性二重感染 针对最常见的病原体使用抗生素 肺炎链球菌，化脓性葡萄球菌，金黄色葡萄球菌 抗菌谱覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（如果您所 在的环境中有这种细菌）Mandell,L.A.,etal.,.ClinInfectDis,2003.37(11):p.140533.考虑其他选择 糖皮质激素 有争议，在美国非常规推荐药物 免疫调节治疗 他汀类，氯喹和贝特类 有争议，但现在有人使用这些药物Steinberg,K.P.,et al.,N Engl J Med,2006.354(16):p.1671-84.Fedson,D.S.,Lancet Infect Dis,2008.8(9):p.571-6.结论 虽然罕见，但大流行性流感引起的原发性流感肺炎有很高 的死亡率 标志是迅速进展为重症疾病 早期开始治疗，不要等到实验室确诊后再开始 治疗合并感染 通气支持和补液 考虑辅助治疗致谢Jordi Rello,MD,PhD 西班牙Tarragona,IISPV.CIBERES.Joan XXIII大学 医院，重症监护科Aurora Pop-Vicas,MD,MPH 美国罗德岛州，布朗大学，罗德岛纪念医院传染病科