脑转移癌的药物治疗现状及进展.pdf

2 0 0 9 年第1 3 卷第5 期实用临床医药杂志J o u r n a lo fC l i n i c a lM e d i c i n ei nP r a c t i c e1 1 7 脑转移癌的药物治疗现状及进展李刚(广西省梧州市红十字会医院化疗科，广西梧州，5 4 3 0 0 2)关键词：脑转移癌；药物治疗；进展中圈分类号：R7 3 9 4 1文献标识码：A文章编号：1 6 7 2-2 3 5 3(2 0 0 9)0 5-0 1 1 7-0 4脑转移癌(M B T)是肿瘤常见的并发症之一，占全部成年恶性肿瘤患者的2 0 4 0 1|。临床上，单发脑转移较少见，主要见于乳腺癌、结肠癌及肾细胞癌；2 3 的M B T 患者通常在就诊时即存在2 个以上脑转移病灶，尤以恶性黑色素瘤和肺癌患者多见。主要临床表现为头痛、记忆障碍、癫痫发作，也可见行动困难，偏盲或失明、语言障碍、感觉丧失等。虽然C T 检查是脑转移的1种有效的筛查手段，但对于多发的、体积小以及后颅窝内的转移病灶M R 检查更为敏感。脑转移患者的预后通常较差，若不给予任何治疗，通常在4 周内死于神经系统退化，放疗可延长患者的生存期，但多数研究报道常规放疗后患者的中位生存期(M s r)1 2 2 0 周。近年来，立体定向放疗的问世也显示出令人满意的疗效，能明显控制局部肿瘤生长2，对于孤立病灶的M B T 患者局部手术切除也是有效的治疗手段【3 J。近1 0 余年来，化疗已逐渐成为M B T 治疗的一种切实有效的手段，尤其是复发的脑转移患者。既往多数学者认为化疗药物难于透过血脑屏障(B B B)和进入肿瘤细胞以及脑转移灶固有的化疗耐药性等影响了化疗的疗效。然而，近年的动物实验显示，脑转移病灶的B B B 已遭到破坏，失去了阻挡化疗药物通过的作用；另外，已产生全身耐药的化疗药物不一定对脑转移灶无效【4 J。目前对化疗比较敏感的转移性脑肿瘤包括乳腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、生殖细胞肿瘤、卵巢癌。本文对近年来文献作一综述，并提出可供参考的化疗方法。另外对已开展的临床试验及新药研发趋势作一展望。1 脑转移癌的传统化疗方法脑转移最常用的化疗方法是在常规放疗前或同步给予。最常使用的化疗药物包括D D P、V P 一收稿日期：2 0 0 8 1 1 2 0作者简介：李刚(1 9 7 6 一)。男，广西梧州人，主治医师。1 6 和口。在1 9 例小细胞肺癌脑转移患者中，1 2 例患者于放疗前接受了1 次3 周的C T X、V C R、v P 1 6 联合静脉化疗，其中1 0 例获得影像学或临床缓解，9 例c T 显示肿块明显缩小(C R I 例，P R 8 例)，1 例神经系统症状明显改善但缺乏影像学随访证据，中位肿瘤进展时间(M T I P)2 2 周，总体M S T 2 8 周。F r a n c i o s i 和C o e e o n i 等【5 探讨了伴有脑转移的5 6 例乳腺癌、4 3 例非小细胞肺癌和8 例恶性黑色素瘤患者接受每3 周1 次的D D P 加V P 一1 6静脉化疗的疗效，达到客观缓解的患者包括乳腺癌(C R7 例，P R1 4 例)和肺癌(C R3 例，P R1 0例)，而恶性黑色素瘤患者未见临床缓解，总体客观缓解率3 0(3 4 8 9)，M T Y P1 5 周。M S T2 7周。B e m a r d o 等 6 对2 2 例非小细胞肺癌脑转移患者于放疗前给予每3 周1 次的N V B、G E M、C B P 静脉化疗，其客观缓解率4 5(C R 3 例，P R 6例)，M 1 T I2 5 周，总体M S T3 3 周，客观缓解组4 8 周。近年来，多项关于化、放疗联合治疗脑转移患者的期临床研究见诸于国际著名杂志。R o b i n e t 等【7 J 采用D D P 加N V B 方案治疗1 7 6 例非小细胞肺癌患者，所有患者接受了全颅放疗(3 0G y 1 0 次)，其中5 0 患者放疗与化疗同步进行，而另一半患者则延迟了2 周开始放疗。2 组的客观缓解率(2 7，3 3)、M T T P(1 3，1 1 周)和M S T(2 4，2 1 周)基本相同，说明放疗时间的选择对研究终点没有明显影响。P o s t m u s 等采用V M 一2 6每3 周1 次方案治疗了1 2 0 例非小细胞肺癌患者，半数患者也接受了全颅放疗(3 0 G y 1 0 次)，化放疗联合患者的1 T r P(7，1 2 周)和客观缓解率(2 2，5 7)均明显改善，但生存期(3 2，3 5 个月)无明显延长。U s h i o 等报道了类似的结果，万方数据1 1 8 实用临床医药杂志第1 3 卷1 0 0 例肺癌患者给予单纯全颅放疗(3 5 3 9G y)或与甲基C C N U 或A C N U+替加氟化疗联合，化放疗联合明显改善了患者的客观缓解率，但总体M S T 仍较低，2 组间无统计学差异。伊立替康(C 门一1 1)为半合成喜树碱衍生物，易于透过灵长类动物模型和人类的B B B。多个欧洲协作组评估了单药C P T 一1 1(1 5n a g m连用5d，1 次3 周)治疗小细胞肺癌脑转移患者的疗效。结果显示，客观缓解率延长，3 0 6 0 患者达到客观缓解。O b e r h o f 等 8 使用相同方案治疗了1 6 例乳腺癌脑转移患者，6 例患者达到客观缓解，C R1 例，P R5 例。近期的1 项I 期临床试验评估了替莫唑胺(5 0 2 0 0m g m)加C P T一1 1(1 1 5m g m)连用5d，每2 8 天为1 个周期方案的耐受性。2 5 例实体瘤患者(如黑色素瘤、非小细胞癌、乳腺癌)接受了治疗，主要毒副反应为血液学毒性，3 例患者达P R。2 替莫唑胺在治疗脑转移癌中的应用替莫唑胺为烷化剂氮烯咪胺的眯唑四嗪类衍生物，具有抗全身及中枢神经系统恶性肿瘤的作用。在生理P H 条件下，替莫唑胺转化成具有活性的5 一(3 一甲基一1 一三氮烯基)咪唑4 羧酰胺类药物(M T I C)。它主要通过甲基化来干扰D N A复制，其抗肿瘤作用呈时间依赖性。由于替莫唑胺在酸性P H 值条件下呈稳定状态，口服后迅速吸收，具有近1 0 0 的生物利用度，可透过B B B 和脑肿瘤组织。替莫唑胺目前已被F D A 批准用于治疗复发性恶性脑胶质瘤，而对于M B T 的治疗正处于研究阶段。在A b r e y 等 9 进行的期临床试验中，4 1 例放疗后进展的M B T(2 4 例肺癌、1 0 例乳腺癌、3 例黑色素瘤)患者接受了单药替莫唑胺(连续5d，每2 8 天为1 个周期)治疗，3 4 例患者参与了评估，神经系统检查显示2 例P R(均为非小细胞肺癌)9 例S D，总体M S T 为2 6 4 周，耐受性良好，最常见的毒副反应为血液学毒性。在另一项期临床研究中，C h r i s t o d o u l o u 等【l o J 对2 8 例复发或进展的M B T(1 7 例肺癌、4 例乳腺癌)患者给予了相同的治疗方案。2 4 例患者参与了评估，P R l 例，S D 4 例，P D l 9 例，M T Y P 和M S T 分别为1 2 周和1 8 周。F r i e d m a n 等采用替莫唑胺连用7d、休息7d 的方法治疗了2 4 例难治性M B T(1 2 例乳腺癌、9 例肺癌)患者。在1 9 例可评估患者中S D5 例，P D1 4 例，生存期和1 T r P 数据尚未获得。最近的一项研究报道，2 例肺癌脑转移患者接受替莫唑胺+口服v P 1 6 或G E M 治疗后，病情均达P R，且耐受性良好，神经症状得到改善。另有文献报道1 例罕见的感觉神经母细胞瘤颅内扩散患者在接受替莫唑胺治疗后，病情得到了极大控制且持续稳定了近2 年。然而，也有不同的报道。D z i a d z i u s z k o 等 1 1 采用单药替莫唑胺(2 0 0m g m i n，连用5d，每2 8 天1 个周期)治疗了1 2 例非小细胞肺癌患者，结果所有患者均进展。部分学者认为替莫唑胺可能是1 种放疗增敏剂。一项期临床研究显示，2 0 例M B T(1 1 例肺癌、3 例乳腺癌、3 例直肠癌)患者在放疗期间或放疗后接受了替莫唑胺治疗，经放疗和6 周期替莫唑胺化疗后，C R3 例，P R8 例，S D8 例，随访8个月后1 4 例患者仍然存活。A n t o n a d o u 等 1 2】进行了另一项期随机临床研究，5 例初诊M B T(肺癌和乳腺癌)患者分别接受了单纯放疗(4 0G y)或放疗联合替莫唑胺治疗，放疗联合替莫唑胺治疗与单纯放疗相比，改善了客观缓解率，且神经系统症状也获得明显改善。多位学者报道了恶性黑色素瘤脑转移患者对替莫唑胺单药或与其他化疗药物联合治疗是有效的。B i a s c o 等【1 3 报道了1 例5 7 岁、男性多发脑转移患者在接受标准的替莫唑胺(2 0 0m g m i n，连用5d，每2 8 天1 个周期)治疗6 周期后达C R。一项期临床研究显示1 5 1 例恶性黑色素瘤患者在接受了标准剂量的单药替莫唑胺化疗而未接受任何形式的脑部放疗，结果C R l 例，P R8 例，S D4 0 例，总体M S T2 2 3 5 个月。B a f a l o u k o s 等采用替莫唑胺单药或与多西紫杉醇或D D P 联合治疗了2 5 例患者，结果显示P R 6例，S D5 例，无C R 患者，总体M T Y P 仅2 0 个月，总体M S T4 7 个月。反应停是1 种相对有效的血管生成抑制剂，H、州等【1 4 J 最先报道了1 例4 3 岁、女性多发脑转移患者接受了替莫唑胺(7 5m g r a i n，连续6 周，休息2 周，每8 周1 个周期)联合反应停(2 0 0m g d，滴定至4 0 0r a g d)治疗，9 周期化疗后患者病情达C R，且耐受性良好。在另一项期随机临床研究中，1 8 1 例恶性黑色素瘤期患者(2 1 例合并脑转移)接受了替莫唑胺(3 次d 或者1 次d)联合I F N e t 一2 b 或反应停治疗，在接受替莫唑胺联合反应停治疗的脑转移万方数据第5 期李刚：脑转移癌的药物治疗现状及进展1 1 9 患者中仅1 例达到P R，而其他2 0 例患者的病情均迅速恶化。上述报告结果不一，有待大宗前瞻性的研究结果。3 动脉灌注化疗在脑转移癌治疗中的应用多数学者为了增加化疗药物的剂量强度选择经由动脉内(I A)给药。转移性脑肿瘤包膜完整且为非浸润性生长，而且C T 和M R I 显像表明强化的脑转移灶存在丰富的动脉血液供应和血管肿瘤屏障损伤。因此，经肿瘤局部动脉血管给药更利于转移性肿瘤细胞对化疗药物的暴露。药理学研究显示I A 给药能使瘤体内的药物浓度比I V给药至少增加3 5 5 倍。n 化疗需要选择具有快速全身清除点的灌注药物，如B(N U、D D P、C B P 和V P 一1 6。Y a m a d a 等采用I A B C N U 治疗了3 5 例发生脑转移的肺癌和恶性黑色素瘤患者，1 2 例达到客观缓解(C R 6 例，P R 6 例，全部为肺癌患者)且M S T1 6周，主要神经毒性反应包括输注疼痛、癫痫发作、一过性意识模糊。C a s c i n o 等也采用I A B C N U(1次5 6 周)治疗了3 1 例放疗后进展的M B T 患者，其中P R 5 例(肺癌3 例，乳腺癌1 例，恶黑1例)，M S T1 7 周，毒性反应与Y a m a d a 等报道相同。M a d a j e w i c z 等【”J 采用I A D D P 和V P 一1 6(1次3 周)治疗了2 8 例M B T 患者，结果显示C R 6例，P R 6 例，其M 盯2 8 周，多例患者出现了明显的神经毒性。N e w t o n 等【1 6 J 钊近来采用连续2 dI A 灌注C B P 联合I V 汗一1 6，1 次4 周。治疗2 4 例(肺癌l l 例，乳腺癌9 例，结肠癌2 例)M B T 患者，绝大多数患者为多发脑转移且全颅放疗失败，结果显示，C R6 例，P R6 例，M R1 例，总体M T Y P1 6 周，缓解者3 0 周，总体M S T2 0 周。此方案耐受性良好，主要表现为血液学毒性。随后又开展了I A 灌注C B P(2 0 0m g m i n，连用2d)和替莫唑胺(1 5 0m g m i n，连用5d)每4 周1 次治疗复发或有症状的残余M B T 患者的I 期临床研究。此研究的I 期部分已经完成，显示此方案的耐受性良好，主要表现为血液学毒性，经M R I 检查随访发现有达P R 和S D 的病例。4 脑转移癌的分子靶向治疗随着人们对肿瘤形成和转移的分子生物学的不断认识，目前已将分子靶向治疗作为恶性肿瘤的治疗策略。治疗的靶点包括生长因子受体及其酪氨酸激酶、内源性信号传导通路、基质金属蛋白酶、细胞周期通路和细胞凋亡途径等。G r o s s i等u7 J 近来探讨了赫赛汀治疗乳腺癌M B T 动物模型的疗效。将转染的H e r 2 过表达的转移性乳腺癌细胞植入无胸腺鼠的颅内，将赫赛汀(2m g b)经由颅内微灌注或腹膜内注射到鼠体内，与生理盐水和同种单克隆抗体进行对照。腹膜内注射赫赛汀鼠的M S T2 6 5d，而颅内微灌注鼠的M S T 明延长。推论，无论采用任何技术如颅内注射，一旦赫赛汀通过B B B 就具有抗H e r 2 过表达的乳腺癌M B T 的活性。另一个分子靶向药物为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼。B r o o k s 等报告了1 例男性、7 5 岁、C K I T 表达阳性的G I S T 患者，行动困难，躲I 检查显示为轻微脑膜病变合并脑浸润和脑水肿，经甲磺酸伊马替尼(4 0 0m g2 次d)E l 服治疗2 个月后，神经系统功能和步态得到改善，M R I 扫描随访发现脑膜和脑实质异常达到C R。表明伊马替尼可能具有治疗C K I T 阳性表达G I S T 的M B T 患者的作用。吉非替尼是另一个蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，具有选择性抗E G F R 活性。多位学者近来发表了应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌M B T 的病例报告，其中多例达到客观缓解，包括C R 状态且耐受性良好。随后C e r e s o l i 等【1 8 进行了1 项回顾性的期临床研究，4 1 例非小细胞肺癌患者接受了吉非替尼(2 5 0m g 口服1 次d)治疗，3 7 例既往曾接受过化疗，1 8 例接受了脑部放疗。结果显示，P R4 例，C R7 例，总体无进展生存期3个月，P R 患者的中位缓解期1 3 5 个月。根据已有的文献报道显示M B T 对化疗是有效的，无论是初治还是复发患者，无论是传统的还是新技术(如：替莫唑胺，n 化疗)均表现出明显的抗癌活性。期临床研究数据显示放化疗联合比任一单独治疗更有效。为探讨M B T 患者的合理化疗用药尤其是新出现的分子靶向药物，需要在今后的5 年继续开展更多的工、和期临床试验。参考文献 1 N e w t o nHB N e u r o l o g i c a lc o m p l i c a t i o n so fs y s t em i c c a n e e r J A mF a mP h y s，1 9 9 9，5 9：8 7 8 2 L u t t e r b a e hT，C y r o nD，H e n n eK，e ta 1 R a d i o s u r g e r yf o l l o w e db yp l a n n e do b s e r v a t i o ni np a t i e n t sw i t ho n et ot h r e e万方数据1 2 0 实用临床医药杂志第1 3 卷实用临床医药杂志)2 0 0 9 年继续医学教育参考答案(4)1 名词解释(1)血管内皮生长因子-C(v】F C)：V E G F-C 是一种高度特异的血管内皮细胞有丝分裂原，具有刺激血管和淋巴管生成的双重作用，通过与其特异性受体(V E G 一黯2 v E G H i 一3)结合，引起一系列的信号转导，在多种肿瘤的生长、发展及转移中起着重要的调节作用。(2)厄洛替尼：厄洛替尼(e r o l o t n i b；商品名特罗凯)是一种E G F R-T K I，通过抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的自磷酸化反应抑制信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和活化。2 选择题(请选择1 个或1 个以上答案)(1)A(2)A B(3)A C(4)朋3 C D(5)舢3 C D(6)A B C D(7)A B C D(8)A C D(9)川3 C D(1 0)削B C D3 简答题(1)简述肺癌患者血浆纤维蛋白原(F r o)增高的机制。答：肿瘤细胞进入血循环后，刺激内皮细胞，使组织因子大量释放，凝血系统激活而促发血栓形成，并且也能诱导血管内皮细胞分泌纤维蛋白溶解酶，然后再激活抑制剂，阻止F I B 的降解，导致F I B 增高；肿瘤细胞进入血循环后，与内皮细胞、血小板等相互作用，释放生物活性物质，促使血小板激活；而血小板被激活时，其a颗粒含有F I B 等分子可释放循环，参与肿瘤的转移。血小板还可分泌富组氨酸糖蛋白(H R G)，职G 有与F I B 结合的作用，阻止F I B 的降解，导致F I B 升高；肿瘤细胞本身不断分化所产生的血管形成因子、血浆素原激活因子均可反馈地引起F I B 增加。(2)简述F I B 参与肿瘤转移的可能机制。答：F I B 作为肿瘤细胞、血小板和内皮细胞之间的桥梁作用，增加它们之间粘附结合；F I B 作为增加血滴汗板与肿瘤微血栓在继发器官定位附着，是继发灶再增殖的关键；F I B 能提供对肿瘤细胞顺利迁移的临时性间质，这种临时问质为迅速增殖的肿瘤细胞提供营养和气体交换；F I B-血小板微血栓可能提供保护肿瘤细胞对抗宿主免疫监视系统。万方数据