转移性肾集合管癌的治疗现状及未来展望.pdf

综述转移性肾集合管癌的治疗现状及未来展望唐朝朋,李 平综述,周 凯审校 摘要 肾集合管癌是一种罕见且高度恶性的肿瘤亚型,大多数患者在初诊时已处于晚期。尽管个案报道或小规模病例系列研究提供了对其的初步认知,但目前治疗效果不理想。由于发病率低很难开展临床试验,目前指南尚缺少统一治疗规范。文章主要就肾集合管癌的手术治疗、放化疗、靶向及免疫治疗等方面进行综述。关键词 集合管癌;罕见肾肿瘤;远处转移;治疗方案 中图分类号 R737.11 文献标志码 A 文章编号 2097-2768(2024)01-0083-06 DOI 10.16571/ki.2097-2768.2024.01.015基金项目:国家自然科学基金(82072836)作者单位:210002 南京,东部战区总医院泌尿外科(唐朝朋、李平、周 凯)通信作者:周 凯,E-mail:kaychou Metastatic collecting duct carcinoma of the kidney:current progress and future prospectsTANG Chaopeng,LI Ping reviewing,ZHOU Kai checking(Department of Urology,General Hospital of Eastern Theater Command,PLA,Nanjing 210002,Jiangsu,China)Abstract Collecting duct carcinoma(CDC)of the kidney is a relatively uncommon and highly aggressive subtype of renal cell carcinoma.Most patients are at an advanced stage when first diagnosed.Although case reports or small case series have provided preliminary insights,current treatment results are unsatisfactory.Due to the low incidence,it is difficult to conduct clinical trials,and current guidelines lack unified treatment specifications.This article mainly reviews the surgical treatment,radiotherapy and chemothera-py,targeted and immunotherapy of renal collecting duct carcinoma.Key words collecting duct carcinoma;rare renal cancer;distant metastasis;treatment0 引 言 集合管癌(collecting duct carcinoma,CDC)是一种起源于肾髓质集合管的罕见恶性肿瘤,占肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)的比例不到 2%1-2。由于发病率低,其最佳治疗方案尚缺乏前瞻性研究的证据支持,目前对于局限性 CDC 手术是首选方案。然而大多数 CDC 患者在诊断时通常伴有广泛转移,因此失去了手术的机会。其他治疗方法,如化疗和靶向治疗也显示出一定的潜力,但总体效果不甚理想。本文就转移性集合管癌(metastatic collec-ting duct carcinoma,mCDC)目前的治疗现状作一综述,并对其未来治疗前景进行展望。1 手术治疗 根治性肾切除术一直是局限性 RCC 的标准治疗方法,而对于转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC),根据回顾性和随机研究推荐对选定的患者行减瘤性肾切除术(cytoreductive ne-phrectomy,CN)来切除肾脏和原发肿瘤3-4。然而,在 mCDC 患者中 CN 的生存益处并未得到验证。关于 CN 运用于非透明细胞肾细胞癌(non-clear cell renal cell carcinoma,nccRCC)的研究相对缺乏,这是由于 nccRCC 相对罕见,在临床试验中接受治疗的相对比例不到 10%5。CN 适用的理想患者是那些身体状况良好、肿瘤边界清晰、无远处转移或肉瘤样特征的可手术切除的原发肿瘤患者。先前报道表明,作为 mRCC 多模式治疗的一部分,CN 是安全的,其可以缓解患者临床症状,并有可能提高存活率6-7。CN 是否有利于 mCDC 的生存目前仍存在38医学研究与战创伤救治2024 年1 月 第37 卷 第1 期 J Med Res Combat Trauma Care,Vol.37,No.1,January,2024争议。在一项涉及 62 例 mCDC 患者的基于 SEER数据库的研究中,接受 CN 治疗的患者的肿瘤特异性生存(cancer-specific survival,CSS)明显优于未接受 CN 治疗的患者7。另一项回顾性研究发现,对于 mCDC 患者,接受 CN 治疗和未接受 CN 治疗的患者的中位总生存期(overall survival,OS)分别为 11.7 个月和 8.5 个月,但无显著统计学差异8。随着新的靶向治疗和免疫治疗药物的引入,CN的作用和治疗时机继续演变。在早期细胞因子的治疗时代,CN 具有不可替代的作用,因为早期的研究显示原发性肾肿瘤很少对细胞因子治疗有反应9-10。然而,随着靶向治疗和免疫疗法在肾细胞癌中的应用获得批准,肿瘤的应答率提高,这使得CN 的作用变得不那么清楚。在靶向治疗时代,CN在非透明和透明细胞肾肿瘤中的实践在很大程度上是基于回顾性数据,最近的一项期临床试验表明,仅靶向治疗并不逊于靶向治疗联合 CN,提示术前全身治疗可以识别 CN 候选者,以避免对全身治疗无反应的患者进行不必要的手术,从而减少围手术期并发症11。但这项试验排除了 nccRCC 患者,不过此方法对 mCDC 患者也可提供借鉴,以开展临床试验进行验证。然而,nccRCC 患者对新疗法的反应依然较低、预后较差,在肾癌的治疗中仍然是一个挑战。由于CN 治疗存在的风险及可能会延迟全身治疗的时间,从而导致疾病进展和生活质量受损,其次考虑到CDC 的侵袭性,因此通过活检进行 CDC 诊断来决定进一步治疗方案可能是最好的选择12-13。对于mRCC 的治疗,应优先考虑全身治疗,全身治疗后具有较好反应或病情稳定的患者可考虑 CN。2 放 疗 放疗是一种剂量依赖性的疗法,可用于治疗不可切除的局部或复发性肿瘤,已被证明可缓解症状及对肿瘤局部控制。尽管 RCC 对放疗的敏感性并不强,但它并不是一种对放疗完全抵抗性肿瘤。研究表明,RCC 的放疗抵抗性可通过使用高精度、高剂量的现代放疗方法来克服,如调强放疗、立体定向放疗等14-15。由于 CDC 发生骨转移的比例较高,对于有症状的骨转移,局部放疗可在多达 2/3 的病例中提供良好的症状缓解,症状缓解率高达 20%25%16。3 细胞因子治疗 1992 年,使用高剂量白细胞介素 2(interleukin-2,IL-2)的免疫疗法成为第一个被批准用于 RCC 的全身治疗方法,这些临床试验显示细胞因子对ccRCC 患者有效17。然而,CDC 患者通常对高剂量的 IL-2 或干扰素-等细胞因子无反应5,18,因此该疗法目前不推荐用于 mCDC 患者19。4 化 疗 CDC 的病理学特点更类似于上尿路尿路上皮细胞癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)20,因此用来治疗 UTUC 的化疗方案可能适用于 CDC的治疗。大多数的化疗经验来源于病例报道。一名49 岁男性 mCDC 患者在术后接受了 3 个周期的阿霉素联合吉西他滨的化疗后行 CT 扫描显示肿瘤体积缩小了 68%,经过 6 个周期治疗之后 CT 复查显示疾病几乎无进展;后根据 UTUC 的治疗经验,将治疗方案更改为阿霉素联合吉西他滨与异环磷酰胺、紫杉醇和顺铂相交替进行治疗,经过 2 个周期的治疗后患者出现了骨及肝转移,于诊断 10 个月后死亡21。另一项研究中有两例患者术后接受了吉西他滨联合顺铂的化疗方案,经过 3 个周期的化疗后均取得良好疗效,术后 27 个月和 9 个月仍为无瘤生存状态22。基于孤立性文献报道化疗对 mCDC 的益处,Oudard 等23设计了一项前瞻性期试验以评估吉西他滨联合铂盐的化疗方案在 mCDC 患者中的疗效,该研究纳入 23 例中位年龄为 65 岁的 mCDC 患者,其中 87%的患者既往接受过肾切除术,共接受了 6 个周期的治疗,最终 1 例完全缓解,5 例为部分缓解,客观反应率(objective response rate,ORR)为26%,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.1 个月,OS 为10.5 个月,这一结果表明吉西他滨联合铂类治疗 mCDC 是安全有效的。Rizzo等24最近发表了一项回顾性分析顺铂-吉西他滨或顺铂-吉西他滨-紫杉醇对 36 例 mCDC 患者治疗的结果,疾病控制率为 47.2%,中位 PFS 为 6 个月,中位 OS 为 8 个月。然而,以上研究提示化疗提高生存率是有限的,接受化疗的患者经常出现疾病进展或化疗失败,此外铂类药物有可能会导致急性肾损伤25。考虑到 CDC 的遗传特征与 UTUC 不同,48医学研究与战创伤救治2024 年1 月 第37 卷 第1 期 J Med Res Combat Trauma Care,Vol.37,No.1,January,2024用于尿路上皮癌的化疗方案可能不适合前者,应根据肿瘤分子特征研究用于治疗该疾病的新的化疗方案。5 靶向治疗 TKI 是治疗转移性 ccRCC 的一种重要选择,但迄今为止尚无来自 CDC 特定的前瞻性期临床试验的结果,回顾性病例报道了不同 TKI 药物治疗 nc-cRCC 患者令人鼓舞的结果。一项舒尼替尼用于未接受过 TKI 药物治疗的 nccRCC 的期临床试验中共纳入了 6 例 CDC 患者,结果中位 PFS 为 3.1 个月,疾病控制率为 67%26。在另一项针对 13 例CDC 患者接受一线靶向治疗的研究中(含西罗莫司2 例、索拉非尼 7 例、舒尼替尼 3 例、帕唑帕尼 1例),该研究的总体疾病控制率和中位 OS 分别为23%和 4 个月,患者病情控制时间为 633 个月27。这些研究结果表明,CDC 患者对靶向治疗有令人鼓舞的初始反应,但获益是非持久的28-29。卡博替尼是一种抑制肿瘤进展的多靶点 TKI,此外,该药还显示出对肿瘤微环境的直接免疫调节作用,使肿瘤细胞更容易受到免疫介导的破坏30。个案报道证实了该药的临床疗效,一位 74 岁 CDC伴骨骼多发转移的女性患者,对转移部位行外照射放疗后接受了 3 个月的卡博替尼治疗,PET/CT 复查显示部分缓解,而并发症为可控的疲劳、手-足综合征及高血压28。基于卡博替尼回顾性研究的疗效优势,Procopio 等31开展了卡博替尼单药的前瞻性临床研究,纳入经病理确诊但未接受过其他全身治疗的 23 例 mCDC 患者,其中有 22 例患者发生进展或死亡,ORR 为 35%,中位 PFS 为 4 个月,中位OS 为 7 个月。mTOR 是一种丝氨酸苏氨酸激酶,是细胞代谢、生长、增殖和血管生成的调节剂,其在肾癌中普遍激活导致免疫抑制32。依维莫司是 mTOR 的选择性抑制剂,已被批准用于晚期 RCC。Koh 等33证明依维莫司对 nccRCC(特别是嫌色 RCC)显示出一定的疗效,先前使用 VEGF-TKI 治疗似乎不影响 nccRCC患者依维莫司的治疗结果。然而,本研究中只有 2例 CDC 患者,其中一例表现出疾病稳定,另一例发生疾病进展,CDC 对依维莫司没有表现出客观的肿瘤反应。据文献报道,NF2 突变在 CDC 样本中较为常见34。另有研究表明,NF2 突变的人类肿瘤细胞表现出对雷帕霉素复合物 1 的激活性能35。Yin等36报道了一例确诊为 mCDC 的患者,经过多次化疗后由于疾病进展行基因组分析检测到 NF2 单基因改变,基于以上考虑,为该患者选择了 mTOR 抑制剂依维莫司,并成功使病情稳定了 9 个月。6 免疫治疗 有研究证实,平均有 22%的 CDC 患者有淋巴细胞浸润37,提示部分 CDC 患者可能从免疫治疗中受益,因为被肿瘤反应性 T 细胞(如细胞毒性 T 淋巴细胞)高度浸润的炎症肿瘤比非炎症肿瘤更容易对 ICIs 产生反应38。ICIs 在治疗高危 ccRCC 方面显示出明显的优势39,2015 年美国食品药品监督管理局批准抗 PD-1 单克隆抗体纳武利尤单抗用于先前抗血管生成治疗后的高级别 RCC 患者的治疗40。然而,nccRCC 患者未被纳入大多数临床试验。因此,人们对使用 ICIs 治疗 CDC 知之甚少。一项回顾性研究报道一例 mCDC 患者最初接受吉西他滨联合顺铂化疗,因疾病进展而接受阿西替尼和二线化疗(紫杉醇和卡铂),后因多发转移使用纳武鲁单抗治疗达到 PFS41。另两项类似的研究也证实了免疫疗法在 CDC 治疗中的作用42-43。然而,以上结果仍需要大规模的前瞻性研究来证实。由于尼鲁单抗和伊匹单抗联合应用于未经治疗的经 IMDC 系统分级为预后中或预后不良的晚期RCC 患者疗效优于舒尼替尼44,特别是该方案中有9%的纳入患者实现了完全反应(complete response,CR),并且对年轻患者更有效。基于此项研究,Wa-tanabe 等42对一位患有多发性淋巴结转移的 CDC患者在 CN 后进行了尼鲁单抗和伊匹单抗治疗,经过 4 个周期治疗后,所有转移淋巴结的直径均缩小到 1 cm,并在联合治疗开始 6 个月后确认转移淋巴结直径维持在 1 cm,因此该患者被判断为 CR。这一结果表明 ICIs 联合可能是一种有前景的 mCDC治疗方法。随着二代测序和生物信息学的发展,可通过肿瘤中的基因组和转录组测序来鉴定可以与患者自身的 MHC 分子以高亲和力结合的新型抗原候选物。此外,根据新型抗原可合成并用于不同类型的免疫治疗,基于新型抗原的癌症免疫疗法在黑色素瘤、小细胞肺癌及胶质瘤等多种实体瘤中取得了优异的治疗效果45-46,而在 CDC 中应用相对较少。一例58医学研究与战创伤救治2024 年1 月 第37 卷 第1 期 J Med Res Combat Trauma Care,Vol.37,No.1,January,2024mCDC 患者在经索拉非尼治疗后出现了广泛的肿瘤进展,根据患者自身的体细胞突变谱,共鉴定出 13种新型抗原,并制备了相应的长肽疫苗和新型抗原反应性 T 细胞,经过 6 个周期的疫苗接种和 T 细胞免疫治疗后,该患者的肿瘤负荷减少、疾病状态稳定、骨痛显著减轻,这表明针对患者肿瘤突变谱的特异性抗原来接种相应的肿瘤疫苗能减轻肿瘤负荷47。以上研究表明,基于个性化的新型抗原的个体化免疫治疗是治疗晚期 CDC 的一种有前景的新策略。7 联合治疗 由于 mCDC 的高度侵袭性,临床治疗中经常会发现单一治疗模式很难控制病情进展,随着靶向治疗及免疫治疗药物在 ccRCC 中应用的成功经验,有学者一直在尝试探索联合治疗在 mCDC 中的应用前景。基于 CDC 特性及 ccRCC 的治疗进展,有学者尝试开展靶向治疗联合化疗治疗 mCDC。一项前瞻性期临床试验的最新结果显示,26 例 mCDC 患者接受索拉非尼加吉西他滨和顺铂的一线治疗,ORR、中位 PFS 和 OS 分别为 30.8%、8.8 个月和12.5 个月48。另一项纳入 37 例 mCDC 患者的回顾性研究也表明了化疗联合索拉非尼在 mCDC 治疗中均有一定的效果8。Pecuchet 等49研究了免疫治疗联合化疗(贝伐珠单抗、吉西他滨和铂盐)在 5 位先前未接受过系统治疗的 mCDC 患者中的作用,经过 6 个周期的治疗,有 3 例部分反应、1 例病情稳定和 1 例完全缓解。这些令人鼓舞的结果促使了一项当前正在进行的期临床试验(NCT02363751)的开展,研究人员预计将招募 41 例既往接受其他全身治疗的 mCDC患者,该研究的两个共同主要终点是 ORR 和 PFS,但目前尚未有结果披露。肿瘤血管已被证明可以阻碍 CD8+T 细胞运输到 TME 中,导致 T 细胞效应受损,此外,VEGF 有可能干扰树突状细胞的成熟和 T 细胞的启动。因此,靶免联合可能具有协同抗肿瘤活性50。靶免联合治疗具有良好的抗肿瘤效应,在 ccRCC 的治疗中被广泛探索,但在 mCDC 中的治疗经验源于个案报道,一例67 岁 mCDC 患者伴有肺和骨转移,CN 后给予帕唑帕尼和卡瑞利珠单抗治疗,经过一个治疗周期后获得部分缓解,后因严重的药物性肝损伤而只使用帕唑帕尼单药治疗,3 个月后因疾病进展给予阿西替尼和西替利单抗治疗,患者获得部分缓解,同时肺转移灶完全消失,11 个月后患者身体状况良好51。这为应用靶免联合治疗 mCDC 提供了理论依据,由于 CDC 发病率低,目前尚未有相关临床试验数据披露,但这一方案的治疗效果仍值得期待。8 展 望 尽管 mRCC 的治疗取得了一定的临床进展,但mCDC 患者的预后仍然很差,尤其是一线治疗后再进展的 mCDC 患者,后续治疗反应率极低。目前可用的治疗方案结果尚不能令人满意,并且前瞻性试验的结果有限。对于局限性肿瘤患者 CN 是唯一可能治愈的选择,而对于 mCDC 患者以全身治疗为主。对于这种罕见肾细胞癌亚型的生物学的深入了解将有助于发现新的生物标志物,以期为未来寻找新的有效治疗策略提供依据。【参考文献】1 Bukavina L,Bensalah K,Bray F,et al.Epidemiology of Renal Cell Carcinoma:2022 UpdateJ.Eur Urol,2022,82(5):529-542.2 Sepe P,Ottini A,Pircher CC,et al.Characteristics and Treat-ment Challenges of Non-Clear Cell Renal Cell CarcinomaJ.Cancers,2021,13(15):1-16.3 Flippot R,Damarla V,McGregor BA.Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma withVariant Histologies J.Urol Clin North Am,2020,47(3):319-327.4 Larcher A,Wallis CJD,Bex A,et 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