弥漫性层间角膜炎诊治进展.pdf

1 3 0弥漫性层间角膜炎诊治进展丁岚周行涛综述【摘要】准分子激光原位角膜磨镶术是国内外主流的矫正屈光不正的手术方式，弥漫性层间角膜炎是其重要的术后并发症。现就这一术后并发症的研究现状，尤其是鉴别诊断及治疗作一综述。准分子激光原位角膜磨镶术(1 a s e ri n s i t uk e r a t o m i l e u s i s，L A S I K)是近年广泛开展的矫正屈光不正的主要手术方法，因其良好的安全性、预测性及有效性，已得到广大患者和医师的认可。随着L A S I K 手术的普及，术后弥漫性层问角膜炎(d i f f u s el a m e i l a rk e r a t i t i s，D L K)自1 9 9 8 年S m i t h 和M a l o n e y 报道以来，日益引起重视。1流行病学与病因学据报道口，D L K 的发生率为0 1 8 7，7。M o s h i r f a r等Ho 显示，D L K 是L A S I K 术后最常见的角膜炎，其发病率达所有感染性角膜炎总和的7 5 倍。D L K 的发生与术中及术后发生的上皮缺失口j 刮以及革兰阴性菌内毒素残留在手术器械上 7 剖有关，器械消毒后菌体死亡，内毒素释放并黏附于器械表面，形成生物膜，接触宿主后诱发免疫反应，引起D L K。亦有研究显示D L K 发生与角膜刀切削产生的碎屑、角膜刀及其容器的清洗剂或润滑剂、吸血海绵的碎屑、睑板腺分泌物、术中层间出血、手术手套表面残留的硅油等有关。更有研究提出D L K 还与局部滴用抗生素一1 和非甾体类抗感染药等有关。有学者训提出，与M o r i a M 2 角膜刀制瓣相比，1 5 飞秒激光制瓣的D L K 发病率更高，而且随着飞秒激光能量下降即频率增加，D L K 发病率呈下降趋势。考虑D L K 较高发病率主要与飞秒激光应用初期工作频率较低，制瓣时间较长有关，目前飞秒激光频率已提高至1 2 0k H z 甚至更高，制瓣时间已大为缩短。总的来说，D L K 从流行病学上可分为2 种，即散发性和流行性。散发性病因主要包括患者个体因素，如免疫状态或术中术后上皮缺失等；流行性病因主要考虑为外源性因素，如手术器械的碎屑及内毒索污染等。有报道卜H3 将迟发性D L K 定义为术后2 个月，最长有术后5 年甚至8 年。总结来看，患者往往存在诱因，如外伤性上皮损伤或瓣损伤J，异物，干眼或睑板腺分泌功能异常，眼部手术，感染性角结膜炎2。3 1 及急性虹膜炎【1 4 1 等，即与眼部免疫微环境改变，引发炎性反应有关。因此，严格来说，这是以弥漫性层间炎性反应为表现的一种角膜炎性反应，而非通常所说的术后散发的病因不明的D L K。作者单位：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海2 0 0 0 3 1通讯作者：周行涛(E m a i l：j i t o n 9 0 5 1 2 1 6 3 t o m)2 发病机制研究较多的角膜上皮缺失相关D L K，术中制瓣、起瓣和角膜切削，导致上皮损伤，细胞因子释放，与角膜细胞上的受体结合，角膜细胞激活，产生并释放炎性反应相关化学因子，吸引来自角膜缘血管炎性细胞在层间浸润，即表现为D L K。但关键的因子到底是谁，至今仍没有定论。有研究纠表明，受损角膜上皮以大量表达白介素一1 为起始，可高表达单核细胞趋化活化因子、粒细胞集落刺激因子、白介素一4、中性粒细胞激活肽、单核细胞源性粒细胞趋化因子等一系列炎性介质，诱导炎性细胞趋化。E s q u e n a z i【1 6 等研究发现血小板激活因子特异性受体在L A S I K 术后明显增加，并通过对照实验证明血小板激活因子受体拈抗剂预防D L K 有效，它能够阻断角膜细胞凋亡，阻断纤维母细胞向肌成纤维细胞的转化以及细胞迁徙，从而达到抑制炎性反应的作用。3 临床表现S m i t h 和M a l o n e y 1 报道，所有D L K 患者均发生了角膜幕质的浸润。通常患者主诉术后2 6d 视力下降。D L K 的临床表现：(1)炎性反应仅局限于角膜板层间；(2)炎性反应呈大面积的弥漫性或散在性分布；(3)炎性反应区域界限多不清楚；(4)浸润多以手术碎屑为中心；(5)无或有轻微的前房反应；(6)炎性反应区域无角膜上皮缺损；(7)结膜很少受累，轻微或者无充血。3 1 分期根据D L K 的严重程度和累及部位将其分为4 期：I 期，白色颗粒状细胞仅限于角膜瓣周边，视轴未受累，发生率约为l 2 5 1 5 0；I I 期，白色颗粒状细胞见于危膜瓣中央部位，视轴和周边均累及，多见于术后2 3d，为I 期向中央迁移的结果，发生率约为1 2 0 0；I I I 期。视轴中央的白色颗粒状细胞更为浓密，而周边相对清晰，发生率约为1 5 0 0，患者出现视物模糊，视力下降1 2 行；1 V 期，严重D L K 的罕见结局，伴角膜基质溶解，永久性瘢痕和视力严重受损，炎性细胞的积聚和胶原酶的释放导致液体在中央部位积聚，大泡形成和角膜基质丢失，造成远视和角膜皱褶，发生率约为l 50 0 0。3 2 生物共焦显微镜表现B i i h r e n 等1 观察各期D L K 共1 7眼，总结如下：I 期，角膜上皮、后基质及内皮层均正常，前基质内可见直径I O 一1 5v,m 的圆形或卵圆形细胞散在分布于角膀细胞间，部分细胞内可见偏心的高反射性圆形核结构和低反射万方数据性细胞内结构，而层间直径8 一l O 岬小的高反射性细胞排列成簇或线状，部分细胞核凹陷或呈分叶状，某些位点可见长3 0 1 0 0p m，直径1 0 斗m 的线状结构；l I 期，层间可见浓密的小而圆的细胞聚集成簇，少数病例细胞较大，并形成多数线状或针状结构，炎性细胞在针状结构附近排列成线状，中央和周边区域可见白色无定形物质，层间及前基质可见激活的角膜细胞；I I I 期，前基质内单核细胞浸润，瓣内可见微皱褶，层间可见大量反射性物质，粒细胞样炎性细胞少见，邻近浸润区域可见明显的针状结构；I V 期，前弹力层内出现锐利的皱褶，前基质内微皱褶形成，但无炎性细胞浸润，层间可见大量高反射性激活角膜细胞。生物共焦显微镜也表明，D L K 多为局限于层间的炎性反应。4 诊断4 1诊断依据D L K 的诊断主要依据三个方面：首先，在L A S I K 手术后发生；其次，临床典型症状；第三，裂隙灯显微镜或生物共焦显微镜检查结果。4 2鉴别诊断在明确诊断以前，需鉴别并排除以下情况，如：各种上皮异常、点状上皮角膜炎、角膜上皮水肿以及残留于层间的睑板腺分泌物等。其中最重要的是，排除感染性炎性反应，尤其是真菌感染性角膜炎极易与D L K 相混淆。4 2 1压力性角膜基质炎压力性角膜基质炎的治疗与D L K截然相反，需予以重视“。其术后激素性眼压升高导致层间基质水肿，裂隙灯下的表现与D L K 十分相似，但共焦显微镜即可鉴别：前者未见炎性细胞浸润，裂隙灯下的白色颗粒物质实际上是水肿的微囊样结构。由于术后角膜中央厚度发生改变，瓣发生水肿，导致非接触眼压计和压平眼压检查都无法反映真实眼压，因此推荐使用T o n e p e n 测角膜边缘眼压。压力性角膜基质炎对降眼压药物不敏感，应停用激素，即可迅速好转。4 2 2 中央毒性角膜病有学者引提出，部分D L K4 期患者的病程不同于其他期，对糖皮质激素治疗的反应也不同，提出中央毒性角膜病的概念，它可以发生于L A S I K 以及准分子激光屈光性角膜术(P R K)术后，出现角膜中央浑浊、后部基质融解，对糖皮质激素治疗不敏感，浑浊数月后自行消退，遗留明显的远视改变。目前关于中央毒性角膜病的诊断及治疗尚无大规模的研究，部分学者认为这是一种病因和发病机制均不明的自限性疾病，治疗上不主张干预唧J。5 治疗大部分学者睢1 认为，对D L K 患者局部使用糖皮质激素滴眼液，必要时起瓣冲洗，多数患者预后良好。S m i t h 等对1 3例(1 3 眼)有弥漫性多焦点浸润并证实无前后延伸的临床病例，l O 眼用抗生素治疗，2 眼术后在常规的抗生素中加用氟米龙(40：d)，l 眼停用抗生素后仅局部使用氟米龙，最后所有浸润消失，没有后遗症，显示D L K 使用激素联合抗生素、单纯激素或单纯抗生素治疗均有效。H o f f m a n 等障回顾性分析连续10 0 0 例L A S I K 手术病例。1 3 1对D L K 期或者有发展为期倾向的病例，联合使用大剂量1 的醋酸氢化泼尼松，最终发展为D L K 的有4 0 眼(4)；进展至期的有7 眼(0 7)。口服和局部使用糖皮质激素的有2 2 眼(2 2)。与理想的屈光结果相比，平均差异等效球镜度为O 1 4D+一0 5 3，未出现角膜瘢痕以及持续的最佳矫正视力下降，也没有进行起瓣冲洗，结果证实，严重的D L K 在使用了高剂量局部和口服糖皮质激素治疗后效果明显，并且不需要进行角膜瓣掀起和冲洗，一旦D L K 发展至4 期，应避免起瓣冲洗，这样会增加角膜基质丢失，不利于角膜愈合，更会增加以后的远视化。S a n d o v a l 等瞄1 研究认为，术后使用非甾体类抗感染药物可以减少D L K 的发生并减轻其症状。他们在使用非甾体类抗感染药物对术后D L K 动物的实验研究中，对实验性D L K 荷兰大白兔进行对照研究，均分2 0 眼，其中一组使用0 5 吲哚美辛，4 次d，另外一组作为对照组。手术后1、3、5、7d 进行裂隙灯检查。D L K 分为4 级描述。最后3 l 眼中有2 8 眼(9 0)发展为D L K，8 6 的治疗组和9 4 的对照组进行了跟踪随访，治疗组D L K 发生率低且病情较轻，但组问差异无统计学意义(P 0 0 5)。H o l z e r 等1 认为，糖皮质激素和非甾体类抗感染剂可治疗D L K。糖皮质激素作为治疗D I。K 的主要药物时，非甾体类抗感染剂也可作为另一选择。视觉矫正研究中心使用5 0 只实验性D L K 荷兰大白兔(1 0 0 眼)。随机分组，分别使用肥大细胞稳定剂、非甾体类抗感染药、氟喹诺酮类抗生素和糖皮质激素进行治疗，并使用空白对照。术后1、3、5、7d 用裂隙灯和摄片检查，D L K 记录分0 4 期。实验最后8 0 眼可以用来评估，其中9 4 没有治疗的眼出现了D L K，而用非甾体类抗感染药治疗的5 6 出现了D L K，用糖皮质激素治疗的6 3 出现了D L K，差异有统计学意义(P 0 0 5)。研究结果说明，手术后使用非甾体类抗感染剂和糖皮质激素治疗可以明显降低手术后D L K 的发生。L e u 和H e r s h 1 报道，在层间前后基质均进行准分子激光治疗性切削，可以去除炎性组织，起到治疗作用，但可能导致患者术后的远视状态，因此应控制准分子激光的脉冲数和切削深度。L A S I K 术后D L K 的发生可结合病史、临床表现、裂隙灯及共焦显微镜的检查明确诊断，使用糖皮质激素治疗或联合抗生素治疗效果显著。发病机制及免疫学相关研究仍待进一步探索。对于威胁患者视力的l V 期D L K 的诊断与治疗尚有待研究。国际上飞秒激光制瓣L A S I K 已逐步增加，与角膜刀制瓣相比，上皮损伤少，但制瓣时问较长，瓣切面不够光滑，以上因素均影响术后D L K 的发生情况，相关研究尚待积累。参考文献 1 S M I T HRJ M A L O N E YRK D i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i s An e ws y n-d r o m ei nl a m e l l a r 把h c t i v es u r g e r y J O p h t h a l m o l o g y，1 9 9 8，1 0 5万方数据1 3 2(9)：1 7 2 1 1 7 2 6 2 S T U L Y I N GRD，C A R RJD，T H O M P S O NKP，e ta 1 C o m p l i c a-t i o n so fl a s e Fi ns i t uk e r a t o m i l e u s i sf o rt h ec o r r e c t i o no fm y o p i a J】O p h t h a l m o l o g y，1 9 9 9，1 0 6(1)：1 3-2 0 3 T H A M M A N OP，R A N AAN，T A L A M OJH D i f f u s el a m e l l a rk e r a t i f i sa f t e rl _ l l g e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i sw i t ht h eM o r i aL S K O n ea n dC a r-r i a z o B a r r a q u e rm i e r o k e m t o m e s J JC a t a r a c tR e f r a c tS t a g，2 0 0 3，2 9(1 0)：1 8 4 9 1 8 5 0 4 M O S H I R F A RM，W E L L I N GJD，F E I ZV，da 1 I n f e c t i o u sa n dn o n i n-f e c t i o u sk e r a t i t i sa f t e rk Mi ns i t uk e r a t o m i l e u s i so c e u I T e n c e m a n a g e m e n t，a n dv i s u a lo u t c o m e s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 7，3 3(3)：4 7 4-4 8 3 5 S H A HMN，M I S R AM，W I H E L M U SKR，e ta 1 D i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i sa s s o c i a t e dw i t he p i t h e l i a ld e f e c t sa f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 0。2 6(9)：1 3 1 2 1 3 1 8 6 M O I L A N E NJA，H O L O P A I N E NJM，H E L I N T OM，e ta 1 K e r a t o-c y t ea c t i v a t i o na n di n f l a m m a t i o ni nd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i sa f t e rf o r m a t i o no fa ne p i t h e l i a ld e f e c t J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 4，3 0(2)：3 4 l-3 4 9 7 H o l l a n dSP，M a t h i a sRG，M o r c kDW。e ta 1 D i f f u s el a m e l l a rk e r a-t i t i sr e l a t e dt oe n d o t o x i n sr e l e a s e df r o ms t e r i l i z e rr e s e r v o i rb i o f i l m s J O p h t h a l m o l o g y，2 0 0 0，1 0 7(7)：1 2 2 7-1 2 3 3 8 P E T E R SNT，I S K A N D E RNG，A N D E R s 0 N P E N N 0EE e ta 1 D i f f u l a m e l l a rk e r a t i t i s：i s o l a t i o no fe n d o t o x i na n dd e m o n s t r a t i o no ft h ei n f l a m m a t o r yp o t e n t i a li nar a b b i tl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i sm o d e l J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 1，2 7(6)：9 1 7-9 2 3 9 M A HFS，R O M A N O W S K IEG，D H A L I W A LDK R o l eo ft o p i c a lf l u o r o q u i n o l o n e so nt h ep a t h o g e n e s i so fd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i si ne x p e r i m e n t a li nv i v os t u d i e s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 6，3 2(2)：2“-2 6 8。1 0 G I L-c A z 0 R L AR，T E U SMA，D EB E N l 7 r O L L O P I SL I n c i d e n c eo fd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i sa f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i sa s s o c i a t e dw i t ht h eI n t r a k1 5k H zf e m t o s e c o n dl a B e ra n dM o f i aM 2m i c r o k e r a t o m e J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 8，3 4(1)：2 8-3 1 “K Y M I O N I SGD，B O u z O u K I SDI，D I A K O N l SVF，e ta 1 D i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i sa f t e rc o r n e a le r o s s l i n k i n gi nap a t i e n tw i t I lp o s t l a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i sc o r n e a le e t a s i a J JC a t a r a c tR e f r a c ts u r g，2 0 0 7，3 3(1 2)：2 1 3 5-2 1 3 7 1 2 G R I SO，G O E L LJL，W O L L E Y D O Dc e ta 1 D i f f u s el a m e l l a rk e r a-t i t i sa n dc o r n e a le d e m aa s s o c i a t e dw i t hv i r a lk e r a t o c o n j u n c t i v i t i s2y e a r sa f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 4，3 0(6)：1 3 6 6 1 3 7 0 1 3 S Y M E SRJ，C A T YCJ，M A L E SJJ D i f f u s el a m e n a rk e r a t i t i sa s$o-试题9 答案：D。恶性青光眼前房一定变浅，甚至无前房，但眼压可以在正常范围内。，试题1 0 答案：A。丝裂霉素作用于处于各期的细胞，因此 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 C h i nJO p h t h a l m o la n dO t o r h i n o l a r y n g o l,M a r c h2 0 0 9,V o l9,N o _ 2 2c i a t e dw i t hg o n o c o c c a lk e r a t o c o n j u n c t i v i t i s3y e a r sa f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g。2 0 0 7，3 3(2)：3 2 3-3 2 5 K O C A KI，K A R A B E L A Y，K A R A M A NM L a t eo n s e td i f f u s el a-m e l l a rk e r a t i t i sa sar e s u l to ft h et o x i ce f f e c to fE c b a l l i u me l a t e r i u mh e r b J JR e f r a c tS u r g，2 0 0 6，2 2(8)：8 2 6-8 2 7 W I L S O NSE A M B R O S I OJR S p o r a d i cd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i s(D L K)a f t e rL A S I K J C o r n e a，2 0 0 2，2 1(6)：5 6 0-5 6 3 E S Q U E N A Z IS，H EJ。B A Z A NHE e ta 1 P r e v e n t i o no fe x p e r i m e n t a ld i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i su s i n gan o v e lp l a t e l e t-a c t i v a t i n gf a c t o r 静e e p t o ra n t a g o n i s t J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 4。3 0(4)：8 8 4 _ 8 9 1 B O H R E NJ B A U M E I S T E RM，C I C H O C K IM，e ta 1 C o d o c a lu f i c r o-a c o p i cc h a r a c t e r i s t i c so fs t a g e1t o4d i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i sa f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 2，2 8(8)：1 3 9 0 1 3 9 9 K U R I A NM，S H E T T YR，S H E r r YBK e Ia 1 I nv i v oc o n f o c a lm i c r o s c o p i cf i n d i n g so fi n t e r l a m e l l a rs t r o m a lk e r a t o p a t h yi n d u c e db ye l e v a t e di n t r a o e u l a r p r e s s u r e J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 6，3 2(9)：1 5 6 3 1 5 6 6 S O N M E ZB，M A L O N E YRK C e n t r a lT o x i cK e r a t o p a t h y：d e s c r i p-t i o no fas y n d r o m ei nl a s e rr e f r a c t i v es u r g e r y J A mJO p h t h a l m o l，2 0 0 7，1 4 3(3)：4 2 0 4 2 7 P A R O L I N IB，M A R C O NG，P A N O Z Z OGA C e n t r a ln e c r o t i cl a m e l-l a ri n f l a m m a t i o na f t e rl a s e ri ns i t uk e r a t o m i l e u s i s J JR e f r a e lS u r g 2 0 0 1。1 7(2)：1 1 0-1 1 2 H O F F M A NRS，F I N EIH P A C K E RM I n c i d e n c ea n do u t c o m e so fl a s i kw i t hd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i st r e a t e dw i t ht o p i c a la n do r a lc o r t i c o s t e r o i d s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 3，2 9(3)：4 5 1-4 5 6 S A N D O V A LHP，V A R G A SLG，H O L z E RMP，e ta 1 D i f f u s e-l a m e l l a rk e r a t i t i s：p r o p h y l a c t i ct r e a t m e n tw i t hk e t o r o l a ct r o m e t h a m i n e0 5 i na na n i m a lm o d e l J A r c hS o cE s po f l a l m o l，2 0 0 2，7 7(1 1)：5 8 9-5 9 5 H O L Z E RMP。S A N D O V A LHP，V A R G A SLG，e ta 1 C o r n e a lf l a pc o m p l i c a t i o n si nr e f r a c t i v es u r g e r y：p o s t o p e m t i v et r e a t m e n t so fd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i si na ne x p e r i m e n t a la n i m a lm o d e l J JC a t-a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 3，2 9(4)：8 0 3-8 0 7 L E UG，H E R S HPS P h o t o t h e r a p e u t i ck e r a t e c t o m yf o rt h et r e a t m e n to fd i f f u s el a m e l l a rk e r a t i t i s J JC a t a r a c tR e f r a c tS u r g，2 0 0 2，2 8(8)：1 4 7 1 1 4 7 4(收稿日期2 0 0 8-0 9-2 2)(本文编辑周勤芳)在抗青光眼手术中，只需术中用1 次，而5 氟嘧啶仅作用于s期细胞，需要多次注射。万方数据