泌尿系统疾病的药物治疗.doc

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗
学习要求
1．掌握：肾小球疾病、肾功能衰竭及肾移植排斥反应的药物治疗原则和药物治疗方法。
2．熟悉：泌尿系统疾病及肾移植排斥反应的常用治疗药物的特点和使用注意事项。
3．了解：泌尿系统疾病及肾移植排斥反应的病因、发病机制和临床表现特点。
泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱、尿道及有关血管、淋巴和神经等组成。其中以肾脏的结构和功能最为复杂，肾脏不仅是人体主要的排泄器官，还是一个重要的内分泌器官，对维持机体内环境的平衡和稳定起重要的作用。本章主要介绍常见的肾脏疾病如：急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、肾移植排斥反应等，探讨其药物治疗的理论和方法。

第一节 肾小球肾炎
一、急性肾小球肾炎
急性肾小球肾炎(acute glomerulonephritis，AGN)简称急性肾炎，可由多种病因致病，急性起病，以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、一过性少尿和氮质血症等为主要临床表现。多种病原微生物如细菌、病毒、寄生虫等均可致病，其中以链球菌感染后的急性肾小球肾炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis，APSGN)最常见。
【病因和发病机制】
(一)病因
1．病原菌 一般以β溶血性链球菌A组链球菌中的12型最多见。急性肾小球肾炎的发生与否和病变程度的轻重，均与链球菌感染的轻重无关。
2．致病抗原 目前较明确的致病抗原有内链素(endostreptosin，ESS)、肾炎株伴随蛋白(nephritic strainassociated protein，NSAP)、带正电荷的链球菌体外成分、链球菌神经氨酸酶(streptococcal neuraminidase)等。
3．宿主的易感性 研究表明链球菌感染后的急性肾小球肾炎与遗传易感性有关。
(二)发病机制
1．免疫复合物沉积于肾脏 链球菌感染机体后，上述链球菌的致病抗原诱发机体产生抗体，在循环中形成抗原抗体复合物，随血流抵达肾脏，沉积于肾小球基底膜，激活补体，引起组织损伤。
第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗341
2．抗肾小球基底膜抗体 免疫荧光法可见患者肾小球基底膜上有链球菌抗原，可能链球菌菌膜抗原与肾小球基底膜有交叉抗原性。
3．自身免疫反应 尚未完全证实其意义，但有报道本病患者血中链球菌神经氨酸酶活性及游离神经氨酸的水平均升高，表明致病链球菌的神经氨酸酶可使唾液酸从血液免疫球蛋白或组织(包括肾小球)中释放，导致自身免疫，或使正常IgG的抗原决定簇暴露，从而形成抗自身IgG的抗体。
4．低补体血症 本病患者血清中含有激活并消耗补体的物质，引起低补体血症。急性肾炎发病早期，可出现血清总补体浓度(CH50)明显降低，分别测定各补体值，发现浓度均有所下降，表明有免疫反应存在。补体可能通过经典和旁路两个途径被激活。补体系统激活后引起一系列免疫病理改变，特别是上皮下免疫复合物激活补体后形成膜攻击复合物C5b-9，在急性肾炎的发病中起重要作用。
5．免疫介导的炎症反应 免疫复合物，特别是沉积在内皮下及系膜区的免疫复合物，可通过免疫及化学机制吸引循环中的炎症细胞，这些炎症细胞及病变的肾小球细胞又可产生一系列炎症介质，引起肾小球炎症病变。
【临床表现】
本病多见于儿童，多于5～14岁发病，2岁以下或40岁以上的患者仅占所有患者的15％。两性均可发病，男女比例约为2；10发病前1～3周常有上呼吸道炎症，如扁桃体炎、咽峡炎或丹毒、脓皮病等链球菌感染史，后者潜伏期较长，持续2～4周。
(一)一般表现，
本病临床表现轻重不等，轻者可毫无症状，仅尿常规略有异常，称“亚临床型”；3％～5％病例病情甚重，可表现为少尿或无尿，为重型急性肾小球肾炎。
1．尿液改变 几乎所有患者都有血尿，但轻重不等，严重时为全血尿，大多呈混浊咖啡色。肉眼血尿持续时间不长，大多数数天后转为镜下血尿。产生血尿的原因是肾小球毛细血管和基底膜因炎症而受到破坏，使血液中的红细胞漏出所致。患者尿蛋白阳性率达95％以上，尿蛋白量在0.5～3.5g/d之间。一般病后2～3周尿蛋白转为少量和微量，2～3个月消失。部分患者起病时尿量少于500ml/d，且并发氮质血症。2周后多数尿量渐增，肾功能恢复，仅5％患者进展为无尿。
2．水肿 见于70％～90％的病例，轻重不等。轻者仅晨起眼睑、颜面水肿或伴有双下肢水肿，重者延及全身。大部分患者于2～4周内自行利尿、消肿。如水肿或肾病综合征持续发展，常提示预后不良。
3．高血压 见于70％～90％患者，一般为轻、中度，成人多在150～180/90～100mmHg上下，偶见严重高血压。主要与水钠潴留、血容量扩张及血管痉挛有关。
4．肾功能损害 主要表现为肾小球滤过功能损害。部分患者起病早期由于肾小球滤过率(GFR)降低，尿量减少而出现一过性氮质血症，多数患者经利尿后恢复正常，仅少数患者发展成急性肾衰。急性肾小球肾炎时肾小管功能常不受影响。
5．全身症状 可有疲乏、厌食、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、视力模糊以及腰部钝痛等。
(二)并发症
1.急性心力衰竭 常发生于起病1～2周内，起病缓急、轻重不一，表现为静脉怒张、奔马律、呼吸困难、肺水肿。其发生主要与水钠潴留引起血容量增加有关，也与高血压和心肌损害有一定关系。
342临床药物治疗学
2.高血压脑病 多发生于起病后重～2周内，起病较急。主要由于高血压时脑血管痉挛致脑缺血水肿，也有由脑出血所致者。表现为剧烈头痛＼呕吐、嗜睡、烦躁、神志不清等，严重时有惊厥昏迷。
3．急性肾功能衰竭 患者尿量减少，甚至少尿或无尿，血肌酐和尿素氮明显增高，并可伴有高血钾、代谢性酸中毒等。
【治疗原则】
(一)一般治疗原则
1.休息 休息对防止症状加重，促进疾病好转很重要。急性肾小球肾炎具有典型症状(血尿、水肿及高血压)患者应卧床休息2～3周，直至肉眼血尿消失，水肿消退及血压恢复正常，可下床短时间活动，症状体征完全消失后则逐渐增加活动量。
2．饮食 应根据患者不同的临床表现给予不同的饮食治疗。发病初期，饮食控制甚为重要，原则上给予低盐饮食并限制进水量。有水肿及高血压者，应进无盐或低盐(2～3g／d)饮食；有氮质血症者，适当限制蛋白质的摄入，成人摄入蛋白质的量按0.58/(kg.d)计算。肾功能正常者，无须限制饮食中蛋白质的含量。
(二)药物治疗原则
以对症治疗为主，如水肿严重应使用利尿药；高血压应给予降压药；对有细菌感染表现的患者，应给予抗菌药物以控制感染病灶及清除病灶。如有急性心衰、高血压脑病、尿毒症等严重并发症发生时，应给予针对并发症的药物治疗。
【药物治疗】
(一)治疗药物分类
1．利尿剂 根据作用机制不同可分为四类，主要通过影响肾小管对原尿中水、钠的重吸收发挥作用。常用的有：①噻嗪类：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)25～50mg口服，每日1～2次；其他如氯噻酮(chlortalidone)剂量及用法同上；作用于髓袢升支皮质部，利尿作用中等，为中效利尿药。②袢利尿剂：作用于髓袢升支髓质部，利尿作用强烈，为高效利尿药。如呋塞米(furosemide)20～l00mg静注，每日1～2次。布美他尼(bumetanide)1～3mg口服或静注，每日1～2次，其利尿作用为呋塞米的20～60倍，排钾作用小于呋塞米，尚具有扩血管作用，使肾血流量尤其肾皮质深部血流量增加。托拉塞米(torasemide)是新一代高效袢利尿剂，利尿作用强大且持久，具有醛固酮拮抗作用，起到双重排钠＼相对保钾作用，耳毒性低，长期应用不易产生利尿抵抗。⑧保钾利尿剂：螺内酯(spironolactone)20～40mg口服，每日2～4次；氨苯蝶啶(triamterene)50～100mg口服，每日2次；常与排钾利尿剂合用起到保钾作用；阿米洛利(amiloride)5～20mg，每日1次，其利尿作用较强而保钾作用较弱，保钾排钠作用不依赖于醛固酮。④碳酸酐酶抑制剂：作用于近曲小管，利尿作用弱。
2．降压药
（1）钙通道阻滞剂：作用于L型钙离子通道，干扰钙离子进入心肌＼小动脉血管壁的平滑肌细胞；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张；同时可减少肾组织钙盐沉积。
(2)β受体阻滞剂：该类药物的降压作用机制较复杂，与下列因素有关：①改变中枢性血压调节机制，产生降血压作用；②阻断突触前膜p受体，从而取消血管平滑肌神经

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗343
突触前膜β受体正反馈作用；⑧抑制肾小球入球动脉上p受体，减少肾素的释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的影响，发挥降血压作用；④阻断p，受体，降低心排出量。
(3)α2肾上腺素受体激动剂：通过兴奋中枢伐2肾上腺素受体，激活抑制性肾上腺素神经元，降低交感神经活性，使周围血管阻力降低，同时也激活周围血管a2受体，抑制儿茶酚胺释放，而达到中枢性降压的作用。
(二)治疗药物的选用
1．水肿的治疗 一般轻度、中度水肿无须治疗，经限制钠盐及水的摄入和卧床休息即可消退。经控制水、盐摄入，水肿仍明显者，均应给予利尿剂，先用不良反应少的药物，无效时再用强效药物，并从小剂量用起。常用噻嗪类利尿药，如氢氯噻嗪口服25mg，2～3次/天；必要时可用袢利尿药，如呋塞米20～60mg／d，注射或分次口服，或布美他尼每次0．5～1mg，必要时一日2～3次，注射或口服等。后两者于肾小球滤过功能严重受损、肌酐清除率<5～10ml／min的情况下，仍有利尿作用。严重的伴有急性肾炎综合征者可用呋塞米80～200mg加入5％葡萄糖注射液，静脉注射，每日1～2次。应注意大剂量呋塞米可能引起听力及肾脏的严重损害。此外，还可应用各种解除血管痉挛的药物如多巴胺，以达到利尿目的。不宜采用渗透性利尿药及保钾性利尿药。
2．高血压及高血压脑病的治疗 轻度高血压一般可加强水、盐控制及使用利尿剂，常用噻嗪类利尿剂和(或)袢利尿剂，利尿后即可达到控制血压的目的。目前多主张用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)，如口服卡托普利每次12．5～25mg，2～3次／天。也可用依那普利或贝那普利，或血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂氯沙坦和缬沙坦等，它们既可降低全身高血压，又可降低肾小球高血压，可改善或延缓多种病因引起的轻、中度肾功能不全的进程。钙通道阻滞剂对肾功能的影响还有不同看法，若发现单用双氢吡啶类钙通道阻滞剂如氨氯地平、硝苯地平后肾功能损害加重和蛋白尿增多时，应停用上述药物。
发生高血压脑病时应快速降压，使舒张压控制在110mmHg左右。可选择二氮嗪(diazoxide)300mg静脉注射，能扩张血管，可在1～2分钟使血压下降，作用维持8小时。在0.5～3小时内可再注射Ⅱ次，1日总量不超过1200mg。也可用酚妥拉明(phentolamine)或硝普钠(sodium nitroferricyanide)。硝普钠50mg溶于5％～10％葡萄糖液250ml中静脉滴注，速度为每分钟0.5μg/kg，随血压调整剂量。镇静剂如地西泮、硝西泮、苯巴比妥、异戊巴比妥等对惊厥、抽搐或烦躁不安者均可使用。
3．急性心力衰竭的治疗 水钠潴留为主要诱发因素，因此导致高输出量心力衰竭，治疗以减少循环血容量为主，可静脉注射呋塞米每次20～40mg，以快速利尿。如肺水肿明显，可静脉缓慢注射或滴注酚妥拉明每次5～10mg，或用硝普钠，以扩张血管降低心脏负荷。其他措施可参见“心功能不全”。洋地黄类药物对于急性肾炎合并心力衰竭效果不肯定，不作常规应用。
4．高钾血症的治疗 注意限制饮食中钾的摄入量，应用排钾利尿剂可防止高钾血症的发展。如尿量极少，导致严重高钾血症，可用25％葡萄糖溶液200ml加胰岛素10～20U，以促使钾由细胞外转入细胞内。但该措施能加重水钠潴留，故应慎用。可应用阳离子交换树脂口服或灌肠，如环钠树脂，每天20／u40g，分3次使用，以促进排钾。必要时可用腹膜或血液透析治疗。
5．急性肾功能衰竭 治疗详见急性肾功能衰竭。

344临床药物治疗学
6．抗菌药物及清除感染病灶治疗 在急性肾炎治疗中，对于应用青霉素或大环内酯类等针对链球菌的抗菌药物控制感染、消除残存抗原的作用，至今尚无定论。一般认为，在急性肾炎起病后使用抗菌药物治疗，对于肾炎的病情及预后无明显作用。
二、慢性肾小球肾炎
慢性肾小球肾炎(chronic glomerulonephritis)简称慢性肾炎，是一组以血尿、蛋白尿、高血压和水肿为临床表现的肾小球疾病。临床特点是，长期持续性尿异常，缓慢进行性肾功能损害，最终发展为慢性肾功能衰竭。
【病因和发病机制】
大多数慢性肾炎患者的病因不清楚。可由不同病因、不同病理类型的原发性肾小球疾病发展而来，仅有少数急性链球菌感染后肾炎迁延不愈，病程在1年以上，转入慢性肾炎。绝大多数慢性肾炎，其病理类型决定其病情迁延发展，起病即属慢性肾炎，与急性肾炎无关。
慢性肾炎的病因、发病机制和病理类型不尽相同。但起始因素多为免疫介导炎症。免疫复合物可以是循环内可溶性免疫复合物沉积于肾小球，或由抗原(肾小球自身抗原或外源性种植抗原)与抗体在肾小球原位形成免疫复合物，从而激活补体，引起组织损伤。也可不通过免疫复合物而由沉积于肾小球局部的细菌毒素、代谢产物等通过“旁路系统”激活补体，从而引起一系列的炎症反应，导致肾小球肾炎。
此外，非免疫介导的肾脏损害在慢性肾炎的发生、发展中也起着相当重要的作用。这些因素包括高血压、高脂血症、慢性肾小管间质损害、血流动力学改变介导的肾小球硬化以及肾小球系膜的超负荷状态。
【临床表现】
慢性肾炎可发生于任何年龄，但以青、中年为主，男性居多。大多数病例起病缓慢、隐袭，多数病例以蛋白尿及(或)水肿为首发症状，轻重不一；多数患者有轻重不等的高血压。慢性肾炎患者可有急性发作倾向，由于感染、过度疲劳等因素，而出现类似急性肾炎的临床表现，晚期则主要表现为终末期肾衰竭——尿毒症症状。
肾功能损害呈慢性进行性发展，进展快慢主要与病理类型有关，也与是否认真保养和治疗相关。肾功能衰竭时常出现贫血。
【治疗原则】
(一)一般治疗原则
1．休息 劳累可加速病情的进展，因此慢性肾炎患者应注意休息。
2．饮食 根据肾功能的状况决定蛋白质摄入量，对尿中丢失蛋白较多者，宜补充生物效价高的动物蛋白，如鸡蛋、牛奶、鱼类和瘦肉等；肾功能正常患者，可适当放宽蛋白．质摄入量，但不宜超过1.0g／(kg.d)，同时控制饮食中磷的摄入。有明显高血压、水肿者应限制盐的摄入，摄入量不超过2～3g／d。高脂血症是促进肾脏病变进展的独立危险因素，应限制食物中脂肪的摄入。
(二)药物治疗原则
目前对本病尚缺乏有效的治疗药物，主要是对症治疗。治疗的目的在于缓解症状，延缓慢性肾功能衰竭病程的进展，防止严重并发症，消除蛋白尿，改善肾功能，治疗药物宜联合应用，中西药并用。

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗345
【药物治疗】
(一)治疗药物分类
1．降压药 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不仅降低外周血管阻力，还可抑制肾素-血管紧张素系统，降低肾小球出球小动脉张力，改善肾小球内血流动力学。 ACEI可使组织内缓激肽降解减少，缓激肽扩张血管作用增强。近年来也应用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，可替代ACEI或与ACEI合用。ARB能选择性与血管紧张素受体结合，竞争性地阻断血管紧张素Ⅱ的收缩血管的作用，达到降压的目的。常用于慢性肾炎的降压药物还有利尿药、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等。
2．抗凝血药 在肾小球肾炎时，肾小球毛细血管内凝血和纤溶障碍是肾小球肾炎不可逆病变形成的决定因素之一。抗凝药物肝素能特异性地激活抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)；香豆素类可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，产生抗凝作用；阿司匹林是常用的抗血小板药，通过抑制血小板内环加氧酶的活性，减少血栓素A2(TXA2)的形成。
3．免疫抑制剂 糖皮质激素有强大的消炎作用，通过与靶细胞胞质内的糖皮质激素受体结合，增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，同时糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用。
4．降尿酸药 高尿酸血症时，尿酸盐或尿酸结晶可沉积于肾小管，加重肾脏损害。别嘌醇是尿酸合成抑制药，使用别嘌醇降低血尿酸可改善肾功能，但剂量宜小，用药时间要短，减药要快。碱化尿液有利于尿酸的经肾脏排泄。
(二)治疗药物的选用
1．抗高血压 控制高血压尤其是肾内毛细血管高血压是延缓慢性肾衰竭进展的重要措施，常用的抗血压药有：
(1)ACEI和ARB：这类药物已成为治疗肾性高血压的一线药物，除有确切的降压作用外，还能降低肾小球内压，减少尿蛋白，保护肾功能而延缓病程进展。使用ACEI还可抑制血管紧张素Ⅱ促心肌、血管平滑肌增生肥大和血管壁中层增厚的作用，对防止慢性肾炎高血压患者血管壁增厚和心肌细胞增生肥大十分有益，但ACEI引起出球小动脉张力降低，有时可使肾小球滤过率(GFR)下降。血肌酐<265μmol/L的肾功能不全患者，可以应用ACEI，但宜选用双通道(肝及肾)排泄药物，并据肾功能不全程度适当减量；血肌酐>265μmol/L时，是否仍能应用ACEI认识尚未统一。有资料报道，此时应用(尤其原已用ACEI者继续应用)ACEI仍能有效延缓肾损害进展，不过ACEI用量需相应减少，必须高度警惕高钾血症发生。常用的ACEI有卡托普利(captopril)12.5～25mg，2～3次/天；依那普利(enalapril)5～10mg，1～2次/天；贝那普利(benazepril)10～20mg，1次/天；福辛普利(fosinopril)10～20mg，1次/天。
ARB类药物降压作用平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。常用的药物有：氯沙坦(losartan)25～50mg，1次/天，可增至100mg/d；缬沙坦(valsartan)80mg，1次/天，可增至160mg/d；替米沙坦(telmisartan)40～80mg，1次/天。使用该类药物时，应严密监测血清钾浓度，以免发生高钾血症。
发生急进性高血压甚至高血压危象时需用硝普钠0.5～11μg／(kg·min)静脉滴注，控制血压在正常上限，严密随访血压和心功能。
(2)钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂除降压外，还可改善肾小球内血流动力学，降低氧耗，抗血小板凝集，保护肾功能。常用非洛地平(felodipine)5～10mg，1次/天；氨氯地平
346临床药物治疗学
(amlodipine)50mg，1次/天；拉西地平(1acidipine)2～6mg，1次/天。硝苯地平等虽可降低全身血压，但可增加出球小动脉阻力，增加肾小球内压力，对肾功能不利。
2．抗凝治疗 抗凝和抗血小板聚集药对某些类型肾炎(如IgA肾病)有良好的稳定肾功能、减轻肾脏病理损伤的作用。各种病理类型肾小球肾炎伴高凝状态者联合应用肝素50～80mg/d和尿激酶2～8万U/d静脉滴注(2/～8周)治疗，肾功能常有不同程度的改善。对顽固性和难治性肾静脉血栓形成者，可经肾动、静脉插管技术注射尿激酶20万U治疗静脉血栓形成。其他常用的抗凝药有口服的华法林及皮下注射的低分子肝素如达肝素钠(dalteparin sodimn)5000U，1次／天；依诺肝素钠(enoxaparin sodium)，4000U，1次/天。常用的抗血小板聚集药有：双嘧达莫(dipyridamole)每次100mg，3～4次/天口服；阿司匹林50～100mg/d口服；西洛他唑(cilostazol)50mg，1～3次/天，或100mg，2次/天口服；盐酸噻氯匹定(ticlopidinehydrochloride)250mg，1～2次／天口服。上述药物对有出血倾向的患者慎用或禁用。
3．免疫抑制剂治疗 慢性肾炎是否应使用该类药物，目前国内外尚无定论。一般建议在肾活检明确病理诊断的基础上结合病因和临床特点决定是否应用。如果病情迁延3个月至半年以上，仍有大量蛋白尿，或出现肾病综合征表现，肾活检病理改变呈系膜增殖型病变时，可以考虑按慢性肾炎应用糖皮质激素和免疫抑制剂的原则进行治疗。糖皮质激素的应用虽能缓解其症状，短期效果不错，但并不对受损的功能肾单位进行修复，相反易诱发各种感染及使潜在的感染病灶扩散，加速肾功能的破坏。免疫抑制剂环孢素作用于T淋巴细胞，抑制T淋巴细胞的免疫介导反应，减轻对B淋巴细胞的刺激；细胞毒类环磷酰胺、6-巯基嘌吟和硫唑嘌呤等及FK506作用于B淋巴细胞和T淋巴细胞，在减少T淋巴细胞的免疫介导的同时，抑制B淋巴细胞的增殖、增生。此外，吗替麦考酚酯可减少淋巴细胞增殖，使T细胞与内皮细胞的黏附减少、穿越内皮细胞的能力下降、炎症部位淋巴细胞聚集黏附减少，减轻内皮细胞的损伤。
【思考题】
1．简述血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性肾炎的治疗机制，并列举治疗药物。
2．试述急慢性肾小球肾炎时并发症的药物治疗方法和原则。
第二节肾病综合征
肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由不同原因造成各种肾脏病理损害的一组肾小球疾病。其临床特点是大量蛋白尿、低蛋白血症(血浆白蛋白<30ga~)、高脂血症和水肿，即所谓“三高一低”特征。其中以大量蛋白尿及低蛋白血症为诊断肾病综合征的必备条件。
【病因和发病机制】
(一)病因
凡可引起肾小球滤过膜通透性增高的疾病或病理变化均可表现为肾病综合征。
1．原发性肾病综合征的病因 据肾脏活检所见的病理改变分类为：微小病变型肾病，系膜增生性肾小球肾炎，局灶性节段性肾小球硬化，膜性肾病，系膜毛细血管性肾小球肾炎。
2．继发性肾病综合征的病因 指继发于全身性疾病引起者，肾病综合征仅为原发病临床表现的部分。常见的原因为糖尿病性肾病、系统性红斑狼疮肾炎、多发性骨髓瘤、过

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗347
敏性紫癜、淀粉样变及药物引起的肾病综合征。
(二)发病机制
肾小球滤过屏障异常是肾病综合征蛋白尿的基本原因，肾小球滤过屏障异常可分为电荷屏障异常、分子屏障异常，致部分带负电荷的白蛋白或血浆蛋白自肾小球滤过膜滤出。
【临床表现】
(一)一般表现
1．大量蛋白尿 大量蛋白尿是肾病综合征的最主要特征。主要成分为白蛋白，也可包括其他血浆蛋白成分。肾病综合征24小时尿蛋白定量≥3.5g／1.73m2体表面积，即可认为大量蛋白尿。
2．低白蛋白血症 见于绝大多数肾病综合征患者，即血浆白蛋白≤30g／L，是肾病综合征必备的第二个特征。其主要原因是尿中丢失白蛋白，但两者可不完全平行，因为血浆白蛋白值是白蛋白合成与消除平衡的结果。
3．高脂血症 患者血浆中几乎各种脂蛋白均增加，血浆胆固醇、甘油三酯和磷脂均明显增加。低密度及极低密度脂蛋白浓度升高，高密度脂蛋白正常或稍下降。脂质增高的持续时间及严重程度与病程及复发频率明显相关。
4．水肿 典型病例为高度体位性水肿，并常伴浆膜腔积液。一般认为，水肿及其严重的程度与低蛋白血症程度呈正相关。患者水肿常渐起，最初多见于踝部，呈可凹性，晨起时眼睑、面部可见水肿，随着病情的进展，水肿发展至全身，严重时引起胸腔、腹腔积液，心包积液，头部及颈部皮下水肿及纵隔积液。
(二)并发症
1．感染 是肾病综合征患者的主要死因之一，与患者蛋白质营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗有关。
2．急性肾功能衰竭 是肾病综合征最严重的并发症。胶体渗透压下降进一步减少有效循环血容量、降低肾小球滤过率。上述病理生理改变，可导致体位性低血压、休克以至急性肾功能衰竭，特别是当其他损害肾脏的因素存在时，更易于出现急性肾功能衰竭。
3．高凝状态和血栓形成 患者呈高凝状态的原因是多方面的：如尿中丢失大量抗凝物质、高脂血症、血液浓缩等可使血液黏度升高。利尿剂、激素的使用以及血小板功能亢。进进一步加重高凝状态。患者血栓形成、栓塞并发症的发生率高于正常。
4．加速发展的心血管系统疾病 长期的高脂血症，特别是低密度脂蛋白血浆浓度升高，使患者并发冠状动脉硬化，心肌梗死的危险性增高。
5．营养不良 除蛋白质营养不良外，肾病综合征时可使血中维生素D水平下降，钙、磷代谢障碍，继发性甲状旁腺功能亢进。
6．肾小管功能减退 大量蛋白尿的患者可出现近端肾小管功能紊乱，常出现葡萄糖
尿、高磷酸盐尿、氨基酸尿及近端肾小管性酸中毒。
【治疗原则】
(一)一般治疗原则
1．休息 患者应以卧床休息为主，为防止血栓形成应保持适当的床上或床边活动。肾病综合征缓解后，可逐步增加活动。如果活动后尿蛋白增加，则应酌情减少活动。对卧床患者应尽量避免动脉或静脉穿刺，以防诱发静脉血栓形成。
2．饮食 患者常因胃肠道黏膜水肿及腹水而影响进食及消化吸收，故应进易消化的
348临床药物治疗学
清淡半流质饮食。
(1)钠盐的摄入：肾病综合征患者常因水肿、激素治疗、伴有高血压等，而适当限制水钠的摄入。水肿明显者应低盐饮食，每日摄取食盐为2～3g。
(2)蛋白质的摄入：肾病综合征患者通常是负氮平衡，高蛋白饮食有可能改善氮平衡，但肾病综合征摄入过高蛋白会导致尿蛋白增加，加重肾小球损害。因此建议蛋白摄入量为每日1.0g/kg.。对肾病综合征伴有缓慢进展的肾功能衰竭应当限制蛋白质入量，例如每日0.65g/kg加上尿中丢失的量。静脉给高渗性白蛋白或血浆蛋白质制品，由于尿中丢失太快，不但不能纠正低蛋白血症，而且增加肾脏负担，对肾脏不利。
(3)脂肪的摄入：为控制高脂血症，饮食应少含饱和脂肪酸及胆固醇，而多食富含多聚不饱和脂肪酸和可溶性纤维的食物。
(4)微量元素的补充：肾病综合征患者由于排出大量尿蛋白质，可丢失有重要运输或结合功能的蛋白质，导致多种微量元素缺乏，可由正常饮食补充。
(二)药物治疗原则
l药物治疗的目的 控制或消除临床表现；减少或消除蛋白尿；减轻或恢复肾脏病理改变；维持或恢复肾功能；防治急、慢性并发症(包括疾病本身并发症及药物的毒副反应)。
2．药物治疗的目标 无水肿，尿蛋白≤0．5g／d，血浆白蛋白及血脂正常，肾功能正常或较治疗前好转，无进行性减退，无急、慢性并发症，特别是无各种感染的发生，无复发。
3．药物治疗的措施 主要是利尿消肿及免疫抑制剂的应用。对微小病变性肾病中激素依赖型应注意防止复发。病因明确者要设法去除病因，继发性肾病综合征则应以治疗原发病为主。
【药物治疗】
(一)治疗药物分类
1．利尿剂 利尿剂是治疗肾病水肿最主要的药物(详见“急性肾小球肾炎”相关内容)。
2．免疫抑制剂 糖皮质激素可通过多个环节抑制免疫反应，并有抗炎作用，是治疗肾病综合征的基础药物。它能减轻急性炎症时的渗出，抑制单核细胞、淋巴细胞，减轻肾间质炎症改变；稳定溶酶体膜，降低毛细血管通透性而减少尿蛋白漏出；抑制多种细胞因子的合成。环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的免疫抑制作用较强，有防治肾小球硬化及肾小管间质纤维化的作用，对于激素抵抗或依赖的肾病综合征，常和糖皮质激素并用。CTX能抑制细胞DNA合成、干扰细胞增殖并降低B淋巴细胞的功能，抑制抗体形成。硫唑嘌吟具有嘌呤拮抗作用，可抑制免疫活性细胞DNA的合成，从而抑制免疫功能。环孢素主要作用于T辅助淋巴细胞，抑制白介素等淋巴因子的分泌，从而降低机体的免疫功能。吗替麦考酚酯是一种新型免疫抑制剂，选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，对肾小球系膜细胞增生亦有抑制作用，比硫唑嘌吟更具安全性。
3．抗凝血药 肾病综合征患者的止血、凝血、纤溶系统均发生变化，易致静脉血栓形成，因此抗凝治疗具有重要意义。肝素或低分子肝素可降低血液黏度，主要通过激活抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性，并加强ATⅢ抑制凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X、Ⅺa、Ⅻa等的作用，发挥抗凝作用。肝素与白蛋白均为负电荷物质，两者电荷相斥，故可减少肾病综合征尿蛋白排出。
4.调节血脂药 治疗肾病综合征高脂血症常用羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂、苯氧乙酸类、胆酸鳌合剂等。HMG-CoA还原酶抑制剂能可逆性抑制HMG-CoA还原酶，阻断肝内胆固醇的生物合成，增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体表

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗349
达，使低密度脂蛋白胆固醇清除增加，如辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等。这类药物还能抑制系膜细胞、上皮细胞及血管平滑肌细胞增生，降低Ⅳ型胶原的分泌，减少单核巨噬细胞的浸润及各种炎症细胞因子的表达，显著降低蛋白尿，延缓肾功能减退。
(二)治疗药物的选用
1．引起肾病综合征的原发病的治疗
(1)糖皮质激素：常用醋酸泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松等。应根据病理类型、炎症严重程度、过去治疗反应、年龄、全身情况和对激素耐受情况选择合理剂量。一般对微小病变型肾病使用泼尼松，起始用量要足，每日40～60mg，分次服用，治疗6～8周)个别可达12周；病情稳定后逐渐减量，通常每1～2周减去原剂量的亚0％～20％，当减至每日20mg左右时易反跳，故减量应当慎重观察；维持量时间要长，每日5～10mg或隔日重0～20mg顿服；维持6个月或更久。
甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)冲击治疗：①适应证：用于急进性肾炎、重症的狼疮性肾炎(Ⅳ型狼疮肾炎伴急性肾衰)及某些难治性肾病综合征(如微小病变肾病、膜性肾病等)。对于膜增生性肾炎、Ⅱ期后膜性·肾病、重症的系膜增生性肾炎，MP冲击很难显效。原发性肾病综合征合并感染或肾静脉血栓等并发症，则不适用MP冲击。②用法：MP0.5/～1.0g溶于5％葡萄糖注射液中滴注，1次/天，3日为一疗程，可于1周后开始第二个疗程，一般不超过3个疗程。注意感染、水钠潴留、高血糖、心脏等严重并发症。
(2)其他免疫抑制剂：对激素治疗无效或激素依赖型或反复发作型肾病综合征等可试用其他免疫抑制剂。
环磷酰胺冲击疗法治疗狼疮性肾炎效果佳，也可用于难治性肾炎。常用量为2～3mg/(kg.d)，疗程8周，以静脉注射或滴注为主。对微小病变＼膜性肾炎引起的肾病综合征，常用剂量为8～10mg/kg，每2～4周一次，连用5～6次。此后依患者的耐受情况延长用药间隙期，总用药剂量可达6～8g。
环孢素(cyclosporineA，CsA)是强效免疫抑制剂，不作为肾病综合征的常规治疗用药，目前临床上以微小病变、膜性肾病和膜增生性肾炎疗效较好。治疗起始剂量为4～5mg/kg.d)，分2次服，起效在2～8周内，一般3个月后逐渐减量，疗程为3～6个月。该药个体差异大，服药期间需监测血药浓度，其谷浓度维持在100～200ng/ml。个别病例停药后易复发，肾小球滤过率<40ml/min时禁用。
吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil，MMF)近年来广泛用于治疗狼疮肾炎，并试用于治疗原发性肾小球疾患，特别是膜性肾炎、系膜增生性肾炎和IgA肾病。推荐剂量为1.5/～2.0g/d，分次口服，维持量为0.5～1.0g/d，疗程为3～6个月。
2．对症治疗
（1）水肿的治疗：除限钠摄入及卧床休息外，应合理应用利尿剂。常用药物剂量详见“急性肾小球肾炎”相关内容。
(2)低蛋白血症治疗：除饮食疗法外，可静脉注射或滴注白蛋白。使用人血清白蛋白应严格掌握适应证：①血清白蛋白浓度低于25g/L伴全身水肿，或胸腔、心包腔积液；②使用利尿剂后，出现血浆容量不足的临床表现者；⑧因肾间质水肿引起急性肾功能衰竭者。
(3)抗凝治疗：肾病综合征患者特别是重症患者常合并高凝状态和血栓形成，尤其当血浆白蛋白低于20～25g/L时，即有静脉血栓形成的可能。因此，抗凝治疗应列为该类患者常规预防性治疗措施。临床上常首选肝素(hepalean)皮下注射，也可静滴，常用

350临床药物治疗学
剂量100U/kg，1～2次/天，疗程10～14天，儿童酌减。低分子肝素每次40～60U/kg，1次/天，皮下注射。尿激酶(urokinase)，常用剂量2万～8万U/d，使用时从小剂量开始，并可与肝素同时滴注。其他常用的抗凝药物有华法林钠(warfarin sodium)、双香豆素(dicoumarol)、链激酶(streptokinase)等。
(4)高脂血症治疗：①HMG-CoA还原酶抑制剂适用于降低血胆固醇浓度，包括：洛伐他汀(重ovastatin)，20～60mg/d；辛伐他汀(simvastatin)，40mg/d；普伐他汀(pravastatin)，10～20mg/d并用胆酸鳌合剂(考来烯胺等阴离子交换树脂)能提高降血脂的疗效，不能并用苯氧乙酸类(氯贝丁酯、吉非贝齐等)降血脂药物，否则将易引起横纹肌溶解症。因该类药物增强抗凝效果，所以与双香豆素类合用时，抗凝药要减量。②苯氧乙酸类：常用的药物有非诺贝特(fenofibrate)，每次100mg，每日3次；吉非贝齐(gemfibrozil)每次600mg，每日2次。
(5)急性肾功能衰竭的治疗：肾病综合征合并急性肾衰时，病因不同，治疗方法也不同。①积极治疗基础疾病，基础疾病多为微小病变，经治疗常可以缓解，故应从根本上解除导致急性肾衰的因素。②血液透析，不仅控制氮质血症、维持水、电解质酸碱平衡，还可在补充血浆制品后适当脱水，以减轻组织及肾间质水肿。⑧应用袢利尿剂，有效者应积极给予，以冲刷阻塞肾小管管型。④口服碳酸氢钠，碱化尿液，以减少管型形成。
【思考题】
1．试述肾病综合征的治疗原则、治疗目标和原发病治疗方案.
2．试述肾病综合征的原发疾病治疗过程中，常用的细胞毒性药物有哪些?
3．试述肾病综合征中高脂血症的治疗方案。
第三节肾功能衰竭
一、急性肾功能衰竭
急性肾功能衰竭(acute renalfailure，ARF)是由各种原因引起的肾功能在数小时或数日内急剧进行性下降，导致机体氮质分解代谢产物蓄积，水、电解质和酸碱平衡失调的一组临床综合征。急剧进行性下降是指数日内每日血肌酐增加44～88μmol/L或每日增加50％或数日内增至265μmol/L。
【病因和发病机制】
(一)病因与分类
急性肾功能衰竭根据病理生理可分为肾前性、肾实质性和肾后性三类。
1．肾前性 指各种原因引起有效循环血容量减少，肾血流量急剧下降所致。
2．肾实质性 是由于各种肾实质病变，或病因未能及时去除的肾前性急性肾衰发展所致，是ARF中最常见的类型。常见因素为：肾缺血或肾毒性原因损伤肾小管上皮细胞，如急性肾小管坏死(acute tubularnecrosis，ATN)占急性肾衰的75％～80％；肾小管阿质炎；肾小球炎症和肾脏血管疾病等。
3．肾后性 系指各种原因的尿路梗阻，引起急性梗阻性肾病而导致的ARF，一般在尿路梗阻解除后都可以迅速恢复。由于肾后性梗阻的病因多可手术纠治，因此在诊断ARF时，必须先做肾超声波检查以排除肾后性因素。

第十九章 泌尿系统疾病的药物治疗351
(二)发病机制
1．肾前性 是由于肾灌注减少导致血流动力学介导的肾小球滤过率(GRF)降低，无肾小管组织损伤。逆转血流动力学损害，会使肾功能迅速恢复