炎症性肠病的药物治疗现状及进展.doc

炎症性肠病的药物治疗现状及进展医学与哲学2014-04-02发表评论分享作者：大连医科大学第一附属医院消化内科 王英德导读：炎症性肠病(IBD)病程迁延反复，影响患者生活质量，耗费卫生资源。虽然传统药物如5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等仍是目前治疗主流，但是大量有关发病机制的研究以及循证医学的发展对IBD的治疗产生了积极的推进作用。IBD的治疗正步入免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的出现为IBD的治疗提供了新的策略和选择。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的病因和发病机制目前仍然不十分清楚，临床上IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohns disease，CD)。目前，多数学者比较公认的病因和发病机制为：IBD在环境、遗传、感染和免疫等多因素相互作用下，肠道黏膜固有免疫及获得免疫异常所导致的肠道炎性反应，而易感基因、维生素以及一些特殊的菌群如难辨梭状芽孢杆菌等因素也参与了IBD的发病过程。流行病学资料显示，IBD在不同国家、地区、种族人群中的发病率不同，有显著的地域和种族差异。IBD发病率最高的地区为欧洲和北美，但是在过去的50年间，欧美IBD发病率趋于稳定，而亚洲、非洲、拉丁美洲的IBD发病率则呈明显的增高趋势。近20年来我国IBD的病例迅猛增加。国内有学者分析了1981年2000年国内文献报道的10218例UC患者，结果表明，20年间病例数上升了3倍。中国IBD协作组对1990年2003年间IBD住院患者进行回顾性分析的结果显示，IBD住院患者呈逐渐增加趋势，粗略推测UC患病率约为11.6/10万，CD约为1.4/10万，增长情况与日本、韩国、新加坡等国家相似。IBD病程迁延反复，影响患者生活质量，耗费卫生资源。虽然传统药物如5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂等仍是目前治疗主流，但是大量有关发病机制的研究以及循证医学的发展对IBD的治疗产生了积极的推进作用。IBD的治疗正步人免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的涌现为IBD的治疗提供了新的策略和选择。外科手术只是针对难治性或有严重并发症的IBD，现就目前IBD的内科药物治疗现状以及最新治疗进展进行综述，以期对临床IBD治疗提供参考。1、IBD药物治疗的现状维持患者的临床缓解及肠镜下的黏膜愈合是IBD治疗的主要目标。在IBD治疗方面，目前主要有三类经典药物，它们分别为：5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂。下面先对这三类药物的作用机制、适应证等方面做系统的回顾。（1）5一ASA5-ASA是目前轻度一中度UC和轻度CD诱导缓解和维持缓解的首选主要药物，尤其在维持缓解中发挥主要作用，但对中度活动性CD的疗效不明确。5-ASA包括传统的柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine，SASP)和不同类型的5-ASA制剂。因为SASP的不良反应如白细胞减少、骨髓抑制、皮疹等可高达5%30%，故目前多推荐使用5-ASA。各种不同的5一ASA制剂在疗效上没有显著的差别。不同制剂和剂型的5-ASA作用部位不同：pH依赖性释放型作用于末端小肠和结肠；时间控释型作用于全小肠和结肠；栓剂作用范围约10cm，泡沫剂型可达15cm20cm，灌肠液可至结肠脾曲。临床上应根据病变范围的不同选择适合的制剂和剂型。对病变局限在直肠或直肠乙状结肠的这部分患者，需要注意局部用药的重要性，口服与局部的联合用药疗效更好。对病变广泛者口服与局部联合用药也可提高疗效。对于轻度活动性CD，美沙拉嗪可用于末段回肠型和回结肠型。除了远端结肠的轻度初发患者，复发次数少或虽复发但易于控制的轻度患者，IBD患者均应接受维持治疗。5-ASA维持治疗的疗程推荐时问一般为3年5年或更长。开始时应用5-ASA诱导缓解的，维持期仍应用5-ASA。但是对于激素诱导的这一类患者，5-ASA维持治疗的疗效目前不确切。我国IBD诊治指南推荐的维持剂量为诱导缓解剂量的全量或半量。（2）糖皮质激素糖皮质激素在UC中的适应证为：活动性UC在足量的5-ASA治疗2周4周后，仍然未能有效控制病情；局限在回肠末段、回盲部或升结肠的轻度活动性CD，可选用局部作用的激素布地奈德；中度一重度活动性CD首选糖皮质激素，对于病变局限在回盲部的中度患者，可考虑应用布地奈德以减轻全身激素的不良反应。但需要注意布地奈德的疗效不如全身作用糖皮质激素。关于糖皮质激素应用的疗程，目前公认UC疗程较短，CD相对较长，一般用药8周12周症状控制之后逐渐减量。需要注意的是糖皮质激素不能作为维持治疗药物，诱导缓解后缓慢减量，快速减量可能导致IBD早期的复发。推荐每周减5mg10mg，直至20mg/d，然后以每周2.5mg的速度减量。在糖皮质激素治疗过程中，应密切关注及判断需要转换治疗的时机及选择合适的转换治疗方案。（3）免疫抑制剂硫嘌呤类药物：目前临床上使用的主要为硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)和6-巯基嘌呤(6-mereaptopurine，6-MP)，主要用于激素无效或依赖的活动性IBD的诱导缓解，但是其起效慢，AZA要在用药3个月4个月才能达到最大的疗效，因而在激素诱导缓解，撤离激素后的继续维持治疗是免疫抑制剂的主要作用；对于那些激素依赖、5-ASA不能耐受的UC患者也可作为长期的维持治疗；对于CD，AZA是维持缓解最常用的药物，能够有效维持激素撤离后的临床缓解或减少激素的用量。2013年美国胃肠病学会(American GastroenterologicalAssociation，AGA)公布了硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗克罗恩病诱导和维持缓解的临床指南，该指南明确指出，关于AZA单药治疗，不推荐其用于活动性中重度CD诱导缓解治疗，但是强等级推荐其用于CD维持缓解期的治疗。指南解读：评说2013 AGA克罗恩病治疗指南AzA使用后出现不良反应的可换用6-MP。硫嘌呤类药物无效或不能耐受时，可以换用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。欧美推荐AZA的目标剂量为1.5mg/kg/d2.5mg/kg/d，对于国人，一般推荐的剂量为50mg/d，对此尚未达成共识。当氨基水杨酸与AZA合用时骨髓抑制的发生率会明显增高，故需要严密监测。神经钙调蛋白抑制剂：环孢素A(cyclosporine A，CsA)或者他克莫司，主要用于激素无效或依赖的重症或难治性UC患者。CsA静脉途径起效快，短期有效率可达60%80%，因而推荐CsA作为难治性重症UC的一线治疗药物。2003年的一项随机双盲对照研究表明，2mg/kg的环孢素对于大部分的难治性UC的治疗是有效的。然而，对于这些患者的7年后随访发现，仅仅只有12%的患者可以避免结肠切除术。这说明，环孢素治疗策略对于难治性UC的诱导缓解是非常有效的，然而，随后在合适的时候，这类患者应考虑择期手术。因为CsA的有效浓度范围很窄(100ng/ml200ng/m1)，故使用时需严密监测血药浓度。对于CsA治疗有效的患者，缓解后改为口服，并过渡到硫嘌呤类药物的维持。当应用CsA 5天7天后无应答的患者应及时转换治疗。2、IBD治疗进展（1）传统药物氨基水杨酸服药方式传统药物的治疗对于大多数IBD是有效的，尤其是在UC的治疗中，很大一部分患者应用氨基水杨酸就能达到很好的治疗效果。在有些情况下，没有达到理想疗效时，这种治疗策略常常被过早地丢弃。其实，给药时间对于能否达到最大的治疗反应也非常重要。在一项13个国家54个中心的随机双盲对照研究中，每组有190例UC患者，治疗8周后为观察的终点。在活动性UC诱导缓解的患者中(结肠活动指数4，内镜指数4)，对美沙拉嗪1.0g日三次口服和3.0g日一次口服进行了比较。结果表明，日一次和日三次对于诱导缓解并没有差别，对于患者的依从性方面来说，日一次可能更好。然而，另外一项研究比较了维持缓解期UC患者美沙拉嗪1.0g日两次和2.0g日一次口服的疗效，共观察了12个月。结果表明，日一次的口服组疗效明显好于日两次口服组。推测原因可能与日一次口服更能达到治疗需要的高效浓度有关。（2）生物制剂大量关于IBD发病机制的研究以及循证医学的发展对治疗产生了积极的推进作用。IBD的治疗正步入免疫调节的生物学时代，多种新型生物制剂的出现为IBD的治疗提供了新的策略和选择。（2.1） 抗肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)单克隆抗体：包括英夫利西(Infliximab，IFX)和阿达木单抗。IFX是IBD治疗的首个生物制剂，能有效达到IBD的治疗目标，且能够用于儿童患者的治疗。IFX为人一鼠嵌合的IgGl单克隆抗体，阿达木单抗是一种完全人源化IgGl类单克隆抗体，对于IFX耐药或不耐受的患者，也显示出了良好的效果和安全性。对于中度活动性UC，当激素或免疫抑制剂治疗无效、激素依赖或不能耐受传统药物治疗时可考虑IFX治疗。2005年，一项全球、随机、双盲、对照研究显示，在重症难治性UC方面，IFX是诱导缓解的治疗选择，同时也可以用于维持期的治疗，因此推荐选择IFX作为转换治疗的“拯救”治疗方案。对于中度活动性CD，推荐IFX用于不能耐受传统药物治疗、激素依赖或激素及免疫抑制剂治疗无效的患者；对于重度活动性CD，可在激素无效时应用，亦可一开始就应用IFX。使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗。2013年AGA指南强等级推荐单药抗TNF-用于中重度CD诱导缓解(中等质量证据级别)和维持缓解治疗(高等质量证据级别)。IFX推荐在第0周、2周、6周给予5mg/kg作为诱导缓解；随后每隔8周按相同剂量给药作维持治疗。因为尚无足够的临床资料提出何时停用IFX，目前暂推荐维持治疗1年，当撤离激素后临床症状缓解伴黏膜愈合及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)正常者，可以考虑停用IFX。停用IFX后复发者，再次使用IFX可能仍然有效。关于生物制剂和AZA联用，推荐原先对免疫抑制剂无效者，无需继续联合；IFX治疗前未用过免疫抑制剂者，IFX与AZA合用可提高缓解率及黏膜愈合率。2013年AGA指南强等级推荐两者联合用于诱导缓解治疗(高等质量证据级别)，但不推荐联合应用于维持缓解治疗。使用IFX时正在接受激素治疗的患者应继续原来的治疗，当达到临床缓解后将激素减量至停用。阿达木单抗的最高剂量160mg对于诱导缓解及维持治疗也是有效的。IFX维持治疗过程中复发的患者，如果为剂量不足导致的，可缩短给药的间隔时间或增加剂量；如果产生了针对IFX的抗体可考虑换用阿达木单抗。在使用抗TNF-a单克隆抗体过程中，常见的不良反应有：(1)感染：如脓毒血症、结核；(2)充血性心力衰竭；(3)过敏反应；(4)自身免疫反应：如狼疮样综合征；(5)神经系统病变：如中枢神经系统的脱髓鞘病变、视神经炎；(6)肝损害：如黄疸、非传染性肝炎；(7)恶性肿瘤：如淋巴瘤。（2.2） 促炎细胞因子抑制剂或炎症抑制因子激动剂：在IBD的发病机制中T细胞有着重要的作用，而T细胞受NK细胞或者Th2细胞调节。动物实验已表明去除T细胞，阻止细胞因子的分泌或活化，对IBD治疗有效。与IBD的发病有些相似，银屑病、类风湿性关节炎也存在着细胞因子调节异常。在此基础上，基于阻止共刺激分子途径抑制T细胞的活化的Abatacept，其为抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyteantigen 4，CTLA-4)抗体，该类药物在临床上对于上述疾病有效。在IBD治疗方面，已进行了Abatacept的3期临床药物试验，但遗憾的是，Abatacept对于中度一重度IBD似乎没有理想的疗效。白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)具有抗炎和免疫调节作用，在IBD的肠黏膜免疫调节中起关键作用。注射IL-10对于部分轻度一中度的CD患者有作用，但有一部分患者无效，推测可能与局部药物浓度不足或半衰期短难以抑制黏膜反应有关。除此之外，也陆续有报道，促炎细胞因子中的IL抗体，如抗IL-6抗体、抗IL-12抗体等有希望用于治疗IBD。（2.3） 黏附分子的抑制物：细胞间的黏附分子促进白细胞聚集并迁移至肠道，加重肠道的炎症反应。黏附分子的基因多态性与IBD发病呈相关性。黏附分子抑制物改善肠道炎症的机制主要为通过抑制体内免疫细胞上的黏附分子与血管内皮细胞受体的结合，进而减少了炎症细胞向肠道的输送。Natalizumab属于重组人源性IgG4单抗，是一种非选择性整合素4抑制剂，该制剂可用于治疗IBD、多发性硬化、风湿性关节炎等多种疾病。该药用于治疗活动性IBD已获食品与药品监督局(Food and Drug Administration，FDA)批准，但由于其是非选择性的作用，少数患者可能发生进行性多病灶脑白质病，所以应严格掌握其适应证，目前推荐在抗TNF-制剂无效后，严格筛选后考虑使用。Vedolizumab是选择性的整合素抑制剂，有效避免了进行性多病灶脑白质病的发生。临床试验结果表明，Vedolizumab对IBD的诱导缓解及维持治疗均明显优于安慰剂。因此，Vedolizumab有望成为治疗IBD的新药物。主要不良反应包括关节痛、发热、鼻咽炎、头痛、恶心以及腹痛。（2.4） Janus激酶抑制剂与MAPK抑制剂：Janus激酶抑制剂被认为可以阻断含有链的细胞因子的信号转导，包括IL-2、IL-4、IL-9、IL-15和IL-21。这些细胞因子对于淋巴细胞的活性、功能和增殖是必不可少的，同时还能阻止Janus激酶1、前细胞因子如IL-6、干扰素(interferon-，IFN-)的信号转导。近来，一项为期8周，针对口服Janus激酶1、Janus激酶2、Janus激酶3抑制剂Tofacitinib的2期临床双盲、对照试验结果表明，对常规治疗(美沙拉嗪、激素、免疫抑制剂、抗TNF)失败的中度、重度UC的治疗，表现出剂量依赖的治疗反应。MAPK信号通路对于免疫细胞的活化调节起着重要的作用。现有的研究表明在多种自身免疫疾病包括IBD的发病机制中，MAPK有着举足轻重的地位。已有研究发现小分子MAPK抑制剂对IBD有效，推测其分子机制可能是通过抑制JNK信号传导通路来阻断TNF-的表达。3、治疗策略的选择目前，针对IBD治疗策略上选择“升阶梯”(stair-up)治疗策略，还是“降阶梯”(topdown)治疗策略仍未达成一致共识。“升阶梯”治疗是依照5-ASA一糖皮质激素一免疫抑制剂一生物制剂的顺序逐步使用。目前最为大多数学者和临床医师所接受。通常情况下，生物制剂应用的指征如下：中度至重度活动性IBD常规药物正规治疗无效者；激素依赖型、抵抗者，免疫抑制剂无效或不耐受者；CD合并瘘管或肠外表现者。“降阶梯”治疗是指对于一些IBD患者首先使用生物制剂，这样能早期抑制异常的全身或肠道免疫反应。在选择“降阶梯”治疗策略时，临床医师应对患者病情严重程度、发病情况、高危因素、并发症、禁忌证以及经济基础进行全面详细的衡量。目前比较公认的是，当IBD患者出现以下高危因素时，可以考虑选择降阶梯治疗策略：发病年龄不足40岁；起病初期一线的5-ASA药物无效，需使用糖皮质激素者；CD累及小肠或有瘘管及肛周病变者；镜下可见深溃疡等。4、展望我们相信，随着对IBD发病机制的深入研究，不断会有新的生物制剂涌现，IBD的药物治疗必将进入一个新的时代。但是，我们要清醒地认识到，目前大部分的临床药物治疗方案及指南都来自欧洲及北美国家，由于亚洲人群具有一定的体质异质性，同时IBD本身的复杂性，因而我们强调的是在选择治疗方案时仍需要根据我国国情制定个体化的治疗方案。如何选择生物制剂类型、剂量，把握用药指征，评估用药安全性，都需要我们在今后的临床工作中逐渐积累经验。医学与哲学2014年2月第35卷第2B期总第495期