溃疡性结肠炎的治疗现状与进展.pdf

现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2作者单位院 1 0 0 7 0 0北京军区总医院消化内科溃疡性结肠炎渊 u l c e r a t i v e c o l i t i s,U C 冤 是消化内科常见疾病袁 也是一种难于治愈尧 极易复发的疾病遥之所以野 难于治愈冶 是因为迄今不知道它的病因袁 之所以野 极易复发冶 袁 是因为对其发病机制不完全明了遥根据近年流行病学和发病机制的研究袁 人们认识到黏膜免疫系统对抗侵袭性肠内抗原的适用性反应是溃疡性结肠炎的主要发病过程遥为此袁 近年对本病的主要治疗焦点是采取各种方法袁 迅速封闭黏膜炎性通路袁 阻断炎症过程袁 从而达到消除结肠黏膜炎症的目的遥以下重点讨论溃疡性结肠炎的经典治疗现状和近年新治疗技术进展遥一尧 溃疡性结肠炎的治疗原则和方法 1 1 援 治疗原则渊 1 冤确定诊断院疑诊者用 5-氨基水杨酸 渊 5-A S A 冤 袁 暂时不用激素曰渊 2 冤 根据病变范围尧 程度尧 分期尧 类型选择药物曰渊 3 冤 参考既往治疗情况选择药物曰渊 4 冤 注意并发症和药物不良反应曰渊 5 冤 重视全身性治疗和营养治疗曰渊 6 冤 掌握综合性和个体化治疗原则遥2 援 内科治疗方法的选择渊 1 冤轻度院口服柳氮磺胺吡啶 渊 S A S P 冤或 5-A S A 遥 1 g S A S P 相当于美沙拉嗪 0.4 g 曰 1 g 巴柳氮钠相当于美沙拉嗪 0.3 6 g 曰 1 g 奥沙拉嗪等同 1 g 美沙拉嗪遥 局部治疗可采用美沙拉嗪栓剂 0.5 耀 1 g 袁 灌肠剂 1 耀 2 g;灌肠剂也可用氢化考地松 1 0 0 m g/d 或布地奈德 2 m g/d 遥渊 2 冤 中度溃疡性结肠炎院 可加用或换用糖皮质激素渊 如强地松 3 0 耀 4 0 m g/d 冤 遥渊 3 冤重度溃疡性结肠炎院静脉氢化考地松 3 0 0m g/d 袁 或甲基泼尼松龙 4 8 m g/d 曰 抗生素曰 支持治疗遥激素无效者可用环孢素 A2 耀 4 m g/k g/d;也可用 6-巯基嘌呤渊 6-MP 冤 或硫唑嘌呤渊 A Z A 冤 遥(4 冤 生物治疗和白细胞洗脱疗法院 适用于常规治疗无效尧 激素依赖尧 激素抵抗病人遥(5 冤慎用止泻或解痉剂 渊 防止诱发中毒性巨结肠冤 遥渊 6 冤 其它药物院 微生态制剂尧 中药遥 较适用于缓解期病人遥渊 7 冤 手术指征院 严重合并症尧 各种内科治疗无效者遥3 援 重度溃疡性结肠炎的内科治疗原则和程序 2 重症 U C治疗应注意检测全血象袁凝血机制袁水尧 电解质及营养状况袁 尽可能进行 3 0 c m以下乙状结肠镜检查和活检遥手术指征院 出现中毒性巨结肠尧高热尧 败血症尧 低血容量尧 白细胞下降等失代偿情况袁且内科治疗无效者袁 应考虑手术治疗遥 图 1 示重症溃疡性结肠炎的内科治疗程序遥4 援 减药和停药的依据 3 由于用药时间较长袁所用药物均有一定不良反应袁许多患者和一些医生多依据是否便血调节药物剂量或停药遥 事实上袁 患者便血减少或消失并不能认为黏膜炎症已消失遥 无症状不等于疾病痊愈袁 有症状不等于疾病未痊愈遥 调整药物剂量袁 或停药均应以肠溃疡性结肠炎的治疗现状与进展李世荣窑 专家笔谈 窑R e s p i r J2 0 0 0;1 5:4 1-4 8.1 0B o s s u y t X.S e r o l o g i cm a r k e r s i ni n f l a m m a t o r yb o w e l d i s e a s e.C l i nC h e m 2 0 0 6;5 2:1 7 1-1 8 1.1 1高翔,胡品津,何瑶,等.炎症性肠病患者血清中自身抗体检测的临床意义.中华内科杂志 2 0 0 5;4 4:4 2 8-4 3 0.1 2李骥,吕红,钱家鸣,等.抗酿酒酵母抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体在炎症性肠病等疾病诊断价值的研究.中华消化杂志 2 0 0 8(待发表).1 3T r u e l o v e S C,Wi t t s L J.C o r t i s o n e i n u l c e r a t i v e c o l i t i s;f i n a l r e p o r t o na t h e r a p e u t i c t r i a l.B r Me d J1 9 5 5;2:1 0 4 1-1 0 4 8.1 4S u t h e r l a n d L R,Ma r t i n F.5-A m i n o s a l i c y l i c a c i d e n e m a s i n t r e a t 原m e n t o f d i s t a l u l c e r a t i v e c o l i t i s a n d p r o c t i t i s i n C a n a d a.D i g D i s S c i1 9 8 7;3 2(1 2 S u p p l):6 4 S-6 6 S.渊 收稿日期院 2 0 0 8-0 6-0 1 冤渊 本文編輯院 李明松冤114-现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2镜检查结果为准遥5 援 缓解期治疗 1,4,5 初发尧 轻度远段结肠炎完全缓解后袁 可停药遥其它类型 U C均需维持治疗遥维持药物院 5-A S A 袁 剂量为诱导缓解剂量的一半遥原则上不用糖皮质激素维持袁 激素依赖者可用 6-MP或 A Z A 遥一些研究提示袁 长期服用益生菌可以减少疾病的复发袁 某些个体更适合服用中药作为防止复发的治疗手段遥无论是活动期治疗袁 还是缓解期的维持治疗袁 均要重视对患者依从性的教育遥二尧 疗效标准 1 完全缓解院 临床症状消失袁 结肠镜检查基本正常曰 有效院 临床症状消失袁 结肠镜检查黏膜仅轻度充血尧 水肿/假息肉形成曰 无效院 症状尧 肠镜尧 病理均未改善遥三尧 康复期的注意事项 5 由于溃疡性结肠炎复发率较高袁 应教育患者注意休息曰 保持情绪稳定与心情愉快曰 密切观察病情变化曰 注意饮食曰 预防感染遥四尧 癌变的监测和预防性治疗 6 1 援 溃疡性结肠炎是大肠癌的癌前病变根据多数文献统计袁 本病癌变的几率与患病时间有一定关系院 全结肠炎 1 0 年以上癌变率 2%尧 2 0年为 8%尧 3 0 年 1 8%遥左半结肠炎 2 0 年以上癌变率0%耀3.8%遥反复发作者癌变几率增加曰 发病年龄早者癌变率高遥合并原发性胆汁性肝硬化的患者 1 0 尧2 0 尧 3 0 年癌变率分别达到 1 0%尧 3 3%和 4 0%袁 其中更多发生右半结肠肿瘤遥有大肠癌家族史的溃疡性结肠炎患者癌变率为无家族史的 2.5倍遥溃疡性结肠炎癌变多出现多灶性病变袁 一旦发现癌变袁 应切除全部患病结肠遥 如发现异型增生袁 应高度注意邻近组织已有癌变袁 为此袁 应参照图 2 的程序进行监视遥2 援 溃疡性结肠炎癌变的预防病程较长的患者袁 应每两年一次肠镜检查袁 并多部位活检遥长期口服美沙拉嗪 1.2 g/天袁 可降低癌变危险 8 1%曰 口服 S A S P可降低癌变危险 2 8%曰 叶酸可降低癌变危险 1 6%遥五尧 几种常用药物的用法尧 剂量1 援 S A S P 及 5-A S A历史S A S P本是一种食品着色剂袁 1 9 3 0年 S v a r t z 发现 S A S P可以治疗关节病和结肠炎遥2 0 世纪 6 0 年代 Ma r k 采用双盲随机对照试验袁证明了 S A S P对轻-中度 U C有效袁 用该药维持 1 年袁 复发率从 7 1%降至 2 1%遥由于该药物中含有的磺胺成分副作用突出袁 恶心尧 溶血尧 男性不育尧 叶酸吸收不良尧 白细胞下降袁 甚至可发生剥脱性皮炎等限制了它的广泛应用遥研究表明袁 S A S P中的磺胺仅是一个载体袁保证S A S P较少在小肠吸收袁 药物到达结肠后袁 其偶氮连接基被细菌断裂袁 分解为 5-A S A和磺胺吡啶遥1 9 7 7年 A z a dK h a n 用灌肠证明袁是 5-A S A而不是磺胺减轻了肠道炎症遥其后 5-A S A被制成各种保证药物在结肠释放的剂型袁 如巴柳氮钠尧 艾迪莎等遥2 援 5-A S A/S A S P 的适应症尧 用法和剂量 7,8 该药为轻尧 中度溃结首选的治疗药物遥 广泛病变口服为主渊 可加局部用药冤 曰 远端结肠病变局部治疗为主渊 可加口服冤 遥治疗失败的主要原因是剂量不足或疗程不够袁 如 S A S P或 5-A S A不能低于 4 g/d 袁 巴柳氮钠 6.7 5 g/d 袁 奥沙拉嗪 3 g/d 曰 疗程不够也是常见的用药误区袁如许多患者看到便血停止即停药或忽视必要的维持治疗等遥 该药的主要不良反应是腹泻尧肝脏毒性和间质性肾炎遥 用药中需注意监测遥 表 1 为 高度 低度 不确定 无 扁平 息肉样 扁平 可能阳性 可能阴性 或 3 6 个月 6 12个月 结肠切除 重复内镜 重复内镜 切除息肉 6 个月内 1 2 年 注意其它部位 重复内镜 重复内镜 异增情况 了解异增 有 无 有 无 异 型 增 生 图 2异型增生的监视方案图 1重症溃疡性结肠炎的内科治疗程序 重症 UC 静脉激素（75%有效）症状改进 7 10 天无效 口服激素 逐渐减药 静脉环孢素 4 5 天仍无反应 有效者改口服环 或 14 天后不缓解 孢素或口服激素 激素依赖性 生物学治疗 手术 停环孢素/激素 AZA/6-MP 维持 115-现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2国际上推荐的 S A S P 和 5-A S A使用方法和剂量遥3 援 类固醇激素治疗 9,1 0 5 0年 前 D o a r i n g和 E l l i o最 先 用 考 地 松 和A C T H治疗 U C 袁 并取得成功遥T r u e l o v e 等的对照试验进一步证明袁 考地松和强地松的治愈率达到 8 0%以上遥糖皮质激素治疗 U C的主要原理是院抑制多种细胞因子 渊 如 I L-2 袁 I L-2 酌 袁 I L-3 袁 I L-4 袁 I L-5 袁 T N F-琢 冤 的产生曰 损伤辅助 T细胞袁 减少淋巴细胞活性曰 减弱单核尧 巨噬细胞功能曰 减少中性粒细胞向炎症部位移动曰 减弱非免疫细胞渊 内皮细胞尧 间质细胞冤 功能袁影响血管通透性和黏附能力遥常用于本病治疗的糖皮质激素袁 如氢化考地松尧强地松尧 强地松龙尧 地塞米松等渊 见表 2 冤 遥有些患者肝功能异常袁 更适合用强地松龙遥该药的生物利用度为 8 0%袁 而氢化考地松只 6 0%遥近年新的糖皮质激素-布地萘得渊 B u d e s o n i d e 冤 口服制剂应用较多袁 其对皮质激素受体的亲和力高袁 口服后仅在回肠末端和升结肠才释放袁 全身的吸收率仅 1 0%袁 是一种全结肠病变最适合的剂型遥根据大量的循证医学研究袁 以下是糖皮质激素治疗 U C的用药原则遥剂量院 以强地松为例袁 最高剂量为 6 0 m g 袁 过高剂量疗效无明显提高袁 只能增加不良反应曰 在无禁忌症条件下袁 不能因顾虑不良反应而不用足量曰 不能在获得疗效前减量渊 2 耀4 周冤 曰 不用激素维持治疗曰用药早期即可加用钙剂和 V i t D 曰 应慎重确定激素无效袁 如重症的静脉给药袁 要到 7 耀 1 0天才能判定疗效曰 剂型院 直肠病变用栓剂袁 左半结肠病变用灌肠或泡沫剂袁 全结肠病变应口服或静脉用药遥F a u b i o n 观察了 1 8 5 例溃疡性结肠炎患者对皮质激素的反应规律遥 1 8 5 例患者中 6 3 例需要激素治疗曰 6 3 例中 5 4%近期有效袁 3 0%部分有效袁 1 6%无效曰1 年后 4 9%仍有效袁 2 2%激素依赖曰 2 9%需要切除结肠遥长期接受皮质激素治疗者应警惕激素的不良反应渊 见表 3 冤 遥4 援 硫唑嘌呤渊 A Z A 冤 或 6-巯嘌呤渊 6-MP 冤 的应用 1 0,1 1 该药的适应症为激素难治性 U C 曰激素依赖性U C 曰 激素治疗进入缓解期的维持袁 见表 4 遥5 援 环孢素的临床应用 1 2 该药的主要作用是抑制 T细胞功能曰 下调细胞免疫反应曰 封闭细胞活性因子遥表 3激素的不良反应代谢高血糖尧 高血压尧 高胆固醇尧 低钾尧 肾上腺抑制骨骼尧 肌肉骨质疏松尧 无菌性骨坏死尧 肌病皮肤痤疮尧 面部充血尧 腹部皮纹眼睛白内障尧 青光眼神经尧 精神神经病变尧 失眠尧 精神病免疫增加感染的危险其它溃疡尧 肥胖尧 满月脸表 4A Z A的随机对照研究治疗指征病例数药物剂量渊 m g/k g/d 冤疗程渊 月冤总有效率渊%冤治疗组对照组诱导缓解8 02.517 86 82 02.536 08 0维持缓解8 01.5 耀 2.51 14 02 36 71 0 0 m g/d1 26 44 1*激素依赖1 21 0 0 m g/d1 22 96 03 01.56-4 42.0 耀 2.56-5 22.065 82 6*7 32.22 47 47 0注院*P0.0 5 遥表 2几种常用糖皮质激素的比较药物给药方式作用强度氢化考地松I V 袁 P O 袁 栓剂袁 灌肠1强地松I V 袁 P O4甲基强地松龙I V 袁 P O5地塞米松I V 袁 P O1 0布地萘得*P O 袁 灌肠1 6注院*口服 9m g/次/d 袁 灌肠 2m g/d 袁 疗效 2 0%耀5 0%曰 1 0m g 与强地松 4 0 mg 作用相同袁 用于激素依赖型较妥遥表 15-氨基水杨酸循证医学指征药物轻尧 中难治重症维持远段广泛远段广泛S A S P 渊 口服冤姨姨姨伊姨姨美沙拉嗪渊 栓剂冤姨伊姨伊姨美沙拉嗪渊 灌肠冤姨姨姨伊姨美沙拉嗪渊 口服冤姨姨姨伊姨姨巴柳氮钠渊 口服冤姨姨姨伊姨姨2 耀62 耀40.5 耀1.50.5 耀11 耀41 耀41.6 耀 4.80.7 5 耀 46.7 54剂量渊 g/d 冤诱导维持116-现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2使用的原则是院不作为一线治疗曰 5-A S A和激素治疗无效或激素依赖或激素抵抗的 U C 遥常用剂量是院国外推荐静脉滴注 2 耀4m g/k g/d 曰口服 5m g/k g/d 渊 生物利用度 1 2%耀3 5%冤 曰 剂量高于静脉 1倍遥我们的经验袁国人口服剂量达到 2 耀4 m g/k g/d即可获得满意疗效遥值得注意的是该药不用作维持治疗袁 下列情况不能用院 不耐受免疫抑制剂者曰 暴发型曰 衰竭的病人曰 有穿孔尧 败血症尧 中毒性巨结肠等合并症者遥用药中应监测血清肌酐不能超过基线的3 0%袁 疗程不多于 4 耀 6 个月遥 其不良反应有院 肾功障碍渊 6%冤 曰 高血压渊 1 1%冤 曰 感染渊 3%冤 曰 震颤渊 7%冤 曰 恶心渊 6%冤 曰 感觉异常 渊 2 6%冤 曰 多毛渊 1 3%冤 曰 齿龈增生渊 2%冤 曰 癫痫渊 1%冤 等遥1 0 个非对照试验显示袁 6 0 4 例U C患者袁 口服环孢素 4 耀1 5m g/k g/d 袁 有效率 7 0%渊 2 3 7/6 0 4 冤 袁 3 9%长期缓解遥但也有结果相反的报告袁如一项随机对照 4 0 例环孢素渊 3 5 0m g/d 冤 灌肠治疗左半结肠炎结果显示袁 4 周有效率仅 4 0%渊 8/2 0 冤 袁 安慰剂 4 5%渊 9/2 0 冤 遥最近的一篇报告袁环孢素的新剂型要要要微乳胶悬液的生物利用度为普通制剂的1 4 5%耀 2 3 9%袁 有望提高该药的疗效遥6 援 抗菌素及微生态制剂的治疗作用 1 3-1 5 肠内细菌在 U C发病上有重要作用遥推测由于U C患者失去对肠内共生菌的免疫耐受袁 因而机体袁特别是结肠发生了一系列自身免疫反应袁 形成严重的炎症遥为此袁 有人主张使用抗生素治疗溃疡性结肠炎遥T u r u n a n 分别给一组 U C患者口服激素和环丙沙星 5 0 0 耀 7 5 0 m g 袁 2/d 曰另一组口服激素和安慰剂治疗 6 个月遥前一组 2 1%失败曰 后一组 4 4%失败遥结果提示抗生素可能发挥了一定治疗作用遥正是人们看到了肠内细菌在溃疡性结肠炎发病中的作用袁因而采用微生态制剂袁 调整肠道菌群失调的理论便应运而生遥 一项研究提示袁 用美沙拉嗪诱导 U C至缓解期的患者袁 给双歧杆菌两个月袁 其复发率为 2 0%袁大大低于安慰剂组 渊 9 3%冤的复发率遥S c h u t z 等对1 2 0 例 U C静止期患者进行双盲尧 对照研究袁 发现口服美沙拉嗪 5 0 0m gt i d1 2周和驯化的大肠杆菌N i s s l e 株 1 2 周袁两组疾病复发率分别为 1 1.3%和1 6%袁 疾病复发时间分别是 1 0 3 依4 天和 1 0 6 依5 天袁两组结果无统计差异 渊 P=0.1 2 冤 遥以上研究结果提示袁 微生态制剂有降低 U C复发率的作用遥7.生物学治疗 1 6-1 9 理论上讲袁 结肠炎症是黏膜免疫系统对抗侵袭性肠内抗原的适用性反应袁 而炎细胞的征集和炎性细胞因子的产生对清除病原体是必需的遥正常情况下袁 清除病原体后炎性反应应立即消失袁 若炎性反应不能下调袁 则炎症变为慢性尧 不可控制遥这便是炎症性肠病的发病机制遥生物治疗的靶点便是封闭黏膜炎性通路袁 阻断炎性过程遥 作为药物袁 生物学治疗有院天然生物药曰 重组肽或蛋白类渊 如细胞因子冤 曰 抗体类曰 核酸类渊 反义寡核苷酸冤 曰 基因治疗等遥 近年袁 溃疡性结肠炎生物学治疗的热点主要集中在抗 T N F抗体药物上遥渊 1 冤抗 T N F抗体药物作用机制及命名方式院 研究发现 T N F在炎性肠病的固有膜和儿童炎性肠病粪便中的含量明显增加袁而 T N F-琢是炎性肠病的关键前炎细胞因子袁 同时 T N F还可诱导其它前炎细胞因子袁 如 I L-1 袁 I L-6 产生袁 并增加白细胞移动遥抗T N F 抗体药物通过与 T N F特异性结合袁 封闭黏膜局部淋巴细胞征集曰 诱导固有膜基质金属蛋白酶生成和促进肠黏膜细胞凋亡遥 美国 F D A对生物学抗体的命名方法是院 m a b=单抗曰 x i=嵌合体曰 z u=人源化曰l i=免疫调节曰 t u=抗肿瘤曰 c i=心血管曰 U=人曰 O=鼠袁 如 I n f l i x i m a b为人尧 鼠嵌合单抗袁 A d a l i m u m a b为全人单抗袁 c e r t o l i z u m a bp e g o l 为人源化单抗 F a b 忆段遥渊 2 冤 美国胃肠病学会关于生物学治疗的共识意见院 主要适应症院 难治性溃疡性结肠炎渊 不能使用激素尧激素依赖性尧激素抵抗性个体冤合并瘘管的C r o h n病曰 主要不良反应院 感染尧 自身免疫反应尧 局部反应曰 不作一线治疗袁 最好与免疫抑制剂渊 糖皮质激素冤 同用曰 主要禁忌症院 过敏曰 活动性感染渊 特别是T B 冤 曰 脱髓鞘疾病曰 中-重度心衰曰 曾患恶性肿瘤曰 不易控制的输液反应曰 应慎重衡量用药个体的利益与风险渊 效能尧 安全尧 耐受性冤 遥已被批准用于炎症性肠病的生物制剂为袁 抗肿瘤坏死因子抗体袁如鼠抗人单抗 I n f l i x i m a b渊 治疗C D和 U C 冤 曰 全部人源-A d a l i m u m a b 渊 已用于类风湿关节炎袁 并被美国 F D A批准用于 C D 冤 曰 即将批准的c e r t o l i z u m a b p e g o l 等遥目前较成功的生物学治疗药物是抗肿瘤坏死因子抗体-I n f l i x i m a b 渊 英夫利昔冤 遥 早期为鼠抗人单抗袁较容易发生免疫介导输液反应袁 其后生产的遗传工程嵌合体抗体-7 5%为人源 渊 已被美国 F D A批准治疗 C D和 U C 冤 袁近年制备的全部人源单抗-A d a l i 原m u m a b 渊 已用于类风湿关节炎袁 并被美国 F D A批准用于 C D 冤 袁 c e r t o l i z u m a bp e g o l 是即将批准的人源化抗肿瘤坏死因子单抗 F a b 忆 段遥渊 3 冤抗肿瘤坏死因子抗体的使用现状院 I n f l i x 原117-现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2i m a b 的用法院 5 m g/k g 袁 2 4 小时静脉输入袁 0 尧 2 尧 6 周各一次袁 从第 1 4 周开始袁 每 8 周一次维持袁 疗效差者可试用 1 0 m g/k g 袁 每 8 周一次袁 用药两次无效袁 应停止使用遥关于 I n f l i x i m a b对难治性 U C的治疗效果袁 大多为小人群观察遥S a n d s 应用 I n f l i x i m a b 渊 剂量 5 m g/k g 袁 疗程 2 周冤 于 8 例难治性 U C患者袁 其中 4例有效袁 而 3 例安慰剂袁 均无效遥P r o b e r t 分别以 I n f l i x 原i m a b 渊 剂量 5 m g/k g 袁 疗程 6 周冤 和安慰剂治疗 2 2 例和 2 0 例难治性 U C患者袁 前者 8 例有效袁 后者 6 例有效遥 K a s e r 观察 6/6 难治性 U C有效遥 C h e y 的疗效是 1 4/1 6 难治性 U C有效遥K o h n 的结果是 1 3 名难治性 U C中 7 7%有效遥S u 治疗 2 7 名 U C 袁 平均 4 天有效渊 1 耀2 1 天冤 袁 6 个月时袁 仍有 5 0%缓解遥复发者再用仍有效遥A d a l i m u m a b 的用法院皮下注射曰 0 周1 6 0 m g 袁 第 2 周 8 0 m g 曰 有效者袁 每 2 周 4 0 m g 维持曰4 周无效者袁 不再应用遥c e r t o l i z u m a bp e g o l 的用法院皮下注射曰 0 周袁 2 周各 4 0 0 m g 曰 有效者袁 每 4 周 4 0 0m g 维持曰 6 周无效者袁 不再应用袁 见表 5 遥渊 4 冤 其它生物学治疗药物院 其它对慢性炎症有调节作用的生物制剂袁如 I L-1 2 单抗袁 I F N-酌单抗袁 白介素 2 受体单抗曰 黏附分子抑制物袁 如重组人抗整合素单抗渊 L D P-0 2和 N a t a l i z u m a b 冤 袁 I s i s 2 3 0 2 渊 抑制细胞间黏附分子表达冤 曰 T细胞表面膜蛋白抑制物袁 如抗 C D 3抗体袁 抗 I L-2 受体抗体曰 信号转导通路抑制物袁 如 C N I 1 4 9 3 袁 核因子 K b 反义寡核苷酸等遥渊 5 冤 生物学治疗技术的现在与将来院 生物学治疗改变了 I B D治疗面貌曰有可能改变疾病的自然病程遥由于这种新治疗方法刚刚面世袁 许多问题尚待回答袁 如应答的标志尧 预后的标志尧 治疗的持续时间和限度袁 远期疗效以及药物的合并症等等遥8 援粒细胞单核细胞吸附系统 渊 L e u k o c y t e A d 原s o r p t i v e A p h e r e s i s 冤 2 0-2 2 渊 1 冤 原理与装置院 活动性 U C外周血粒细胞比健康人高 1 倍袁 黏膜有大量粒细胞尧 单核细胞浸润袁 释放多种降解蛋白酶袁 反应性氧化衍生物和前炎细胞因子袁 引起组织损伤遥粒细胞尧 单核细胞吸附系统通过醋酸纤维素珠将血中相当部分粒细胞尧 单核细胞吸附掉袁 减少结肠黏膜的炎细胞征集袁 减少多种炎性因子袁 从而使炎症消退遥该系统由 3 3 5 m l 充满直径2 m m 袁分子量为 3 5 0 0 0 的醋酸纤维素球的柱子组成袁 通过泵进行透析循环遥渊 2 冤 粒细胞尧 单核细胞吸附治疗报告院 S h i m o y a 原m a 治疗 5 3 例激素抵抗性 U C 袁 每周吸附一次袁 第 5周时袁 循环 6 0 分钟后袁 吸附 2 6%的粒细胞袁 1 9.5%的单核细胞袁 2%淋巴细胞遥第 7 周 5 8.5%患者病情缓解袁 原有的强地松量大幅度减少遥N o b u h i t o 发现吸附后血中 T N F-琢 尧 I L-1 茁 尧 I L-6 尧 I L-8明显被抑制袁白细胞黏附分子渊 L-s e l e c t i n 冤 下调遥 H a n a i 治疗 6 9 例激素依赖性 U C 袁第一组进行 1 1 次吸附袁 8 3%缓解袁激素用量减至 1 2 m g/d 曰第二组单用激素 3 0 m g/d 袁6 5%缓解遥提示吸附治疗可促进激素依赖性 U C获得缓解袁 并免除或减少激素治疗剂量遥H a n a i 治疗 2例病人袁 并检测了几种细胞因子袁 发现吸附治疗后袁多种细胞因子降低渊 见表 6 冤 遥渊 3 冤 吸附疗法的适应症院 激素依赖性溃疡性结肠炎患者可顺利减少激素用量曰 传统疗法无效的患者曰希望缩短疾病缓解时间或延迟复发遥9 援 常用炎性肠病治疗药物的安全性 7 目前治疗溃疡性结肠炎的药物袁 除少数外渊 如微生态制剂冤 袁 均为免疫抑制剂或与免疫功能相关的药物袁 其不良反应较多袁 在长期治疗中袁 应密切监视渊 见表 7 冤 遥参考文献1 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见.胃肠病学 2 0 0 7;1 2:4 8 8-4 9 5.2 C h a n gJ C,C o h e n R D.Me d i c a l m a n a g e m e n t o f s e v e r e u l c e r a t i v e表 7常用炎性肠病治疗药物的不良反应药物不良反应监测美沙拉嗪胰腺炎渊 少见冤肌酐S A S P同上尧 肝功尧 过敏同上尧 肝功尧 血象糖皮质激素机会感染尧 血糖尧 血压血糖尧 血压尧 感染A Z A/6-MP机会感染尧 淋巴瘤血象尧 肝功氨甲喋呤机会感染尧 淋巴瘤尧 肝肺纤维化血象尧 肝功环孢菌素机会感染尧 淋巴瘤血象尧 肝功英夫利昔淋巴瘤结核表 6粒细胞单核细胞吸附治疗细胞因子变化 渊 p g/m l 冤细胞因子病例 1病例 2疗前疗后疗前疗后T N F-琢2 8 83 81 2 1 01 5 5I L-1 茁8 2 51 8 03 9 8 68 9 4I L-62 2 8 03 6 51 9 5 5 06 4 9I L-83 9 8 05 6 21 6 5 3 31 8 7 7表 5抗 T N F抗体药物特征药物作用方式途径半衰期渊 天冤用药间隔渊 周冤中和凋亡I n f l i x i m a b+I V1 08A d a l i m u m a b+皮下1 2 耀 1 42C e r t o l i z u m a b p e g o l+-皮下1 44118-现代消化及介入诊疗2008年 第13卷 第2期Modern Digestion&Intervention 2008,Vol.13,No.2c o l i t i s.G a s t r o e n t e r o l C l i n N o r t h A m 2 0 0 4;3 3:2 3 5-2 5 0.3 F r 覬 s l i e K F,J a h n s e n J,Mo u mB A,e t a l.Mu c o s a l h e a l i n g i ni n f l a m 原m a t o r y b o w e l d i s e a s e:r e s u l t s f r o ma N o r w e g i a np o p u l a t i o n-b a s e dc o h o r t.G a s t r o e n t e r o l o g y2 0 0 7;1 3 3:4 1 2-4 2 2.4 H 觟 i e O,Wo l t e r s F,R i i s L,e t a l.U l c e r a t i v e c o l i t i s:p a t i e n t c h a r a c t e r 原i s t i c sm a yp r e d i c t 1 0-y rd i s e a s er e c u r r e n c ei naE u r o p e a n-w i d ep o p u l a t i o n-b a s e dc o h o r t.A m JG a s t r o e n t e r o l2 0 0 7;1 0 2:1 6 9 2-1 7 0 1.5 H a w t h o r n e A B,R u b i n G,G h o s h S.R e v i e wa r t i c l e:m e d i c a t i o nn o n-a d h e r e n c ei nu l c e r a t i v ec o l i t i s-s t r a t e g i e st oi m p r o v ea d h e r e n c ew i t h m e s a l a z i n e a n do t h e r m a i n t e n a n c e t h e r a p i e s.A l i m e n t P h a r m a 原c o l T h e r.A l i m e n t P h a r m a c o l T h e r 2 0 0 8;2 7:1 1 5 7-1 1 6 6.6 I t z k o w i t z S H,H a r p a z N.D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f d y s p l a s i a i np a t i e n t s w i t h i n f l a m m a t o r y b o w e l d i s e a s e.G a s t r o e n t e r o l o g y2 0 0 4;1 2 6:1 6 3 4-1 6 3 8.7 B a u m g a r t D,S a n d b o r n WJ.I n f l a m m a t o r yb o w e l d i s e a s e:c l i n i c a l a s 原p e c t s a n de s t a b l i s h e da n de v o l v i n gt h e r a p i e s.L a n c e t2 0 0 7;3 6 9:1 6 4 1-1 6 5 7.8 B a n k s C,F o r b e s A.T o p i c a l t r e a t m e n t o f u l c e r a t i v e c o l i t i s.S o m e r e 原f l e c t i o n s.D i g L i v e r D i s2 0 0 7;3 9:3 3 8-3 4 1.9 K a t z J A.T r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r yb o w e l d i s e a s e w i t h c o r t i c o s 原t e r o i d s.G a s t r o e n t e r o l C l i n N o r t h A m 2 0 0 4;3 3:1 7 1-1 8 9.1 0H a n a u e r S B.Me d i c a l t h e r a p yf o r u l c e r a t i v e c o l i t i s 2 0 0 4.G a s t r o e n 原t e r o l o g y2 0 0 4;1 2 6:1 5 8 2-1 5 9 2.1 1S u C,L i c h t e n s t e i n G R.T r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y b o w e l d i s e a s ew i t h a z a t h i o p r i n e a n d 6-m e r c a p t o p u r i n e.G a s t r o e n t e r o l C l i n N o r t hA m 2 0 0 4;3 3:2 0 9-2 3 4.1 2L o f t u s C G,E g a nL J,S a n d b o r nWJ.C y c l o s p o r i n e,t a c r o l i m u s,a n dm y c o p h e n o l a t e m o f e t i l i n t h e t r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r y b o w e l d i s 原e a s e.G a s t r o e n t e r o l C l i n N o r t h A m 2 0 0 4;3 3:1 4 1-1 6 9.1 3S a r t o r R B.T h e r a p e u t i c m a n i p u l a t i o n o f t h e e n t e r i c m i c r o f l o r a i n i n 原f l a m m a t o r yb o w e l d i s e a s e s:a n t i b i o t i c s,p r o b i o t i c s,a n dp r e b i o t i c s.G a s t r o e n t e r o l o g y2 0 0 4;1 2 6:1 6 2 0-1 6 3 3.1 4I s a a c s K L,S a r t o r R B.T r e a t m e n t o f i n f l a m m a t o r yb o w e l d i s e a s ew i t h a n t i b i o t i c s.G a s t r o e n t e r o l C l i n N o r t h A m 2 0 0 4;3 3:3 3 5-3 4 5.1 5F u k u d a K,Y o s h i m a t s uY,A o k i H,e t a l.C l i n i c a l e f f e c t i v e n e s s o fp r o b i o t i c s t h e r a p y(B I O-T H R E E)i n p a t i e n t s w i t h u l c e r a t i v ec o l i t i sr e f r a c t o r y t o c o n v e n t i o n a l t h e r a p y.S c a n d J G a s t r o e n t e r o l2 0 0 7;4 2:1 3 0 6-1 3 1 1.1 6P a p a c h r i s t o u G I,P l e v yS.N o v e l b i o l o g i c s i n i n f l a m m a t o r y b o w e ld i s e a s e.G a s t r o e n t e r o