炎症性肌纤维母细胞瘤及低度恶性肌纤维母细胞肉瘤.pdf

?专家论坛?炎症性肌纤维母细胞瘤及低度恶性肌纤维母细胞肉瘤林建韶1,张建民2,惠?京1,仇晓菲1关键词:软组织肿瘤;肌纤维母细胞;肌纤维母细胞肿瘤中图分类号:R 738.6?文献标识码:A文章编号:1001-7399(2007)04-0385-04收稿日期:2006-11-20作者单位:1天津医科大学病理学教研室?3000702浙江省温岭市第一人民医院病理科?317500作者简介:林建韶,女,教授.Te:l(022)60362379,E-mai:l linjian-shao ?肌纤维母细胞是一种同时具有纤维母细胞及平滑肌细胞超微结构特点的高度分化细胞,常见于损伤修复和肿瘤的间质反应等多种病理状态。以往对于肌纤维母细胞能否构成真性肿瘤一直存有争议。直到近年炎症性肌纤维母细胞瘤(infla mmatory myofibroblastic tumor,I MT)被确定是一种具有复发潜能的真性肿瘤,细胞遗传学的研究结果亦支持这一观点 1 4。WHO新分类已把 I MT 及低度恶性肌纤维母细胞肉瘤(low grademyofibroblastic sarco ma,LGM S)归入中间性(偶有转移性)的纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤中 1。作者就近年的研究 成果并结合自 己工作体会 探讨 I MT 和LGM S的病理学诊断与鉴别。1?肌纤维母细胞的形态特征诊断 I MT 和 LGMS最基本的前提是识别肌纤维母细胞。以往有人主张肌纤维母细胞识别必须依靠电镜观察,即出现肌纤维母细胞电镜基本形态特征:应力纤维(stress fiber)、纤纵融合膜(fibronexus)及细胞间的中间连接和缝隙连接(in-ter mediate and gap junction)5,6。但这在临床病理诊断实践中并不现实,因此如何在光镜下确定肌纤维母细胞成为关键。1.1?组织学特征?光镜下肌纤维母细胞通常较大、梭形,常有长的胞质突起呈星形(蜘蛛样),胞质嗜酸性或嗜双色性,着色较浅。与平滑肌细胞和纤维母细胞比较,其胞质边界不太清楚,胞质常呈细丝状,这些细丝主要走行于胞膜下,与细胞长轴平行。细胞核常比平滑肌细胞的核更长,且两端变尖,常有假性神经样弯曲(反映了该细胞可收缩的特性),染色质细颗粒状,常见明显的核仁(图 1、2)。1.2?免疫表型?肌纤维母细胞由于含有异质性的细胞骨架,故在免疫组化检测中呈多种表型,可以呈 vi mentin、SMA、desmin等标记物单独的表达,也可以两种或三种同时表达。由于表型过多,加之与平滑肌细胞的免疫表型重叠,故以往认为用免疫组化确定肌纤维母细胞不可靠 5。但近年研究发现两种 与细胞骨 架蛋白 相关的标 记物 calponin和 h-caldes mon 7 9,二者均可表达于平滑肌细胞。肌纤维母细胞性病变中 caponin阳性表达,而 h-caldesmon则表达程度非常低。因此,这两种标记物可用于区别肿瘤中平滑肌分化与肌纤维母细胞性分化(图 3、4)。图 1?肌纤维母细胞(膀胱 I MT)?图 2?肌纤维母细胞(膀胱I MT)M asson染色,右上角为膀胱壁平滑肌?图 3?肌纤维母细胞呈 calponin阳性,Eli V ision 两步法?图 4?肌纤维母细胞呈 h-caldesmon阴性,右侧血管平滑肌为阳性,Eli V ision两步法?因此,目前认为根据典型的光镜形态,结合多项免疫组化检测结果可以认别肌纤维母细胞,但在难以确定时还应辅以电镜检查。2?I M TI MT的同义词有:炎症性肌纤维母细胞性增生(infla m-matory myofibroblastic proliferation)、炎性假 瘤(infla mmatorypseudotumor)、浆细胞肉芽肿(plasma cell granuloma)、浆细胞假瘤(plasma cell pseudotumor)、黄色瘤样假瘤(xanthomatouspseudotumor)、假肉瘤样肌纤维母细胞性增生(pseudosarco m-atousmyofibroblastic proliferation)。肺炎性假瘤或浆细胞肉芽肿即为现命名的 I MT。需注意的是炎性假瘤这一个概念?385?临床与实验病理学杂志?J Clin Exp Pathol?2007Aug;23(4)并不等同 I MT,它还包括一些手术后修复性病变(如手术后梭形细胞结节)、感染性病变(分支杆菌)等。此外,炎症性纤维肉瘤曾主要用于高度富于细胞的儿童腹腔肉瘤的诊断,其与 I MT 的关系尚未完全确定。目前多认为炎症性纤维肉瘤与 I MT 属同一病种 10,因为两者之间缺少明确的区别标准,而且不能充分肯定其是否出现明确的转移2。尽管文献中确实出现过转移的病例报道 1,10,11。在 WHO新分类中不再列另一项 1,3。2.1?临床特征?肺外 I MT患者多较年轻,好发于儿童及青年人,平均年龄 10岁1。男女的比 1?1?4 11。肺内者多为中年人,胰胆区者较年长。肺外的好发部位是大网膜和肠系膜,占 43%11,其他部位如胃肠道、胰腺、泌尿生殖道、口腔、外周软组织、皮肤、上呼吸道、纵膈、盆腔及腹膜后、乳腺、神经、骨及中枢神经系亦有报道1,3,11。临床表现除发现肿块外,少数患者(15%30%)还可出现发热、贫血、体重减轻、血沉加快和血清免疫球蛋白增多等全身症状,在肿瘤切除后这些症状可以消失 2,3。2.2?眼观?平均直径 6?4 c m(1 17 cm)11,肠系膜及腹腔肿瘤体积较大,常 10 c m2。肿物边界清楚,切面实性,白色或褐色,可呈旋涡状、肉样或黏液样。少数可见灶性出血、坏死及钙化。有时肿瘤中央为瘢痕区,周边较软,粉红或红 色。部 分肿 物呈 多结 节状,肿物可 彼 此相 连或 分开 1 3,11。2.3?组织学形态?Coffin等 11描述其有 3种基本形态:于水肿、黏液样背景中见疏松排列的星形或胖梭形细胞,可有不规则的血管网及炎细胞,形成肉芽组织样表现,似结节性筋膜炎(图 5)。细胞有小泡状核,丰富的嗜酸性胞质,似横纹肌母细胞,但无横纹。核分裂象可活跃或无病理性核分裂象。浸润的炎细胞多为淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞,而浆细胞较少。血管可扩张,偶可见红细胞外渗。致密的梭形细胞增生。这种区域可是第一种图像中的孤立性小灶,亦可以是一个实性融合性的富于细胞区,或为致密胶原沉积区中的不规则灶。梭形细胞呈交错的束状或车幅状排列,细胞密度不等。不同区域核分裂象数量不等。炎细胞浸润主要为浆细胞。淋巴细胞可形成反应性滤泡结节(图6)。另一种特征是肿瘤可长入血管腔或环绕血管生长。如背景中缺少炎细胞时似肌源性或纤维组织细胞性肿瘤。如胶原较多,则似纤维瘤病或肌纤维瘤病。增生最不活跃,呈瘢痕样少细胞的胶原化斑块或似韧带样纤维瘤病。在致密的嗜酸性基质中,有单个浆细胞或淋巴细胞浸润,可有灶性钙化或骨化生(图 7)。上述 3种形态可单独或同时出现,以第二种较为常见,有时可呈分带现象。此外有些病例中细胞可出现不典型形态,如增大的不规则、淡染的泡状核,有嗜酸或嗜碱性类似病毒包涵体的核仁;有的病例中肌纤维母细胞可与类似神经节细胞的组织细胞样细胞相混杂 3,10。这种情况在所谓的?炎性纤维肉瘤?中更为明显。在所有的病变中,炎症性背景是镜下最具特征性的改变。2.4?免疫组化表型?Coffin等 11对肺外 I MT的研究发现,I MT呈现 vi mentin(99%)强 阳性;SMA(92%)阳性,M SA(89%)阳性,并且 S MA 着色较 MSA强。desmin(69%)呈灶性阳性;CK、CD68(KP-1)、CD30偶见灶性阳性;myoglobin为阴性。最近研究发现 calponin可做为 I MT 的重要标记物。我们的研究结果显示 24例 I MT 中 calponin 100%(18/18)阳性;肿瘤细胞膜和间质见 fibronectin呈不同程度阳性;la m inin则有 81?8%肿瘤细胞呈灶性阳性;而所有病例 h-caldes mon阴性。此外部分 I MT 可呈 ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性(图 8),尤其是儿童及青年人 1 4。图 5?I MT 呈黏液样/富于血管样形态,似结节性筋膜炎?图 6?I MT 呈致密之梭形细胞形态,梭形细胞束呈车幅状排列?图 7?I MT 呈少细胞纤维性形态,见透明样变?图 8?I MT 中的肌纤维母细胞呈 ALK阳性,E li V ision两步法2.5?细胞遗传学?目前的报道主要有下列 3种情况:儿童及年轻人常呈现在 2p23染色体带上的 ALK 基因组的重排及 ALK蛋白的活化 1,通常这种重排不常发生在 40岁成人 12,13。继而发现 ALK基因与 2个相关的原肌球蛋白基因 TP M 3及 TP M 4 融合 2,3,13,并 可与clathrin重 链 基因(CLTC)融合2。Tsuzuki等 14对膀胱 I MT的 ALK-1表达的研究发现,ALK-1阳性与阴性病例的组织学形态相同。而Jeon等 15检测 10例中枢神经系统 I MT,均未见 ALK活性。有报道部分 I MT出现 12染色体上 HMGIC(亦称 HMCA2)基因重排 16,而无 ALK肿瘤基因活化。Biselli等 17曾报道约 50%儿童的 I MT是非整倍体(aneuploid)。以上遗传学?386?临床与实验病理学杂志?J Clin Exp Pathol?2007Aug;23(4)改变均支持 I MT为肿瘤性病变。2.6?预后?目前观点认为 I MT属中间性或低度恶性肿瘤,即手术切除后可复发,复发率为 23%27%3,偶有转移报道 1。有研究发现复发的病例通常肿瘤体积较大(平均直径 8?4 c m)或病变位于难以完全切除之部位(如心脏、上呼吸道、肠系膜、大网膜、腹膜、盆腔及腹膜后)。患者年龄大亦是预后不良的因素 10。有文献报道如果 I MT 出现细胞异型性、神经节细胞样细胞、TP53表达及 DNA 呈非整倍体性,则更具侵袭性潜能 1,3。但有报告显示,发生转移的病例其原发肿瘤与无转移病例相比没有组织学差异,也缺少明显恶性组织学特征 11。因此难以根据病理组织学所见对 I MT的行为进行预测 1。临床处理方法主要是外科手术完整地切除肿物、卫星结节及转移肿物,并密切随访 1 3。化疗及放疗的效果尚不能确定 3。2.7?鉴别诊断2.7.1?纤维瘤病(fibro matosis)?病变中可见较多肌纤维母细胞,但细胞的主要排列为平行的宽束,略呈波浪状弯曲。周边明显浸润,包绕骨骼肌,与肌腱、腱膜关系密切。炎细胞浸润不如 I MT 弥散。鉴别时应结合临床特点和光镜所见,不要依赖免疫组织化学检查。2.7.2?平滑肿瘤?有丰富的嗜酸性纤维性胞质,边界较清楚,细胞核呈雪茄烟型,此与 I MT 不同,两者梭形细胞的束状排列虽可相似,但平滑肌肿瘤细胞排列较规则,呈编织状,且无明显炎细胞浸润。如前所述,免疫组织化学可辅助鉴别。2.7.3?胚胎性横纹肌肉瘤(RMS)?儿童的 I MT,尤其位于膀胱者,临床与组织学上可似 RMS。但是 RM S没有弥漫的炎症性背景,而且 I MT多发生于较大的儿童。免疫组织化学检测易区别二者。分化性横纹肌母细胞胞质丰富,myoglo-bin胞质阳性;低分化者的细胞的核则呈 myogenin、M yoD1阳性。而 I MT 呈 S MA和 calponin阳性。2.7.4?富于炎细胞的胃肠道自主神经瘤及间质瘤?前者有神经分化证据。间质瘤 CD117阳性。2.7.5?炎症性恶性纤维组织细胞瘤(MFH)?当 I MT出现巨大的异型细胞时应与之区别,通常 MFH以多形性异型细胞为主,混杂以黄色瘤样细胞,加之炎细胞浸润,故又称恶性黄色肉芽肿。2.7.6?霍奇金淋巴瘤(HL)?少数 I MT可具有似 R-S细胞的巨大异型细胞,但 HL 中的 R-S细胞呈 CD15及 CD30阳性。2.7.7?炎症性纤维硬化性病变?包括硬化性纵隔炎、特发性腹膜后纤维化、木样甲状腺炎等。这些患者年龄较大,不形成明显肿块,病灶边界不清,常把邻近正常组织包裹其中,硬化及静脉炎的表现更明显。2.7.8?LGMS及高级别肌纤维肉瘤(HGM S)?LGM S没有炎细胞浸润。HG M S属高度恶性,与 I MT及 LGM S的区别主要是出现坏死灶 18。3?LGM SM entzel等 19报道一组 18例肌纤维母细胞性肿瘤,它不同于以前报告的 I MT,虽然也为低度恶性肿瘤,但肿瘤内没有明显的炎症成分,尤其是没有许多淋巴细胞及浆细胞,而且核不呈组织细胞样特征,命名为低度恶性肌纤维母细胞性肉瘤。WHO新分类将肌纤维肉瘤(myofibrosarcoma,MFS)做为LGMS的同义词。文献中将 MFS分为低、中、高(grade 1、2、3)或低、高级别 20 22。低、中级别相当于 LGMS。而高级别者为多形性恶性纤维组织细胞瘤(M F H)伴肌纤维母细胞分化,称多形性肌纤维肉瘤 21,22,但在 WHO新分类中还未被确认。3.1?临床特征?患者主要为成年人,年龄为 19 72岁,儿童较为罕见 1,18,19。累及部位广泛,主要累犯肢体、头颈区(尤其是舌及口腔)、腹腔,极少数报道发生在唾腺、鼻腔及副鼻窦等。发生在骨的病变,X线见边界清楚的溶骨性破坏性改变 23。3.2?病理形态3.2.1?眼观?大多数为单发、实性结节,少数为多发结节。肿物大小约 4 c m,切面灰白色,多边界不清,呈浸润性生长,侵入脂肪或骨骼肌组织,位于骨内者可侵入周围软组织;少数似有包膜或分界清楚而呈推挤性边缘1,18,19,23,24。3.2.2?镜检?大多数病变呈浸润性生长,瘤细胞浸润于周围脂肪组织的纤维间隔中,深位者浸润于骨骼肌束或肌纤维间,似增生性肌炎,但不见嗜碱性巨细胞。侵犯骨组织者浸润于骨小梁间。少数呈推挤性边缘者周边可见慢性炎细胞环绕。与I MT 不 同 的 是 肿 瘤 缺 少 炎 症 性 背 景 的 特征 1,4,18,24。瘤细胞为肌纤维母细胞,呈梭形或星形,不同区域细胞数量不等。梭形细胞排列为疏松、不典型的车辐状或束样,亦可形成较致密的束状(图 9)。少数肿瘤细胞可见核旁空泡,似平滑肌肿瘤,但细胞内不含糖原。核形态较一致,偶见多形性或略增大而深染胞核散在分布,核仁多不清楚,有时出现类似增生性肌炎中所见的大核仁。核分裂象数不等(1 10/10HPF)。部分病例可见散在多核瘤巨细胞。部分病例出现少细胞区,瘤细胞位于不同程度透明变性的胶原性间质中。少数 还可见 黏液 样变区 或微囊 形成。间质中可见薄壁的、分支状毛细血管,可出现血管外皮瘤样图图 9?LGMS,无炎性背景?387?临床与实验病理学杂志?J Clin Exp Pathol?2007Aug;23(4)象 1,18,19,23,24。一般不见凝固性坏死灶,但中度恶性病变(grade 2)或一些转移性病例可见散在坏死灶 18,23,24。3.2.3?免疫组化表型及超微结构?与 I MT 相似。未见ALK表达。有报道部分病例可灶性表达 CD34及 CD99 1。3.3?遗传学?仅少数 LGMS进行了遗传学研究。最初的报道是核型具有中等数目的染色体畸变 1,25。M entzel等 19对2例 LGMS进行过细胞遗传学分析,1例见 11/22个分裂中期细胞含有环状染色体及/或巨标记物染色体(46,XX,+ring,+giantmarker)。另 1例见 4/42个分裂中期细胞的 11号染色体短臂缺失。3.4?预后?LG M S一般临床过程良性,仅少数病例局部复发,个别出现远处转移 18,19,24。患者预后与细胞生长的活跃程度和出现坏死灶有关 1,18,23。个别复发病例可从 grade 2转变为 grade 3并转移到肺 18。手术治疗仍为首选,明确诊断后局部进行广泛切除并随访。放疗及化疗仅为尝试性辅助治疗,效果尚不明确。但如前述中度恶性(grade 2)者,应尝试更彻底的手术处理和放、化疗的综合治疗24。3.5?鉴别诊断?与 I MT类似。总之,目前对 I MT 尚未确立可靠的预测临床结局的组织学标准,需从多种途径继续研究。在临床处理方面推荐完整手术切除和密切随访,而不做根治性治疗和化疗、放疗。LGM S与 I MT在形态和生物学行为方面均有不少重叠之处,但对其本质、命名和分类方面仍有不少争议。参考文献:1?F 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