幼年特发性关节炎(多／少关节型)诊疗建议解读.pdf

虫堡L 型盘盍!生!旦筮i!鲞箍!翅堕i!里!i 遮!：!翌!：!：!：盟!：!幼年特发性关节炎(多少关节型)诊疗建议解读李永柏国内开展儿童风湿性疾病临床诊治工作已近3 0 年历史，目前约有3 0 多家医院或儿童医院开设儿童风湿免疫专科。但就多数儿童风湿性疾病而言，无论是诊断标准、治疗方案，还是药物选择、疗效评价等诸多方面，国内都少见有广泛推荐价值的、高等级循证医学研究报告。因此中华医学会儿科分会免疫学组、中华儿科杂志编辑委员会决定制定“幼年特发性关节炎(多少关节型)诊疗建议”(以下简称“建议”)。限于现阶段学科发展水平，“建议”一定存在许多不足，以下就“建议”撰写中的有关问题阐述如下。一、概念与命名幼年特发性关节炎(j u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i s，J I A)是一组不明原因，以慢性关节滑膜炎为主要特征，伴有不同程度机体各器官、组织损害的慢性、全身性疾病。不属于“经典风湿性疾病”(以疼痛为核心)范畴，而应归类于自身免疫性损伤为特征的“现代风湿性疾病”。2 0 0 1 国际风湿病学会联盟(I L A R)儿科常委专家会议将1 6 岁以下，不明原因、持续6 周以上的关节肿胀、疼痛统一命名为J I A，以此取代幼年类风湿关节炎(j u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s，J R A)和幼年慢性关节炎(j u v e n i l ec h r o n i ca r t h r i t i s，J C R)这两个传统病名。“建议”推荐使用J I A 诊断标准。二、流行病学因有价值的流行病学资料匮乏及篇幅限制，“建议”没有涉及流行病学与发病机制的资料，国内也没有I 篇关于J I A 的多中心、大样本、流行病学与发病机制的研究资料可供参考。国外一些单中心临床资料也存在病例少、观察时间短、失访数较多的缺陷。1 J I A 多关节型发病率：芬兰报告J I A 多关节型发病率最高，为1 9 5 1 0 万旧J，加拿大为1 7 8 1 0 万3 1，美国上世纪9 0 年代为7 8 1 0 万。4o；国内没有相关资料；男女性别比美国和加拿大分别为1：2 8 和1：2 1 3-*3，国内报告男性约多，为1 1：1E 52，但国内资料以大型高级别医院住院患者为统计基础，门诊与基层医院没有统计，可能为与国外差别显著的原因。年龄构成：美国为两个高峰，分别为0 4 岁和9 1 5 岁HJ，加拿大为(9 8 4 6)岁J。国内J I A 多关节型平均年龄约为7 3 8 7 岁o。2 J I A 少关节型发病率：国内没有J I A 少关节型流行病学资料，芬兰报告为1 4 6 1 0 万旧o，哥斯达黎加3 9 1 0D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 7 8 1 3 1 0 2 0 1 2 0 1 0 0 6作者单位：5 1 8 0 2 6 深圳市儿童医院肾脏风湿科指南解读万6J。男女性别比：国内少关节型男显著高于女，男女平均比例为1 8：1；但国外大样本资料结果相反，男女比例为1：1 5 63。年龄构成：少关节型J I A 年龄构成的资料罕见，中国近年发表的9 篇论文计算其住院患儿平均年龄为7 9 8岁。三、临床特征J I A 临床以关节肿胀、疼痛为中心，其他症状与诊断间无固定或量化组合关系，需要长时间观察，充分鉴别诊断工作后才能确立J I A 诊断。因此“建议”没有表述J I A 常见临床症状。但以下临床特征仍应引起高度重视：1 关节炎扩展与成人类风湿关节炎(R A)比较：2 0 5 例少关节型J I A 确诊4 9 年后4 0 患儿受累关节已超过4 个，1 8 超过1 0 个。7 1；少关节型约占J I A 总数2 5 6 0，而此型在成人极少见；临床表现、遗传特征、预后方面与成人极相似的类风湿因子(R F)阳性多关节炎则仅占J I A 总数约3 83，因此，不能完全依照成人R A 诊治原则处理儿童J I A。2 病程与预后：J I A 儿童期死亡率低(0 9 一4 2)，但很多患儿(3 1 5 5)进入成年期后病情仍处于活动，需要继续治疗，尤其需要心理辅导治疗一o；J I A 从起病到确诊一般需要4 6 个月，平均病程约1 6 5 年，总体完全缓解率为4 0。最终约4 0 患儿仍有轻微关节肿胀、5 0 关节疼痛、3 3 晨僵0 73；J I A 成年后更易发现骨质疏松、骨质破坏。3 关节畸形发生率：3 9 2 例多中心对比队列研究，随访8 1 1 年发现全身型中反复迁延关节炎伴关节畸形发生率为5 6 8。反复发热 1 年者1 8 例中9 0 出现关节畸形，而 1 年者5 例，仅占2 0 8。少关节型关节畸形发生率为3 4 2，多关节炎型为4 6 1，R F 阳性3 例均出现关节畸形1“，值得高度关注。4 银屑病性幼年特发性关节炎(p s o r i a t i cJ I A，p J I A)：本型J I A 少见，其临床特征是在典型关节炎症状基础上，具有明确的无鳞屑的、边界清楚的银屑病特征性皮疹。p J I A 一级亲属中常有本病，多在学龄期儿童(7 1 0 岁)发生，女孩较多，婴幼儿发病罕见。近半数患儿在发生关节炎后数月或数年才出现典型皮损。病初7 0 患儿表现为单或少关节炎，其余表现为含趾指关节的大小关节多关节炎。综合多家报告：约6 0 患儿发病后关节炎表现类型发生改变；0 1 7 患儿发生眼葡萄膜炎；1 1 一1 0 0 发生骶髂关节炎；7 4 0 患儿有指甲点状凹陷、混浊、肥厚及甲床分离等病症。5 附着点炎症相关的幼年特发性关节炎(e n t h e s i t i sr e l a t e dJ I A，E R A)：本病系肌腱末端或韧带、关节囊附着在万方数据2 8 虫垡L 型苤壹!生!旦箜垫鲞箍!翅g!也里!i i 型!：塑!型垫!：!：i!：整!：!骨处的炎性病变，J I A 中并不少见。病变进展逐渐侵蚀骨附着点，形成肉芽肿或新骨，以致受累部位钙化等。临床出现骨关节局部肿胀，疼痛、压痛、皮温升高等症状。非对称性累及下肢关节与骶髂关节和(或)炎症性腰骶部疼痛，脊柱痛、足跟痛、足底痛、胫骨周围压痛等表现为其特征；E R A 以男性，年长儿(6 岁以上)多见，H L A-B 2 7 多为阳性，易发生急性或症状性前色素膜炎；家族史中易见一级亲属有强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎、炎症肠病性关节炎及R e i t e r S 综合征病史。四、辅助检查没有任何一项检查可以确定或排除诊断J I A，某些免疫学指标检测可以帮助判断疾病活动性、鉴别诊断以及部分自身免疫性疾病的大致分类；C 反应蛋白(C R P)、红细胞沉降率(E S R)、外周血白细胞数、血清铁蛋白能辅助判断炎症活动性；影像学检查可辅助了解骨、关节早期病变(详见“建议”)。五、诊断标准与疗效评价标准因篇幅所限，“建议”未详细介绍美国与欧洲诊断标准，仅推荐2 0 0 1 年加拿大埃德蒙顿I L A R 三次会议讨论制定的J I A 诊断标准(“建议”附件1)。因J I A 慢性病特征，需要长时间观察，适时调整治疗方案，因此临床需要1 个实用的疗效判定指标，“建议”将美国风湿病学会儿科标准(A C RP e d i a t r i c s)和欧洲风湿病协会(E U L A R)的D A S(D i s e a s ea c t i v i t ys c o r e)标准列入附件2、3 供读者查阅。六、治疗本建议重点推荐了非甾体抗炎药(N S A I D)、改变病情抗风湿药(D M A R D)、来氟米特、环孢霉素、肿瘤坏死因子拮抗剂为代表的生物制剂、皮质激素等药物治疗，也简要介绍了关节腔注射、干细胞移植、生长激素应用、运动利弊等循证医学评价结果。因无足够的儿童资料，所以没有特别介绍与白介素(I L)-1、I L-6、T 细胞B 细胞相关的生物制剂及中药等治疗。鉴于患者各种药物治疗均表现出高度个体化特征，因此，药物基本疗程都以疗效与副作用的综合评价为准则，医生力求平衡最大效益、最小损害的相互关系。七、美国风湿病学会(A C R)2 0 11J I A 诊治建议本建议特别引用了A C R2 0 1 1 年J I A 诊治建议12。中有关疾病活动度分级，不良因素判断，分组治疗原则，生物制剂分组选择的相关内容。其中不少内容值得国内儿科医师参考。本建议提取、归纳了部分内容予以推荐。但A C R2 0 1 1有些内容可能不符合中国国情，也与一些高级别循证医学证据相悖。1 分组治疗中，“对受累关节4 个的所有患儿可以给予关节腔己曲安奈德注射”过于牵强。现存循证医学证据认为，除膝、踝关节关节腔注射效果较好外，对其他关节并无良效，国内对此也无一致结论。2 生物制剂分组推荐中，A C R“建议”对受累关节4 个组的推荐生物制剂的前提条件更少，更早用于受累关节5个组，这与“生物制剂对少关节型疗效欠佳，对多关节型疗效更好”的循证医学结论相悖。3 A C R“建议”对无关节症状的全身型J I A 推荐激素与生物制剂治疗没有设置明确条件，而大量临床报告对无关节症状的全身型J I A 推荐激素都特别谨慎，因其误诊、误治的危险性极大。4 疾病活动度评估体系中，仅计算活动性关节炎关节数量变化，没有涉及每个病变关节肿胀程度变化及活动障碍范围变化的动态测量，医生难以将评估结果转换成 或(3 1 0)、(4 1 0)、(7 1 0)的量度指标；患儿家长对健康状况的整体评价也难以作出 或(2 1 0)、(4 1 0)、(5 1 0)的量度表述，因此实际操作困难。八、合并症或并发症J I A 的临床合并症或并发症涉及全身多个系统，“建议”因篇幅限制没有详述此内容。了解以下并发症具有重要的临床意义：1 感染：感染既是J I A 的诱因，也是最常见的并发症，尤其是在皮质激素、免疫抑制剂使用后，正确诊断各种感染并给予适时治疗可能收到“事半功倍”之效。2 肿瘤：已有J I A 合并肿瘤与继发肿瘤的报告。不少病例所谓“关节炎”症状仅是肿瘤的早期表现之一。对2 0 6 例J I A 和7 1 例儿童急性淋巴细胞白血病(A L L)患儿进行问卷调查，了解二者可能合并出现的预见性指标。结果显示不少A L L 在病初并无相关临床表现，关节肌肉疼痛仅为一个重要的提示，再结合外周血涂片异常，尤其出现正常偏低的血小板，白细胞计数降低以及夜间关节疼痛症状，才能提高诊断A L L 的特异性和敏感性u“。生物制剂应用与继发肿瘤问题也需要引起高度关注。3 眼科并发症：虹膜睫状体炎是少关节型J I A 的典型特征，在少关节型中发病率约3 0，起病隐匿，常无症状。起病时 7 岁、女性、抗核抗体(A N A)阳性是合并该症的高危因素。1“。不足1 0 的虹膜睫状体炎在关节炎起病前被发现，而大多数患者是在关节炎诊断时或诊断后发现。虹膜炎呈慢性、反复性病程，与关节炎临床经过不一定平行。A N A阳性患儿合并虹睫炎危险性最高。4 巨噬细胞活化综合征(M A S)：大多数M A S 发生于J I A 全身型，但多关节及少关节型J I A 也有少量报道。2 0 0 1年法国报道2 4 例M A S(男9 例，女1 5 例)，其中全身型J I A1 8 例，多关节型2 例，狼疮2 例，另2 例为未分类J I A 1 6 1。5 其他并发症：心脏并发症：J I A 患儿心脏损害证据并不少见，特别是心肌酶升高、心律失常及心瓣膜病变。心电图(E C G)及超声心动图(U C G)对J I A 的心脏损害具有重要的诊断价值。回顾性分析发现，2 1 8 例J I A 中临床表现为心悸、气促各有7例，血乳酸脱氢酶升高9 9 例(4 6 9)；肌酸激酶M B 同工酶(C K-M B)升高2 4 例(2 4 2)；发现心包炎1 2 例；心律失常有6 9 例(3 1 6)，5 5 例行U C G 发现心包或瓣膜病变2 6例。肺部并发症：多少关节型J I A 肺部并发症较少见，万方数据主堡b 型盘蠢!生!旦塑i!鲞筮!翅垦!i!堡!边!：!翌!Q!：!：!Q：盟!：!可见反复胸膜炎、肺结节、间质性肺炎、毛细支气管闭塞等。肺功能检查可有肺活量下降，偶有C O：弥散异常和气道阻塞改变，多关节炎型J I A 患儿可发生明显呼吸肌肌力损害。中枢神经系统并发症：2 1 3 例J I A 患儿发现其中1 0 例出现神经系统表现，年龄7 一1 4 岁，其中6 例R F(+)多关节炎型，其余4 例为R F(一)多关节炎型。这些患儿出现神经系统并发症的病程为2 个月一7 年。参考文献 1 P e t t yR E，S o u t h w o o dT R，M a n n e r sP，e ta 1 I n t e r n a t i o n a lL e a g u eo fa s s o c i a t i o n so fr h e u m a t o l o g yc l a s s i f i c a t i o no fj u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i s：s e c o n dr e v i s i o n，E d m o n t o n，2 0 0 1 JR h e u m a t o l，2 0 0 4 3 1：3 9 0-3 9 2 2 K a i p i a i n e n S e p p a n e nO，S a v o l a i n e nA C h a n g e si nt h ei n c i d e n c eo fj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i si nF i n l a n d R h e u m a t o l o g y，2 0 0 1，4 0：9 2 8-9 3 2 3 E h r m a n nF e l d m a nD，B e r n a t s k yS，H o u d eM T h ei n c i d e n c eo fj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i si nQ u e b e c：ap o p u l a t i o nd a t a-b a s e ds t u d y P e d i a t rR h e u m a t o lO n l i n eJ，2 0 0 9，7：2 0 4 P e t e r s o nL S，M a s o nT，N e l s o nA M，e ta 1 J u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i si nR o c h e s t e r，M i n n e s o t a1 9 6 0 1 9 9 3 I st h ee p i d e m i o l o g yc h a n g i n g?A r t h r i t i sR h e u m，1 9 9 6，3 9：1 3 8 5 1 3 9 0 5 覃肇源，蒋小云，林育权，等幼年特发性关节炎2 2 8 例实用儿科临床杂志，2 0 0 8，2 3：1 6 6 3 1 6 6 5 6 A r g u e d a sO，F a s t hA，A n d e r s s o n G a t eB，e ta 1 J u v e n i l ec h r o n i ca r t h r i t i si nu r b a nS a nJ o s 6，C o s t aR i e a：a2y e a rp r o s p e c t i v es t u d y，JR h e u m a t o l，1 9 9 8，2 5：1 8 4 4-1 8 5 0 7 M a s o nT G，R e e dA M U p d a t ei nj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s A r t h r i t i sR h e u m，2 0 0 5，5 3：7 9 6-7 9 9 8 R a v e l l iA，M a r t i n iA E a r l yp r e d i c t o r so fo u t c o m ei nj u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i s C l i nE x pR h e u m a t o l，2 0 0 3，5S u p p l31：$8 9 9 3 9 F r e n c hA R，M a s o nT，N e l s o nA M，e ta 1 I n c r e a s e dm o r t a l i t yi na d u h sw i t hah i s t o r yo fj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s：ap o p u l a t i o n 一2 9 b a s e ds t u d y A r t h r i t i sR h e u m 2 0 0 1，4 4：5 2 3-5 2 7 1 0 F r e n c hA R，M a s o nT，N e l s o nA M。e ta 1 O s t e o p e n i ai na d u l t sw i t hah i s t o r yo fj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s：ap o p u l a t i o nb a s e ds t u d y JR h e u m a t 0 1 2 0 0 2 2 9：1 0 6 5 1 0 7 0 1 1 O e nK，M a l l e s o nP N，C a b r a lD A，e ta 1 D i s e a s ec o u r s ea n do u t c o m eo fj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i si nam u l t i c e n t e rc o h o r t JR h e u m a t o l，2 0 0 2，2 9：1 9 8 9 1 9 9 9 1 2 B e u k e l m a nT，P a t k a rN M，S a a gK G，e ta 1 2 0 1 1A m e r i c a nC o l l e g eo fR h e u m a t o l o g yr e c o m m e n d a t i o n sf o rt h et r e a t m e n to fj u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i s：i n i t i a t i o na n ds a f e t ym o n i t o r i n go ft h e r a p e u t i ca g e n t sf o rt h et r e a t m e n to fa r t h r i t i sa n ds y s t e m i cf e a t u r e s A r t h r i t i sC a r eR e s(H o b o k e n)，2 0 1l，6 3：4 6 5-4 8 2 1 3 W a l l e nM G i l l i e sD I n t r a a r t i c u l a rs t e r o i d sa n ds p l i n t s r e s tf o rc h i l d r e n w i t hi u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i sa n da d u l t sw i t hr h e u m a t o i da r t h r i t i s C o c h r a n eD a t a b a s eS y s tR e v，2 0 0 6，l：C D 0 0 2 8 2 4 1 4 J o n e sO Y，S p e n c e rC H，B o w y e rS L，e ta 1 Am u l t i c e n t e rc a s e-c o n t r o ls t u d yo np r e d i c t i v ef a c t o r sd i s t i n g u i s h i n gc h i l d h o o dl e u k e m i af r o mi u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s P e d i a t r i c s，2 0 0 6，1 1 7：e 8 4 0 一e 8 4 4 1 5】S a u r e n m a n nR K L e v i nA V，F e l d m a nB M e ta 1 R i s kf a c t o r sf o rd e v e l o p m e n to fu v e i t i sd i f f e rb e t w e e ng i r l sa n db o y sw i t hj u v e n i l ei d i o p a t h i ca r t h r i t i s A r t h r i t i sR h e u m。2 0 1 0，6 2：1 8 2 4-1 8 2 8 1 6 S t 6 p h a nJ L，K o n 6 一P a u tI，G a l a m b r u nC，e ta 1 R e a c t i v eh a e m o p h a g o c y t i cs y n d r o m ei nc h i l d r e nw i t hi n f l a m m a t o r yd i s o r d e r s Ar e t r o s p e c t i v es t u d yo f2 4p a t i e n t s R h e u m a t o l o g y(O x f o r d)，2 0 0 1，4 0：1 2 8 5 1 2 9 2 1 7 覃肇源，覃有振，马建中幼年特发性关节炎心脏损害2 1 8 例临床分析实用医学杂志，2 0 0 5，2 1：1 4 4 2 1 4 4 3 1 8 K n o o kL M，d eK l e e rI M，v a nd e rE n tC K，e ta 1 L u n gf u n c t i o na b n o r m a l i t i e sa n dr e s p i r a t o r ym u s c l ew e a k n e s sj nc h i l d r e n w i t hj u v e n i l ec h r o n i ca r t h r i t i s E u rR e s p i rJ，1 9 9 9，1 4：5 2 9-5 3 3 1 9 C a r b a j a l R o d r i g u e zL，P e r e a-M a r t i n e zA，L o r e d o-A b d a l 6A，e ta 1 N e u r o l o g i ci n v o l v e m e n ti nj u v e n i l er h e u m a t o i da r t h r i t i s B o lM e dH o s pI n f a n tM e x，1 9 9 1 4 8：5 0 2-5 0 8(收稿日期：2 0 1 1-1 0 1 2)(本文编辑：关卫屏)2 0 1 2 年第1 6 届全国儿童血液病学术会议征文通知中华医学会儿科学分会血液学组、中华儿科杂志编辑委员会拟于2 0 1 2 年6 月2 8 日至7 月1E t 在安徽黄山市举办“第1 6 届全国儿童血液病学术会议”。为促进我国小儿血液疾病诊治的全面发展和提高，本次学术会议的讨论、征文内容以非肿瘤性疾病为主，包括：(1)贫血、再障等红细胞系统疾病基础及临床诊治研究；(2)出凝血疾病的基础及临床诊治研究；(3)组织细胞疾病的基础及临床诊治研究；(4)白血病及其他儿童肿瘤的基础及临床研究等。欢迎广大儿科同道积极参与、投稿。征文要求：(1)未公开发表的有学术价值的文章。(2)汇编仅收录中文摘要，请提供8 0 0 1 0 0 0 字结构式摘要，应会议征文消。包括：目的、方法、结果及结论四部分。(3)本次会议实行网上投稿，2 0 1 2 年2 月1E t 开通会议投稿系统，请登录中华儿科杂志网站h t t p：w w w e m a p e d o r g c n i n d e x i n d e x h t m l 点击页面中部“会议征文消息”栏目进入投稿网址。请勿重复投稿。(4)本次会议只接受网上投稿系统直接投稿，请不要以E m a i l 形式投稿。仅对极个别的没有条件上网的边远地区代表接受信件形式投稿。(5)截稿日期：2 0 1 2 年4 月3 0 日。(6)联系人：关卫屏，电话：0 1 0 8 5 1 5 8 2 2 1，8 5 1 5 8 2 2 0，传真：0 1 0 8 5 1 5 8 3 5 9。地址：北京东四西大街4 2 号中华儿科杂志编辑部关卫屏收，邮编：1 0 0 7 1 0。万方数据