疼痛的炎性介质.pdf

7 7，f L )国外医学 麻醉学与复苏分册1 9 9 7 年第 l 8 卷第 5 期 2 5 7 裔 7 7 疼痛的炎性介质、玉 关 键 调 !兰 垦；纽1 乏 细小的 C类和 A a 类传入纤维正常时可被 短暂的强刺激所兴奋，产生一过性疼痛，但在损 伤或炎症期间弱刺激便可使之兴奋，且所致疼 痛的性 质与正常时不同，持续时间较长。慢性疼 痛性疾病病人可有 自发性疼痛、间歇疼痛或持 续疼痛，其中包含着复杂的外周和 中枢信息处 理过程的改变。无论炎性疼痛或神经性疼痛 都 可能与炎症有关，炎症期间大量的化学介质都 能改变外周传入纤维的功能。1 外周传人与化学信息 多数伤害感受器(n o c ie e p t o r)都能感受热 和机械刺激，同时产生化学信息。少数皮肤和内 脏器官中的“静息 伤害感受器，即使对高强度 刺激也可能无反应，但当受炎性介质影响时便 表现出自发的活动或对刺激起反应。在组织损 伤或炎症期间，传入神经末梢暴露于大量的物 质中，使传入神经末梢对其它刺激的反应性与 兴奋性和感觉神经的表现型与结构发生复杂的 变化。不同物质之间、感觉神经与交感神经之问 及感觉神经与免疫细胞之间存在着大量的潜在 的相互作用。少数炎性介质(如 H 、5-H T)能直接作用 于膜离子通道蛋 白 改变通道通透性和细胞兴 奋性。多数介质通过与中问调节物质(如 G蛋 白和第二信使)相结合，激活特异的激酶，使细 胞蛋白(离子通道和酶)磷酸化，从而改变膜离 子通道的通透性和膜兴奋性。多数神经纤维都有电压依赖性的 N a 通 道，它们可被炎性介质所调节。研究表 明神经生 长因子(N G F)能促进 P N 型钠通遭(仅见于外 周传入神经和交感神经)的基因表达 从而增强 传入兴奋性和痛觉过敏。感觉神经还有钙激活 的钾通道，它可被某些炎性介质所阻滞 从而使 感觉神经兴奋性增强，引起痛觉过敏。电压依赖 性 T型、N型和 L型钙通道可增强感觉神经元 的兴奋性，其中 N型钙通道控帚 j 神经化学物质 的释放，所以特别重要。最近研究认为钙通道活 性异常与外周神经横断后感觉神经节异位放 电 有关。2 组织损伤期间产生的化学因子 2 1 活性氧物质 其包括过氧化氢、超氧化物和羟化物，正常 时产生很少，受超氧化物歧化酶和过氧化氢酶 的调控 但在组织损伤后的缺血期问，这些酶的 浓度降至生理水平 以下，失去了抗氧化作用。有 研究表 明过氧化氢能增强其它炎性介质(缓激 肽和前列腺素 E )的作用 一氧化氯(NO)能引 起皮内注射后延迟性灼痛。有假说认为 N O供 体能直接兴奋脑感觉神经纤维，引起舒血管的 降钙素基因相关肽释放。NO可致偏头痛和其 它类型头痛。在N O合成酶作用下，中小型感觉 神经元可生成 N OI 炎症或神经损伤时 N O合 成酶增加，因而大量生成 N O。N O可改变感觉 神经元对炎性 化学物质如缓激肽 的反 应性，其 机制包括调节 e G MP依赖 的缓肽感觉器一 效应 器的耦合。2 2 H(质子)炎性痛觉过敏和肌肉运动时的低氧或缺氧 所致肌肉痛与不适时，H+产生增多。皮内注射 酸性溶液可致尖锐的刺痛 细胞外液 p H值低 可增强其它 炎性 介质的作用，其 原因是 H 直 接 刺激伤害感 受器 外源性 酸性溶液可使感觉 维普资讯 http:/ 2 5 8 1 9 9 7 年第 l 8 卷第 5期 神经元膜阳离子通透性快速 而短暂 的增加，从 而产生持久的神经激活和机械敏感性增强，其 作 用 机 理 不 完 全 清 楚，似 乎 与 辣 椒 素(c a p s a i c i n)的作用相似。2 3 激肽类 激 肽可使前 列腺烷类、细胞 园子和 自由基 酞各种细胞中释放出来 可刺激节后交感神经 元，影响血管管径；可使肥大细胞脱颗粒，释放 组胺和其它炎性介质，使血管 内皮细胞收缩致 血浆外渗。激肽是强有力的致痛物质，可刺激伤 害感受器，使之对热和机械刺激敏感 缓激驮和 其它致痛物质(如前列腺素和 5 一 H T)有明显的 协 同作用。交感 神经元可被 激驮受体所兴 奋。缓激歇介导的规械性痛觉过敏也影响交感 神经元 激肽通过B 和 受体而起作用。受 体拈抗药能明显缓解与炎症有关的疼痛和痛觉 过敏 对镇痛治疗可能有价值。选择性 B 受体 拮抗药可产生镇 痛，所以 B 受体是痛觉过敏 的重要原因之一 其机制可能是 通过使巨噬细 胞和自细胞释放其它舟质(如前列腺素)的间接 作用 琏 受体存在于感觉神经元 可与 G蛋白 结合，继而激活磷脂酶 C，使膜磷脂分解生成第 二信使 1，4，5-肌醇一 三磷酸盐(I P )和二乙酰甘 油(D AG)I P 促 使钙从 细胞 内贮库 释放 DAG 激活蛋 白激酶 c 使细胞蛋 白质(包括膜 受体和离子通道，磷 酸化，增加膜离子的通逶 性，*奋传入纤维。缓激肽嘲起的击极化也能导 致钙 内_ 流而使神经肽(如 P物质)释放，并 通过 激活磷脂酶 c，刺激花生四烯酸生成。在内脏感 觉神经元中，世可通过抑制超极化后持久峰值 电位(即缓慢 超极 化 s 1 0 w AHP)提高兴奋性。前列腺素和缓激 肽可通过刺激 c AMP形成而 抑制 s l o w h HP，从而使细|乜 能反复放电 2 4 前列腺烷类 包括前列腺素、白三烯和羟酸类，是在环氧 合酶(C O X)和脂裁合酶作用下由花生四烯酸 生成的 前列豫索通过第二信使与许多受体结 合而发 生作用。对 于感觉 神经元最重 要 的是 P G E 与E P受体和P G I：与 I P受体的结合。皮 内瀣射前列骧紊一般不引起疼痛，但 P G E。和 P GI 能直接增强 伤害感受器 的兴奋 性，P GE 能刺激培养基中的感觉神经元释放 P物质。前 列J 豫素通常能使神经元更敏感，降低其兴奋阈 值，增强其对 其它刺激的反应性。前列腺素通常 由 C OX一 1催化所生成，但 炎症期间 C OX-2能 促 进 前 列 腺 素 的 生 成。非 甾 类 抗 炎 药(NS AI Ds)固能 阻断 C OX的作用而具有镇痛 和抗炎特性。选择性抑制C O X 一 2 的化合物具有 镇痛作用而不 良反应很少。皮 内注射 8 R，1 5 S一二 氢二 十碳 四烯 酸(8 R，1 5 S d iH E T E)或白三烯 B (能促使多形 核白细胞释放 8 R，1 5 S d i H E T E)能降低伤害感 受器的阈值而致痛觉敏感，此作用可被 8 R，1 5 S -d iHE T E的同分异构体所抑制。2 5 三磷酸腺苷(ATP)A T P能激活感觉神经元，使其阳离子通透 性增加，所以皮内注射 A T P产生短暂的锐痛。将 A T P分解产物腺苷皮内或静脉 内注射或涂 于皮肤水泡基底时，也产生疼痛和痛觉敏感，这 可能因豫背激活腺苷 A 受体所致 另外，腺苷 也可激活腺苷A 受体，阻滞 c a 流通 增力 l K+的通透性雨致传入兴奋性下降，产生抗伤害 感觉的作用 2 6 5-羟色胺(5 一 HT)5-H T澉活5 一 H T，受体，增加钠的通透性，直接兴奋感觉神经元。此作用可被 I S O 2 0 5 9 3 0 所阻断，所以 5-H T用手皮肤水泡基底时引起 短暂轻度疼痛。损伤或炎症时从血小板和肥大 细胞释放的 5-HT的作用与此相似。5-H T还可 通过 G蛋白与 5-H T 和 5-H T z 受悻结合，使 K+通透性下降和膜去极化，从而使伤瞢感受器 敏感化，降低其对热莘 II 盔力刺激肴 孽 感受阕值，并 使神经元反复放电。有假说认为 5-HT m 样受体 存在于支配硬脑膜的细传入纤维，这些受体激 活可降低感觉神经肤所产生的传人兴奋性、血 浆外渗和血管扩张作用。许多抗俯头痛药物(如 舒 马坦，s u ma t r p t a n)被认为是作用于 这些受 体 2 7 组胺 作用于感觉神经元时，低浓度引起瘙痒，高 维普资讯 http:/ 一 氢 国外医学 麻醉学与复苏分册 磊 浓度引起疼痛 可激活感觉神经元 H 受体，增 加膜 C a 通透性，引起 感觉神经肤、前列腺 紊 和一羟二十碳四烯酸(H E T E s)从内皮细胞释 放，导致痛觉过敏和其它炎症前期反应。3 神经漂性物质与传人纤维 通常感觉神经末梢释放的神经肤对靶组织 起着传出和营养作用；炎症时 P物质和神经激 肽 A(n e u r o k i n i n A N K A)能直接和问接引起 外周神经源性炎症和痛觉过敏，改变与疼痛信 息传递有关的脊髓背角的兴奋性。炎症期间在 神经营 养因子如 N GF的作用下，感觉 神经的 神经肽古量增加，使 P物质和 N K A的扩血管、血浆外渗和致肥大细胞脱颗粒的作用更为显 著，从而 l 起其它炎性介质的释放。降钙紊基因 相关肽(c G R P)本身不引起血浆外渗，但与 P 物质存在协 同作用。其它感觉神经肤如 g a l a n i n 和生长抑索(s o ma t o s t a t i n)可减轻神经源性 炎 症，因为它们能降低传人兴奋性，抑制感觉神经 纤维释放神经肤 三型神经激肤受体(NK受 体)中，N K 1 受体引起的血浆外渗对血管性头 痛很重要，N K l 受体拮抗药可减轻刺激感觉 神经引起的血浆外渗，预示其在临床上有抗偏 头 痛 作 用。N K l受 体 的 非 肽 类 拮 抗 药 R P 6 7 5 8 0 能减弱链唑霉紊造成的糖尿病性神 经病变的大鼠的痛觉过敏，但对正常动物无此 作用。类似的拮抗药C P 9 6 3 4 5 可消除角叉莱胶(e a r r a g e e n e)和福尔马林 引起的炎性痛觉过 敏。这些拮抗药对脊髓和外周部位均有作用 神经激肽通过降低膜 K 通透性可直接使 感觉神经元发生去极化，对传入神经元兴奋性 的直接调节很重要。感觉神经元上发现有神经肤 Y(N P Y)受 体(即 Y 和 Y 受体)，其功能尚不清楚。神经 损伤后交感神经纤维或粗传入纤维均可释放 NP Y。激活 Y 受体可增加 c a 通透性，从而使 脊髓背根神经节的兴奋性和肤释放增加。激活 Y 受体 可抑制 c a”通透 和递质 释放，减轻 神 经源性 炎症。4 免疫细胞释放的炎性介质 各种免疫细胞均可释放大量的细胞因子(c y t o k i n e s)，如 儿一 1 B、I L 一 6，I L一 8和 TNF d，引 起强有力的痛觉过敏。前列腺烷释放、NG F或 缓激肤受体表达增加或刺激交感纤维等均可引 起免疫细胞释放细胞因子。目前尚无细胞因子 直接影响感觉纤维兴奋性的证据。神经营 养因子(特另 是 NGF)正常时 生成 于传入纤维周围靶组织和支持细胞(包括成纤 维细胞、雪旺细胞和角化细胞)，炎症时在其它 炎性介质如也一 1 B 和 T N F。刺激下生成 N G F。N G F可增加某些神经肤如神经激肤和 e G R P 的合成，调节 许多 蛋白质如辣椒 索受体、膜 N a+通道和质子激活的离子通道等的合成，因 此 N G F髓增加感觉神经感受外源性刺激的敏 感性。抗 N G F抗体能减轻痛觉过敏，减轻N G F 和炎症所引起的神经化学变化 杨又春涂小文编译李训美审校 弼；一氧 化 氮 与 脊 髓 痛 觉 传 导 通 路 曩 如 摘鼻通过 比 较一氧化氮合成酶(N O S)抑制药和 N _ 甲基一 天门冬氨酸盐(N MD A)受体拮抗药对各种疼 痛模型的镇痛效果，概述了N O在脊髓的痛觉传导通路，特另 是与脊髓的可塑性作用的关系。此外，简要舟绍了N O 与毒簟碱受体的关系。关t调一氧化氨i 脊髓 痛觉传导通路 N O在神经系统具有如下特征 不像通 常的神经递质那样储存于突触小泡内 不通 哪 导 矗 呵 期 舌1 第 镉嘴 第 髓 埤 维普资讯 http:/